Farreras Rozman Medicina Interna. Trombosis PDF

CAPÍTULO 215 Enfermedades de la hemostasia Hiperfibrinólisis primaria Salvo la inducida por los tratamientos fibrinolíticos, la hiperfibrinólisis primaria es una situación muy infrecuente. Acontece cuando se produce un aumento de la plasmina circulante. Puede aparecer tras cirugía o lesiones de te...

CAPÍTULO 215 Enfermedades de la hemostasia Hiperfibrinólisis primaria Salvo la inducida por los tratamientos fibrinolíticos, la hiperfibrinólisis primaria es una situación muy infrecuente. Acontece cuando se produce un aumento de la plasmina circulante. Puede aparecer tras cirugía o lesiones de tejidos ricos en activador del plasminógeno (cánceres de páncreas o de próstata y en algunas formas de leucemia aguda). Se ve en ocasiones en la enfermedad hepática, especialmente en la cirrosis, debido a disminución del aclaramiento del t-PA. Diagnóstico Es difícil de diferenciar de la hiperfibrinólisis secundaria a CID. Se aprecia una disminución del plasminógeno, de la α2-antiplasmina y del fibrinógeno. El recuento plaquetario es normal. Un incremento de los PDF desproporcionado en relación con el incremento de dímero D apoya su diagnóstico. Tratamiento Se basa en la reposición hemoterápica necesaria y en el empleo de fármacos antifibrinolíticos (EACA, 100 mg/kg de peso al día, o ácido tranexámico, 10 mg/kg de peso al día). Ante sospecha de una CID subyacente, deben administrarse asociados a heparina. Alteraciones de la hemostasia en la transfusión masiva Cuando una transfusión aporta un volumen equivalente a la volemia o mayor en menos de 24 h, se traduce en una pérdida fundamentalmente de plaquetas y de factores de la coagulación, en especial de FV y FVIII, y, en ocasiones, en hemorragia microvascular. Puede ser necesaria la transfusión de plaquetas en situación de hemorragia activa. La disminución de factores no llega a comprometer la hemostasia y, además, se recupera con rapidez. No se recomienda el uso de pautas profilácticas. Amiloidosis Algunos pacientes con amiloidosis presentan una diátesis hemorrágica caracterizada por equimosis espontáneas, púrpura, hemorragias mucosas, incluso hemartrosis o hematomas intramusculares. Se asocia a un déficit de factor X (y, en ocasiones, de factor IX) debido a la fijación del factor X a las fibras de amiloide. Suele ser refractario a las transfusiones de plasma y es de mal pronóstico. Los CCP pueden ser de ayuda en ocasiones. Si se aprecian datos sugerentes de fibrinólisis exacerbada, la administración de agentes antifibrinolíticos puede ser de utilidad. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL Chatuverdi S, McCrae KR. Diagnosis and management of the antiphospholipid syndrome. Blood Rev 2017;6:406-17. Northup PG, Caldwell SH. Coagulation in liver disease; a guide for the clinician. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;9:1064-74. Squizzato A, Hunt BJ, Kinasewitz GT, Wada H, ten Cate H, Thachil J, et al. Supportive management strategies for disseminated intravascular coagulation. An international consensus. Thromb Haemost 2016;115:896-904. TROMBOSIS V. Vicente García Concepto La generación de un trombo in vivo es la consecuencia patológica de la activación incontrolada del mecanismo hemostático normal. Una vez formado, según su tamaño y localización, puede ocupar totalmente la luz del vaso (trombo oclusivo), con obstrucción del flujo e isquemia o infarto de órganos, o bien adherirse a un solo lado de la pared (trombo mural), en tal caso persiste el flujo sanguíneo a través del vaso afecto. La patología vascular, que incluye la trombosis arterial o venosa y los procesos embólicos, constituye en la actualidad la causa más importante de enfermedad y muerte en los países desarrollados. Etiopatogenia En 1856, Virchow postuló su teoría, según la cual la tríada formada por las estructuras vasculares, el flujo sanguíneo y los factores plasmáticos circulantes tenía gran importancia en la patogenia de la trombosis. Esta teoría aún sigue vigente y se acepta, de forma generalizada, que es la interacción de estos factores la que condiciona la aparición de una trombosis en el compartimiento vascular. Esto explica que la trombosis sea considerada como una enfermedad de origen multifactorial. En la trombosis arterial, la alteración de la pared vascular y la activación plaquetaria desempeñan el papel más importante (trombo blanco). En la venosa, la estasis circulatoria y