Fármacos que atuam no sistema cardiovascular PDF

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E S AÚ RD IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Fármacos que atuam no sistema cardiovascular Farmacologia Carlos Família  E S AÚ RD IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Hipertensão arterial Farmacologia Carlos Família  R DE S A Ú IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Hipertensão arterial O diagnóstico da hipertensão arterial é baseado em medidas repetidas e consistentes de pressão sanguinea elevada. A hipertensão arterial é um predictor extremamente preciso do risco para das consequências para o doente. Uma pressão arterial aumentada, independentemente de ser sistólica ou diastólica, encontra-se associada a danos em orgãos de elevado débito como os rins, coração e cérebro. O risco dos danos a orgãos é proporcional à magnitude da elevação da pressão arterial. A hipertensão arterial é na sua maioria das vezes assintomática, até que danos nos orgãos estejam iminentes ou já tenham acontecido Farmacologia Carlos Família  R DE S A Ú IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Hipertensão arterial Factores de risco: Raça negra Tabagismo Síndromes metabólicos: Obesidade Dislipidémias Diabetes. Manifestações de danos em orgãos História familiar de doenças cardiovasculares Farmacologia Carlos Família  R DE S A Ú IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Primária (essencial) Resulta de uma combinação de 85 - 90 % vários factores, como factores genéticos, ambientais, alimentares e stress. Hipertensão Secundária De causa conhecida, e que pode muitas vezes ser passível de tratamento 10 - 15 % cirúrgico definitivo: Constrição da artéria renal Coarctação da aorta Feocromocitoma Aldostoronismo primário Doença de Cushing Farmacologia Carlos Família  R DE S A Ú IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES A pressão arterial (BP) é directamente proporcional ao produto fluxo sanguineo (output cardiaco (DC)) e a resistência à passagem do sange pelas arteriolas precapilares (resistência vascular periférica (RPV)): Farmacologia Carlos Família  R DE S A Ú IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES A pressão arterial é mantida por regulação constante do output cardiaco e da resistência vascular periférica exercida nas arteriolas, vénulas pós- capilares e coração. Os rins contribuem para manter a pressão sanguínea ao regular o volume de fluido intravascular. A libertação de substâncias vasoactivas pelo epitélio vascular também pode estar envolvida na Pharmacology for the Physical Therapist (2nd Edition), Erin E Jobst, Peter C. Panus, Marieke Kruidering-Hall. McGraw Hill regulação da resistência vascular. Farmacologia Carlos Família  R DE S A Ú IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES O baroreflexo é responsável pelos ajustes rápidos à pressão arterial, como quando há mudanças posturais. Pharmacology for the Physical Therapist (2nd Edition), Erin E Jobst, Peter C. Panus, Marieke Kruidering-Hall. McGraw Hill Farmacologia Carlos Família  R DE S A Ú IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Ao controlar o volume sanguíneo, o rim é o principal responsável pelo controle da pressão arterial a longo prazo. A redução da pressão de perfusão renal causa redistribuição intra- renal do fluxo sanguíneo e aumento da reabsorção de sal e água. A diminuição da pressão nas arteríolas renais, bem como a atividade neural simpática (via β adrenoceptores), estimula a produção de renina, que aumenta a produção de angiotensina