las alteraciones de los mecanismos de hemostasia son los factores con mayor relevancia patogénica, sin que se haya demostrado que la lesión de la pared del vaso desempeñe un papel significativo. El trombo venoso es habitualmente rico en fibrina y hematíes (trombo rojo). Pared del vaso El endotelio normal actúa como una barrera natural, que previene la formación del trombo en la pared del vaso y evita que los constituyentes de la sangre interaccionen con las estructuras subendoteliales. Existen en el endotelio una serie de mecanismos capaces de limitar la formación y el crecimiento del trombo. Dichos mecanismos son muy diversos y actúan a niveles diferentes. Entre ellos tienen gran importancia dos moduladores de la actividad de la trombina: el heparansulfato, un glucosaminoglucano que cataliza la inhibición de trombina y factor Xa por antitrombina, y la trombomodulina, que unida a la trombina es capaz de aumentar la capacidad de esta última de activar a la proteína C, unida a su receptor endotelial (EPCR), la cual, una vez activada, impide la formación de trombina mediante la inhibición de los factores Va y VIIIa. Por otra parte, el endotelio libera t-PA, lo que provoca la activación de la fibrinólisis. Asimismo, sintetiza PGI2, que inhibe la agregación plaquetaria, ácido 13-hidroxioctadecadienoico, que inhibe la adherencia plaquetaria, y óxido nitroso, capaz de inhibir la adherencia y la agregación. En las arterias la trombogénesis se promueve por la pérdida o daño del endotelio, que puede deberse a estrés hemodinámico, productos derivados del tabaco, aumento de colesterol y enzimas liberadas por plaquetas y leucocitos. La trombosis arterial casi siempre ocurre como una complicación de la arteriosclerosis. La aterotrombosis es expresión de una patología vascular crónica silente que ocasiona la mayor parte de los episodios isquémicos arteriales. La evolución de la patología vascular avanza hasta la formación de la placa de ateroma, participando en ese mecanismo la combinación de una serie de elementos, como la disfunción endotelial, el depósito de lípidos en la íntima vascular, una exacerbada respuesta inmune/inflamatoria y la proliferación de células de músculo liso con remodelado de la matriz extracelular. La erosión o rotura de la placa expone el contenido lipídico, la estructura vascular o los componentes celulares necróticos al torrente circulatorio, ocasionando vía activación del factor tisular la formación de fibrina, junto con el reclutamiento de plaquetas y células circulantes implicadas en la respuesta inflamatoria. Flujo sanguíneo El flujo sanguíneo condiciona el tamaño, la localización y la estructura del trombo. En el torrente sanguíneo, los hematíes tienden a ocupar la porción central de la luz y desplazan selectivamente las plaquetas hacia la periferia. En regiones donde se producen turbulencias aparecen agregados plaquetarios en la parte exterior de la corriente sanguínea y, simultáneamente, se acumulan en estas regiones factores de coagulación activados y mediadores de la agregación plaquetaria. Todo ello facilita la formación y el crecimiento del trombo. También pueden acumularse agentes capaces de lesionar el endotelio en las zonas de turbulencia. Otro efecto del flujo sanguíneo es limitar el crecimiento del trombo; dado que en las zonas de flujo rápido se diluyen pronto los factores de coagulación activados y las sustancias que activan las plaquetas, es difícil que allí se produzca un trombo oclusivo. Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 12, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. booksmedicos.org SECCIÓN XIV coagulopatía. Se ha recomendado el tratamiento con heparina, aunque la medida más eficaz es el tratamiento de la causa desencadenante. 1727 1728 S ección X I V   Hematología La estasis constituye el principal factor predisponente de la trombosis venosa, como demuestra el hecho de que su localización más frecuente sea en las extremidades inferiores, en las que hay enlentecimiento de la corriente sanguínea, sobre todo en el fondo de las válvulas venosas, en las que el flujo es especialmente lento. Aunque la naturaleza del factor que convierte la estasis en trombosis no se conoce en profundidad, parece que la hipercoagulabilidad sanguínea es el principal factor adicional. Se reconocen cuatro estadios en el desarrollo de la trombosis venosa: a) estasis en el sistema valvular con depósito de hematíes, plaquetas y