II. Pharmacology for the Physical Therapist (2nd Edition), Erin E Jobst, Peter C. Panus, Marieke Kruidering-Hall. McGraw Hill A angiotensina II causa (1) constrição direta dos vasos de resistência e (2) estimulação da síntese de aldosterona no córtex adrenal, o que aumenta a absorção renal de sódio e o volume de sangue intravascular. A vasopressina liberada pela glândula pituitária posterior também desempenha um papel na manutenção da pressão arterial por meio de sua capacidade de regular a reabsorção de água pelo rim. Farmacologia Carlos Família  R DE S A Ú IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Todos os anti-hipertensores actuam num ou mais dos quatro locais anatómicos descritos na figura, e produzem os seus efeitos ao intergerir com os mecanismos normais de regulação da pressão sanguinea. Pharmacology for the Physical Therapist (2nd Edition), Erin E Jobst, Peter C. Panus, Marieke Kruidering-Hall. McGraw Hill Farmacologia Carlos Família  R DE S A Ú IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Agentes simpaticolíticos, que reduzem a pressão sanguínea reduzindo a resistência vascular periférica, inibindo a função cardíaca e aumentando acumulação venosa (os dois últimos efeitos reduzem o débito cardíaco). β-bloqueadores Agonistas α2 Bloqueadores α1 Vasodilatadores diretos, que reduzem a pressão ao relaxar o músculo liso vascular, dilatando assim os vasos de resistência e, em vários graus, aumentando a capacitância também. Bloqueadores dos canais de cálcio, Diuréticos, que reduzem a pressão arterial ao esgotar o sódio do corpo e reduzir o volume do sangue e talvez por outros mecanismos. Agentes que bloqueiam a produção ou ação da angiotensina e, assim, reduzem a resistência vascular periférica e (potencialmente) o volume sanguíneo. Farmacologia Carlos Família  R DE S A Ú IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Maioria das pessoas precisará de pelo menos dois fármacos antihipertensores, e cerca de 30% de três ou mais fármacos em combinação para atingir a pressão sanguínea alvo. Farmacologia Carlos Família  E S AÚ RD IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Angina de peito Farmacologia Carlos Família  R DE S A Ú IO DE R Angina de peito SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Angina de peito A angina de peito é caracterizada por dor no peito causada pela acumulação de metabolitos resultantes de isquémia miocárdica. A causa mais comum de angina é a obstrução ateromatosa dos grandes vasos coronários (doença arterial coronária (DAC)) O desequilíbrio entre a necessidade de oxigénio do coração e o oxigénio fornecido pelos vasos sanguíneos Pharmacology for the Physical Therapist (2nd Edition), Erin E Jobst, Peter C. Panus, Marieke Kruidering-Hall. McGraw Hill coronários. A isquémia resultante com acumulação de metabolítos ácidos geralmente leva à dor. Na angina de esforço, o desequilíbrio ocorre quando a necessidade de oxigénio do miocárdio aumenta, principalmente durante o exercício, e o fluxo sanguíneo coronário não aumenta proporcionalmente. Farmacologia Carlos Família  R DE S A Ú IO DE R Angina de peito SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Determinantes do volume de oxigénio requerido pelo coração *Fatores são diretamente influenciados pela descarga simpática (tónus venoso, resistência periférica, frequência cardíaca e força cardíaca). Pharmacology for the Physical Therapist (2nd Edition), Erin E Jobst, Peter C. Panus, Marieke Kruidering-Hall. McGraw Hill Farmacologia Carlos Família ​​  R DE S A Ú IO DE R Angina de