leucocitos, junto con generación local de trombina, gracias al aporte de factores de coagulación activados; b) la trombina generada induce agregación de plaquetas y formación de fibrina, con aparición de un agregado primario, o nido, de plaquetas y fibrina; c) el depósito de capas sucesivas de plaquetas y fibrina sobre el agregado primario determina su propagación, y d) cuando el crecimiento es suficiente, se producen bloqueo del flujo venoso, por oclusión de la luz, y extensión retrógrada del trombo. Constituyentes sanguíneos Aunque no está claro el papel de las anomalías del sistema hemostásico en la fisiopatología de la trombosis, hay diversas alteraciones que comportan activación plaquetaria, activación de la coagulación o inhibición de fibrinólisis en individuos con trombosis y en situaciones clínicas que cursan con un aumento acusado de su incidencia. En los pacientes con trombosis arterial es frecuente encontrar acortamiento de la supervivencia plaquetaria. Tal vez este dato es el que apoya más claramente el papel de las plaquetas en la génesis de estos episodios. En el curso de la trombosis venosa se han descrito elevaciones de diversos factores de coagulación y disminución de inhibidores, así como alteraciones del sistema fibrinolítico. Desde hace años se buscan biomarcadores plasmáticos capaces de predecir el desarrollo de una trombosis o de detectar la existencia de un proceso trombótico oculto antes de que se manifieste clínicamente. Las pruebas que, hasta el momento presente, han aportado mayor utilidad son aquellas capaces de detectar la presencia de proteínas específicas plaquetarias liberadas en el proceso de activación, péptidos estables derivados de la activación de distintos factores de coagulación y complejos activador-inhibidor (cuadro 215-6). Sin embargo, la aplicación de muchas de estas pruebas plantea algunos problemas, dado que pueden confirmar la existencia de un estado de hipercoagulabilidad, pero no demostrar si las anomalías son causa, consecuencia o coincidencia. Por otra parte, muchos de estos test han demostrado su utilidad en el estudio de poblaciones con determinadas patologías, pero tienen un valor escaso a la hora de su utilización ante un paciente aislado. Biomarcadores tradicionales de hipercoagulabilidad • CUADRO 215-6 Plaquetas β-tromboglobulina Factor 4 plaquetario Coagulación Fragmento 1 + 2 de la protrombina Complejos trombina/antitrombina Péptido de activación de la proteína C Fibrinopéptido A Monómeros de fibrina Fibrinólisis Dímeros D Fragmento B, 15-42 Complejos plasmina/antiplasmina Complejos t-PA/PAI-1 PAI-1: inhibidor del activador tisular del plasminógeno; t-PA: activador hístico del plasminógeno. Factores de riesgo trombótico Entre los factores de riesgo trombótico (cuadro 215-7) se distinguen dos grupos, unos primarios, congénitos o adquiridos, producidos por anomalías de la hemostasia precisas y claramente identificadas, y otros secundarios, entre los que se incluirían diversas situaciones clínicas asociadas a un riesgo aumentado de trombosis, en las que esta debe tener un origen complejo y multifactorial. Factores primarios congénitos A diferencia de la identificación del carácter congénito de un buen número de diátesis hemorrágicas, la identificación de los estados de trombofilia hereditaria ha sido un hecho relativamente reciente. A la deficiencia de antitrombina descrita hace 60 años, 20 años después se sumaron las de las proteínas C y S en los años ochenta. Sin embargo, la relevancia clínica de todas estas anomalías era limitada, pues se asociaban con menos del 5% de los episodios trombóticos venosos diagnosticados. • CUADRO 215-7 Factores de riesgo trombótico Primarios Congénitos Déficit de antitrombina Déficit de proteína C Déficit de proteína S Factor V Leiden Resistencia a la proteína C activada asociada a otras mutaciones del factor V Mutación G20210A de la protrombina Disfibrinogenemias Alteraciones del sistema fibrinolítico Mutaciones o polimorfismos de otras proteínas de la hemostasia Adquiridos Hiperhomocisteinemia Aumento de factor VIII Aumento de factores IX y XI Resistencia a la proteína C activada adquirida Anticuerpos antifosfolipídicos Secundarios Anomalías de la coagulación y la fibrinólisis Sepsis Neoplasias Embarazo y puerperio Intervenciones quirúrgicas mayores Traumatismos Anticonceptivos orales Infusión de concentrados de factores del complejo protrombínico Síndrome nefrótico Anomalías plaquetarias Síndromes mieloproliferativos crónicos Hemoglobinuria paroxística nocturna Hiperlipemia Diabetes mellitus Trombocitopenia inducida por heparina Trombocitosis Anomalías vasculares y reológicas Estasis venosa (inmovilización, obesidad, edad avanzada, postoperatorio) Síndromes de hiperviscosidad (policitemias, leucemias, gammapatías monoclonales) Drepanocitosis Prótesis valvulares y vasculares artificiales Vasculitis Arteriosclerosis Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 12, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. booksmedicos.org © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. En 1993 se describió el fenómeno de la resistencia a la proteína C activada en miembros de familias con trombosis venosas recurrentes, con identificación de un polimorfismo genético responsable, que se denominó factor V Leiden. Con el descubrimiento de otro polimorfismo, la mutación G20210A de la protrombina, se ha visto que en un porcentaje elevado (30%-40%) de los pacientes que sufren enfermedad tromboembólica venosa (ETV) de cualquier localización puede identificarse un marcador genético de trombofilia. Estos resultados llevaron en los últimos años a realizar una búsqueda sistemática de este tipo de alteraciones en los pacientes que presentaban historia familiar de trombosis, episodios de trombosis recurrentes sin factores desencadenantes aparentes, trombosis en regiones anatómicas poco habituales, trombosis en edades tempranas, trombosis neonatal inexplicada y resistencia a la terapéutica antitrombótica convencional. Sin embargo, en la actualidad se cuestiona la utilidad de la realización de dicha búsqueda de manera sistemática porque en el caso de la presencia en heterocigosis de uno de los dos polimorfismos genéticos mencionados no cambia la conducta terapéutica ni se incrementa significativamente el riesgo de recurrencias trombóticas. La toma de anticonceptivos orales y el embarazo son dos factores característicos que aumentan el riesgo trombótico en pacientes portadores de un estado de trombofilia hereditaria. A continuación, se describen los factores primarios de riesgo trombótico. El déficit de antitrombina (AT) fue el primero de los estados trombofílicos descrito en 1965. La prevalencia estimada en la población general oscila entre el 0,2% y el 0,4% y afecta al 1%-3% de los pacientes con trombofilia congénita. El defecto se hereda de forma autosómica dominante y los heterocigotos tienen tasas de actividad funcional del 30%-60% del valor normal, mientras que el estado homocigoto es, teóricamente, incompatible con la vida. Las trombosis son sobre todo venosas y ocasionalmente en localizaciones atípicas. Los primeros episodios aparecen en la segunda y la tercera década de la vida y pueden desencadenarse por el embarazo, intervenciones quirúrgicas, traumatismos o infecciones. En el déficit de AT se diferencian dos variedades. El tipo I cursa con disminución de las actividades funcional y antigénica, mientras que en el tipo II los valores de proteína son normales cuando se determinan con métodos inmunológicos, pero se hallan disminuidos si se valoran con técnicas funcionales. Dentro del tipo II existen diversas variantes según estén afectos el lugar de unión a serinproteasas, alguno de los lugares de unión a la heparina o zonas de la molécula no relacionadas con los lugares de unión a trombina y heparina. El tratamiento de los episodios trombóticos agudos se realiza con heparina, junto con concentrados de AT. Estos concentrados pueden emplearse también como profilaxis en situaciones de riesgo. La terapia anticoagulante con cumarínicos también es eficaz. En 1981 se describió un importante sistema anticoagulante, conocido como sistema de la proteína C. La deficiencia de proteína C se encontró en familias en las que la tendencia a presentar episodios trombóticos de repetición en territorio venoso era elevado. La frecuencia estimada es de 1/15.000 habitantes para las formas heterocigotas sintomáticas. El déficit heterocigoto de proteína C afecta al 1%-3% de los pacientes con ETV, y el porcentaje es mayor en sujetos jóvenes con episodios recurrentes. La herencia es autosómica dominante, aunque recientemente se ha descrito la posibilidad de que, en algunos casos, pueda ser recesiva. Los episodios trombóticos son de localización venosa. Los primeros episodios trombóticos suelen ocurrir alrededor de los 30 años y existe historia familiar. Los