peito SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Fármacos utilizados no tratamento da angina de peito Vasodilatadores diretos, que reduzem a pressão ao relaxar o músculo liso vascular, dilatando assim os vasos de resistência e, em vários graus, aumentando a capacitância também. Bloqueadores β-adrenérgicos, diminuem o ritmo cardíaco e pressão arterial, diminuindo o consumo de oxigénio pelo miocárdio Bloqueadores dos canais de cálcio, que reduzem a resistência vascular, ritmo cardiaco e força de contracção cardiaca, diminuindo o consumo de oxigénio pelo miocárdio Farmacologia Carlos Família  E S AÚ RD IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Arritmias Farmacologia Carlos Família  R DE S A Ú IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES As arritmias cardíacas, ou ritmos cardíacos anormais, podem ser breves ou de longa duração, podendo ser benignos ou fatais. As arritmias geralmente ocorrem na presença de doenças cardíacas pré- existentes. As arritmias ocorrem em mais de 80% dos indivíduos com infarte agudo do miocárdio e são a causa mais comum de morte nestes indivíduos. Desequilíbrios eletrolíticos também podem causar arritmias, e os diuréticos são fontes significativas de tais desequilíbrios. Farmacologia Carlos Família  R DE S A Ú IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Farmacologia Carlos Família  R DE S A Ú IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES As perturbações do ritmo cardíaco apresentam quatro fenómenos básicos subjacentes: Atraso na pós-despolarização Re-entrada Actividade do pacemaker ectópico Bloqueio cardíaco. Farmacologia Carlos Família  R DE S A Ú IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES O tratamento é necessário quando os ritmos cardíacos são muito rápidos, muito lentos, assíncronos ou reduzem significativamente o débito cardíaco. Certas arritmias podem precipitar distúrbios do ritmo mais graves ou mesmo letais. Por exemplo, múltiplas contrações ventriculares prematuras podem precipitar ibrilação ventricular, que é fatal, a menos que seja corrigida imediatamente. Nesses casos, os medicamentos antiarrítmicos podem salvar vidas. Em contraste, o tratamento farmacológico de arrritmias que são assintomáticas ou minimamente sintomáticas é evitado devido à capacidade de muitas dessas drogas de induzir arritmias letais. Farmacologia Carlos Família  R DE S A Ú IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Existem quatro classes de fármacos antiarrítmicos amplamente reconhecidas e cuja divisão se baseia no mecanismo de ação: Classe I - bloqueio dos canais de sódio Classe II - bloqueio cardíaco dos receptores β-adrenérgicos Classe III - bloqueio dos canais de potássio Classe IV - bloqueio dos canais de cálcio. Classe V - fármacos antiarrítmicos com mecanismos de ação diferentes. Farmacologia Carlos Família  E S AÚ RD IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Insuficiência cardíaca Farmacologia Carlos Família  R DE S A Ú IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES A insuficiência cardíaca é um estado em que o coração é incapaz de bombear sangue numa taxa proporcional às exigências dos tecidos ou outros orgãos corporais ou apenas o consegue fazer com uma pressão de enchimento elevada. Isto leva a sintomas que definem clinicamente a síndrome da insuficiência cardíaca: O baixo débito (falência dianteira): Fadiga Tonturas Fraqueza muscular Falta de ar (agravada pelo exercício físico) O aumento da pressão de enchimento leva à congestão dos órgãos a montante do coração (falha para trás): Edema