pacientes homocigotos presentan trombosis masiva neonatal, púrpura fulminante y ausencia de proteína C. La mayoría de los casos cursan con disminución de la proteína medida con técnicas funcionales o antigénicas (tipo I), pero en ocasiones hay déficit funcional, mientras que la determinación antigénica es normal (tipo II). En las fases iniciales de la terapéutica con antivitaminas K, que condiciona una disminución de la actividad funcional de las proteínas conocidas como vitamina K dependientes como la proteína C, algunos pacientes presentan necrosis cutánea, secundaria a microtrombos en los vasos de la piel, lo que obliga a iniciar el tratamiento con precaución, con empleo en ocasiones de heparina. La proteína S es un cofactor del sistema anticoagulante de la proteína C. La deficiencia heterocigota de proteína S es clínicamente similar 1729 y su prevalencia es de 1/15.000-20.000 casos en la población general, y el defecto se encuentra en el 1%-3% de los enfermos con ETV. En estos déficits no es común la aparición de necrosis cutánea inducida por cumarínicos. El cuadro se hereda de forma autosómica dominante. En la deficiencia clásica (tipo I) existe un descenso de proteína S total y libre, así como de la actividad funcional, mientras que en el tipo II sólo se halla disminuida la actividad funcional y en el tipo III disminuye la proteína S libre, y pueden ser normales los valores de proteína S total. El tratamiento de los episodios trombóticos en estos pacientes se realiza de manera similar a lo aconsejado en el resto de los estados trombofílicos primarios. En 1993, se comprobó que el TTPA de pacientes pertenecientes a familias donde varios de sus miembros padecían trombosis venosas recidivantes, no se acortaba cuando se añadía al plasma proteína C activada. Este fenómeno biológico se calificó como resistencia a la proteína C activada. El defecto se transmite de forma autosómica dominante, y se han descrito casos de individuos homocigotos. En el 95% de los casos el defecto se asocia a una sustitución de un aminoácido en la molécula del factor V; concretamente, la arginina en posición 506 se sustituye por glicina; la anomalía se conoce como el factor V Leiden. En el 5% restante de los casos no se puede identificar la alteración responsable de la resistencia a la proteína C activada; pueden estar implicadas otras anomalías genéticas. Los estudios de prevalencia en la población normal han demostrado que la mutación es muy frecuente, aunque existe una gran variabilidad geográfica con tasas que oscilan en Europa entre el 1% y el 7%, con menor incidencia en Asia y África. En los individuos que presentan ETV la incidencia oscila en las diferentes series entre el 10% y el 60% y en los sujetos homocigotos el riesgo de padecer una trombosis es más de 90 veces mayor que en la población normal. La asociación de factor V Leiden y otro defecto genético, hecho no excesivamente infrecuente, aumenta el riesgo de trombosis. La profilaxis y el tratamiento de los episodios tromboembólicos en estos pacientes se realiza de manera similar a lo descrito para otros tipos de trombofilia primaria. En 1996 se identificó una mutación del gen de la protrombina como un nuevo factor de riesgo genético de trombofilia. La anomalía consiste en una mutación (G por A) en el nucleótido 20210 del gen de la protrombina, que se asocia con un aumento de las concentraciones plasmáticas del factor II. En el trabajo original se demostró que la mutación estaba presente en el 18% de los sujetos seleccionados con historia familiar de ETV frente al 1% en los sujetos control, mientras que en el mismo trabajo un estudio de casos y controles demostró que el riesgo relativo de trombosis asociado con la mutación era 2,8 veces mayor que en la población normal. Diversos estudios posteriores han confirmado que la presencia de esta mutación se asocia con un ligero aumento del riesgo de ETV. Aproximadamente el 10%-15% de las disfibrinogenemias descritas cursan con tendencia a las trombosis. En algunos casos, el fibrinógeno anormal presenta una interacción anómala de la fibrina con la trombina, déficit de degradación por plasmina debido a un aumento de la resistencia a esta, aumento de la agregación plaquetaria o defecto de activación del plasminógeno por el t-PA en presencia de fibrina; cualquiera de estos defectos funcionales podría explicar la tendencia a la trombosis de estos enfermos. Las alteraciones congénitas de