periférico ou pulmonar Maldigestão Ascite (acumulação de líquido rico em proteínas no abdomen) Farmacologia Carlos Família  R DE S A Ú IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES A insuficiência cardíaca não é uma só entidade patológica, mas uma síndrome clínica que constitui a última via para múltiplas doenças cardíacas. Sabe-se que esta condição clínica além poder ter como causa a maquinaria de acoplamento excitação-contração do miocárdio, também envolve muitos outros processos e órgãos, incluindo o reflexo barorreceptor, o sistema nervoso simpático, os rins, a angiotensina II e outros peptídeos, aldosterona e apoptose de células cardíacas. A razão mais comum para a insuficiência cardíaca sistólica: Doença cardíaca isquémica, causando enfarte do miocárdio (agudo) ou perda crónica de massa muscular cardíaca. Outras razões incluem: Hipertensão arterial crónica e doenças valvulares (ambas estão a diminuir na incidência devido a uma melhor terapia) Defeitos primários do músculo cardíaco (cardiomiopatias) determinados geneticamente Infecções virais (citomegalovírus e possivelmente parvovírus) Toxinas. Farmacologia Carlos Família  R DE S A Ú IO DE R SUP E LA EGAS MONIZ O C ES Farmacologia Carlos Família INIBIDORES DA AÇÃO DO SN SIMPÁTICO 8 Sympathetic nervous control Blood Pressure Regulation Agonistas α2 (pré-sinápticos) (ação central) Clonidina Metildopa Bloqueadores β Atenolol (β1) Alpha 2 Metoprolol (β1) Bloqueadores α1 Pindolol (β1+ β2) Prazozina Propranolol (β1+ β2) Doxazosina Fenoxibenzamina Fentolamina 9  A (A Atividade simpaticomimética intrínseca Va qu e n Alguns Bloqueadores β possuem atividade simpaticomimética C intrínseca, i.e., são AGONISTAS PARCIAIS. Ex: n Pindolol, alprenolol e acebutolol = COM at.simpaticomimética P intrínseca A só vantajosos quando há necessidade de beta-bloqueio mas não se deseja uma depressão ef miocárdica acentuada TO (↑ ação simpática) (S (↓ação simpática) IN à ANTAGONISTA à AGONISTA à < freq cardíaca à > freq cardíaca n Propranolol = SEM at. simpaticomimética intrínseca Se dermos um b bloqueador sem atividade simpaticomimética a um à Sempre ANTAGONISTA doente com função cardíaca limite, à < freq cardíaca poderemos levar o doente a um quadro de insuficiência cardíaca 10 n β-bloqueadores EXEMPLOS: Com cardioseletividade Sem cardioseletividade (β1) (β1, β2) COM atividade Acebutolol Pindolol simpaticomimética intrínseca Alprenolol (agonistas parciais) SEM atividade Atenolol Propranolol simpaticomimética intrínseca Bisoprolol Timolol (antagonistas) Esmolol Nadolol Metoprolol Labetalol 12  Efeitos adversos beta-bloqueadores Cardíacos: bradicardia, bloqueios AV GI: náuseas, vómitos, alterações do trânsito intestinal, dores abdominais Respiratórios: broncospasmo (mesmo os cardiosseletivos), especialmente em doentes com antecedentes de asma brônquica SNC: depressão, insónia, alucinações Outros: alterações metabólicas impotência sexual 13 n Bloqueadores α1 § Vasodilataçãoà alguns min) _ ¯ resposta reflexa: mt PA) n Adaptação do barorreflexo n Vasculatura cutânea: ¯¯ dependente da ação barorreflexa (pq contribui pouco para resistência vascular) 15 Comprometimento do barorreflexo: Envelhecimento Insuficiência cardíaca HTA Explica pq é que alguns anti-hipertensores são mais eficazes em doentes com HTA que em normotensos: neste caso o barorreflexo iria contrariar o efeito do fármaco, diminuindo a sua ação 16  Sistema Nervoso Autónomo + Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Resposta SARAA a uma ¯ PA ­ Act. Recetores β1 ­ Débito Cardíaco ­ Act. Simpática ­ Resistência Vascular ¯ PA ­ PA ¯ Fluxo ­ Renina ­ Angiotensina II Sang. Renal ­ Aldosterona ¯ Filtração ­ Retenção glomerular H2O e Na ­ V sanguíneo 17 MODIFICADORES DO EIXO RAA 18 Eixo renina-angiotensina-aldosterona 19  Inibição terapêutica do eixo RAA Inibidor da Renina ALISCIRENO iECAs Inibidores da ARAs Enzima de Antagonistas dos Conversão da Recetores da Angiotensina Angiotensina II CAPTOPRIL LOSARTAN ENALAPRIL VALSARTAN LISINOPRIL … … 20  Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (iECA) n Inibição competitiva da enzima que § Captopril converte AI em AII § Lisinopril § Fosinopril < PA § Cilazapril Vasodilatação (bloqueio síntese Angiotensina II); § Enalapril (pró-fármaco) ↑ libertação substâncias vasodilatadoras § Ramipril (pró-fármaco) (bradicininas, PGs) § Benazepril (pró-fármaco) < tónus simpático § Quinapril (pró-fármaco) (feedback angiotensina II) Excreção renal de Na+ e H2O (bloqueio da Angiotensina II a nível renal e ação da aldosterona) à < volume vascular 21  ­ At. Receptores β ­ Débito Cardíaco ­ Act. Simpática ­ Resistência Vascular ¯ PA ­ PA ¯ Fluxo ­ Renina ­ Angiotensina II Sang. Renal ­ Aldosterona ¯ Filtração ­ Retenção glomerular H2O e Na ­ V sanguíneo 22  Efeitos Adversos iECA n TOSSE SECA § Devido ao aumento da bradicininas a nível pulmonar. § Aparece nas primeiras semanas, § Desaparece com 2 a 3 dias de suspensão da terapêutica § E retorna com a reintrodução.  Efeitos Adversos iECA n Disgeusia (mais frequente c/ o captopril): sabor metálico n Angioedema 1% (­ bradicininas) (inchaço generalizado da pele devido ao edema do tecido subcutâneo: pálpebras, lábios, língua, genitais, mãos, pés, vias resp sup… ) http://www.ndt-educational.org/massycase2.asp 24  Efeitos Adversos iECA n Hipotensão (particularmente após 1ª dose) n Hipercaliémia § útil associação com diuréticos NÃO poupadores de K+ n Perturbações hematológicas: neutropenia, anemia e trombocitopenia n Manifestações cutâneas (rash cutâneo, urticária) 25  Contra-indicações n Hipersensibilidade (ex: antecedentes de angioedema a qualquer IECA) n Gravidez n Lactação n Precaução na IH (especialmente os pró-farmacos) e IR In: Modern_pharmacology_with_clinical_applications 26  Exs de interações medicamentosas IECAs interagem com: Mecanismo Resultado AINEs (>5 dias) AINEs à < síntese de diurese Diuréticos poupadores iECA tb > K+ Hipercaliémia de potássio 27  Antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARA) § Losartan Inibição dos recetores tipo I da Angiotensina II § Valsartan Fixação prolongada aos recetores § Candesartan § Eprosartan Não interferem com metabolismo § Telmisartan das bradicininas §... à Não produzem tosse Excelente tolerabilidade 28  Broncoconstrição Angiotensinogénio TOSSE SECA Renina Inibidores ECA Bradicinina Angiotensina I Enzima de Conversão Péptidos inativos Angiotensina II Recetor AT 1 Antagonista Recetor AT1 Vasoconstrição Ý Aldosterona Ý At.simpática Hipertrofia VE Apoptose e artérias Retenção Na 29  Hipertensão na raça negra n Estudos demonstram que HTA tem: § maior prevalência § pior evolução § complicações mais graves e frequentes n A função renal entra em declínio mais rapidamente neste grupo mesmo com controle eficaz da PA. n Os indivíduos da raça negra respondem de forma modesta aos inibidores da enzima conversora e aos beta-bloqueadores, pelo facto de serem hiporreninémicos. n Respondem melhor à terapêutica com: § Bloqueadores da entrada de cálcio § Diuréticos § Alfa-bloqueadores 30 Bloqueadores da Entrada de Cálcio: BEC (Antagonistas dos canais de cálcio)  