alguno de los componentes del mecanismo fibrinolítico pueden condicionar una menor degradación de fibrina y favorecer la aparición de trombosis. La posible asociación de aumento del riesgo de trombosis con hipo- o displasminogenemia, déficit de t-PA o aumento de PAI-1, nunca se ha demostrado de manera evidente. Finalmente, existe la posibilidad, aún no demostrada, de que mutaciones o polimorfismos en los genes del fibrinógeno, factores XII, VII y XIII, trombomodulina, EPCR, proteína Z, inhibidor del factor tisular (TFPI), PAI-1, inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (TAFI) o glucoproteína plaquetaria IIIa se asocien a un aumento en la incidencia de trombosis, pero no existe en ninguno de los casos una demostración contrastada. Factores primarios adquiridos Existen evidencias claras de que el aumento de los niveles plasmáticos de factor VIII se asocia con un aumento del riesgo de trombosis, con una prevalencia de hasta el 20% entre pacientes con ETV. Sin embargo, Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 12, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. booksmedicos.org SECCIÓN XIV CAPÍTULO 215 Enfermedades de la hemostasia 1730 S ección X I V   Hematología no se ha podido demostrar que el aumento esté determinado genéticamente, y puede tratarse de un defecto adquirido. También se ha descrito recientemente una asociación entre aumento de los factores IX y XI, posiblemente de causa adquirida, y mayor riesgo de trombosis venosa. Asimismo, hay evidencia de que situaciones que comportan una resistencia a la proteína C activada de naturaleza adquirida se asocian a un aumento del riesgo de trombosis. Como ya se ha señalado en pacientes con LES y otras enfermedades autoinmunes, en neoplasias y en individuos tratados con diversos fármacos, así como en sujetos sin ninguna otra enfermedad asociada (síndrome antifosfolipídico primario), se ha demostrado la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-β2-glucoproteína I) adquiridos, cuya presencia se asocia a un mayor riesgo de trombosis y de abortos de repetición. Factores secundarios Entre los estados trombofílicos secundarios (v. cuadro 215-7) se incluye un amplio grupo de entidades clínicas en las que existe un riesgo evidente de aparición de complicaciones tromboembólicas. Su fisiopatología es compleja, ya que pueden participar simultáneamente diferentes factores del sistema hemostásico, así como anomalías vasculares y reológicas. La clínica trombótica asociada a estos procesos es también muy variable. BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL Connors JM. Thrombophilia testing and venous thrombosis. N Engl J Med 2017;377:1177-87. Corral J, de la Morena-Barrio ME, Vicente V. The genetics of antithrombin. Thromb Res 2018;169:23-9. O’Donnell JS, O’Sullivan JM, Preston RJS. Advances in understanding the molecular mechanisms that maintain normal hemostasis. Br J Haematol 2019;186:24-36.) Preston RJS, O’Sullivan JM, O’Donnell JS. Advances in understanding the molecular mechanisms of venous thrombosis. Br J Haematol 2019;186: 12-23.) TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO J. C. Reverter Calatayud El tratamiento antitrombótico pretende evitar los procesos tromboembólicos, arteriales o venosos, en situaciones clínicas de riesgo (prevención primaria), o prevenir la recidiva o extensión del accidente trombótico ya presente (prevención secundaria). Puede ser de tres tipos fundamentales: a) antiagregantes, que inhiben la función plaquetaria; b) anticoagulantes, que inhiben la coagulación plasmática, y c) trombolíticos, que inducen la lisis del trombo. Fármacos antiagregantes de las plaquetas Inhibidores de la vía del ácido araquidónico: ácido acetilsalicílico El AAS inhibe la liberación de los gránulos plaquetarios por el bloqueo de la síntesis del TXA2. Acetila de forma irreversible la ciclooxigenasa 1 plaquetaria. Además de su efecto antiagregante, puede contribuir a limitar la aterogénesis y evita la liberación de agentes proaterogénicos plaquetarios. Es útil en la prevención secundaria de los síndromes coronarios agudos, del ictus isquémico no cardioembólico y en la patología trombótica arterial en general. También lo es en las mismas entidades clínicas en la prevención primaria en pacientes de alto riesgo. Asimismo, es una opción terapéutica en la fibrilación auricular no valvular para pacientes con bajo riesgo de embolias o con contraindicaciones para los anticoagulantes. Resulta mucho menos eficaz en la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa, por lo que no está indicado. Sus principales efectos secundarios son las gastralgias y las hemorragias digestivas, así como los eventos hemorrágicos en general. A partir de 75 mg/día inhibe la ciclooxigenasa 1 plaquetaria, pero sus efectos gástricos son menos frecuentes con las dosis menores. La dosis habitual es de 100 mg/día. El triflusal es otro inhibidor de la vía del TXA2 útil en la prevención secundaria de infarto de miocardio o ictus. Tienopiridinas Son inhibidores de los receptores plaquetarios para el ADP de clase P2Y12. Comprenden: • La ticlopidina bloquea irreversiblemente los receptores de clase P2Y12. Es eficaz en la prevención secundaria del ictus isquémico no cardioembólico y del infarto de miocardio. Su principal limitación son sus efectos secundarios, como diarrea, erupciones cutáneas, plaquetopenia y neutropenias graves, y se han descrito algunos casos de púrpura trombótica trombocitopénica. • El clopidogrel, otro inhibidor irreversible, es eficaz en la prevención secundaria del infarto de miocardio y el ictus isquémico y en la enfermedad arterial periférica sintomática. Se emplea en el intervencionismo coronario percutáneo para la prevención de la oclusión de las endoprótesis metálicas (stent), donde debe asociarse a AAS durante un tiempo que puede superar el año, según el tipo de prótesis siendo más largo en las farmacoactivas. Se puede emplear en combinación con AAS en pacientes con fibrilación auricular en los que está contraindicado el tratamiento con antagonistas de la vitamina K. Se administra en una dosis única diaria de 75 mg. En la enfermedad coronaria se inicia con una dosis única de carga de 300 mg. • El prasugrel, otro inhibidor irreversible de los receptores P2Y12, es útil, coadministrado con AAS, en la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con síndrome coronario agudo y en pacientes con infarto de miocardio sometidos a intervención coronaria percutánea. Se inicia el tratamiento con una dosis de carga de 60 mg y se continúa con 10 mg al día. • El ticagrelor, un inhibidor reversible de los receptores P2Y12 que no sufre biotransformación in vivo, administrado conjuntamente con AAS, es válido en la prevención de la aterotrombosis en pacientes con síndrome coronario agudo y en las intervenciones coronarias percutáneas o de injerto de derivación de arteria coronaria. Antagonistas de la glucoproteína IIb-IIIa Se usan en el intervencionismo coronario percutáneo y en síndromes coronarios agudos. También pueden emplearse en la suspensión temporal de clopidogrel y AAS, en caso de que esta sea imprescindible en pacientes de muy alto riesgo, como los portadores de stent y colocación muy reciente. El principal antagonista de la glucoproteína IIb-IIIa es el abciximab, que son fragmentos Fab quiméricos murino-humano de un anticuerpo monoclonal contra la glucoproteína IIb-IIIa. Se administra por vía i.v. y sus principales complicaciones son las hemorragias y la trombocitopenia. Se ha empleado también en el tratamiento de la trombocitopenia inducida por heparina de tipo 2. Otros fármacos anti-glucoproteína IIb-IIIa son péptidos (eptifibatida) o seudopéptidos (tirofibán) que contienen la secuencia arginina-glicina-aspartato (RGD) o una variante de la misma. Su administración es también i.v. y su complicación mayor es la hemorragia y también la trombocitopenia. Fármacos que aumentan la concentración plaquetaria de AMP cíclico Dipiridamol y cilostazol El dipiridamol es un vasodilatador, que incrementa los valores intraplaquetarios de AMPc. Se usa asociado a AAS en prevención de trombosis arteriales, especialmente en el ictus isquémico. El cilostazol es un inhibidor específico de la fosfodiesterasa tipo III, eficaz en la prevención secundaria del ictus isquémico, de la reestenosis tras angioplastia percutánea transluminal y en la enfermedad arterial periférica. Se ha probado en tratamiento antiagregante triple, junto con clopidogrel y AAS. Prostaciclina y otros prostanoides La prostaciclina es un potente antiagregante natural cuya utilidad clínica está limitada por su efecto vasodilatador y por la brevedad de su acción terapéutica. Se ha empleado como alternativa a la heparina en la hemodiálisis. Sus derivados sintéticos, el epoprostenol o el iloprost, se usan como vasodilatadores. 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