Mecanismo de ação BEC n Inibição do influxo de cálcio na n Músculo liso vascular célula muscular lisa e miocárdio, por § Vasodilatação (artérias>veias) bloqueio competitivo com o Ca2+ que entra pelos CANAIS LENTOS n Células cardíacas VOLTAGEM DEPENDENTES (L): § ↓ força, frequência e velocidade de condução cardíacas § Efeitos inotrópico, cronotrópico e dromotrópico negativos O bloqueio é revertido por ↑ [Ca2+ ] extracelular 33  BEC DIHIDRO n Os diferentes BEC não afetam FENILALQUIL BENZO AMINAS TIAZEPINAS PIRIDINAS todos os tecidos de igual forma Verapamil Diltiazem Nifedipina Nimodipina Felodipina Amlodipina … > Efeitos > Efeitos cardíacos hemodinâmicos 35  Efeitos farmacológicos BEC Cardíacos Vasculares ↓ influxo Ca2+ Impedem despolarização → ↓ contração muscular músculo liso das artérias → efeito ino, crono e à vasodilatação dromotrópico negativo à ↓ resistência vascular periférica à ↓ PA 38  Aplicações terapêuticas VERAPAMIL, DILTIAZEM DHP HTA Angina pectoris isquémia cardíaca transitória devido a doença coronária; perfusão sanguínea insuficiente numa dada área do miocárdio Taquicardias Vasoespasmo cerebral pós- hemorrágico supraventriculares Síndrome de Raynaud Doença vascular periférica, com vasoespasmo 39 http://www.emedicinehealth.com  Farmacocinética ATIVIDADE % LIG ABSORÇÃO F DOS t1/2 (h) ALBUMINA METABOLITOS Verapamil >90% 10-35% 90% 20-30% 5 Nifedipina >90% 60-70% 95% 0 2 Diltiazem >80% 40% 75% 25-50% 3.5 ↑ absorção oral efeito 1ª passagem hepática à ↓ biodisponibilidade Verapamil e Diltiazem ↑ ligação proteínas ↑ metabolização hepática (80-90%) Curto t1/2 (3-4 id); formas libertação prolongada (1-2 id) O verapamil e diltiazem são inibidores da CYP3A4 (mts interações) 40 n Os parâmetros farmacocinéticos variam muito entre as diferentes DHP: Nifedipina Nimodipina Felodipina Amlodipina Fluradipina F ~70% 3-28% 15% 60% (?) t1/2 2-5h 2-6h ~20-30h 35-45h 19 dias Baseado em: http://dpic.org/sites/default/files/pdf/DIR_CCBs.pdf 41  Efeitos Adversos VERAPAMIL DILTIAZEM Edema Obstipação Náuseas, tonturas Cefaleias (mais comum com (mais frequente com verapamil) diltiazem) Ação cardiodepressora: bradicardia, BAV n Verapamil nunca deve ser usado associado a beta-bloqueador. 42  Efeitos Adversos Dihidropiridinas devido a excessiva vasodilatação n Hipotensão ortostática n Taquicardia+cefaleia+rubor facial (10% dos doentes no início do tratamento) n Edema periférico (dose-dependente) n Náuseas, tonturas e palpitações n Não causam depressão miocárdica 43  Interações Medicamentosas BEC BEC / FÁRMACO Efeitos Verapamil/β1-bloqueadores Podem induzir bradicardia, assístole, bloqueio AV, insuficiência cardíaca Verapamil /digoxina Inibição CYP3A4 à >> níveis de digoxina (risco toxicidade) Verapamil, diltiazem/ carbamazepina Inibição CYP3A4 à > níveis AE DHP /bloqueadores α1-adrenérgicos Potenciam vasodilatação BEC/ anti-H2 (cimetidina) Cimetidina Inibe CYP3A4 à> níveis BEC BEC/ ciclosporina Inibição CYP3A4 à> níveis ciclosporina BEC/ teofilina Inibição CYP3A4 à> níveis teofilina 44 Vasodilatadores diretos 45  Vasodilatadores diretos Produzem relaxamento DIRETO do endotélio vascular O seu efeito NÃO depende de recetores adrenérgicos, colinérgicos, de histamina, … 46  n Vasodilatadores diretos à ¯ resistência vascular periférica à ¯ HTA de qualquer etiologia n Como não inibem atividade SNS à ¯ efeitos adversos ↑ óxido nítrico Ativação da Ativação dos (NO) : guanilciclase canais K+ (efluxo) ação vasodilatadora ↑GMPc intracelular → hiperpolarização à relaxamento celular vascular → relaxamento músculo liso vascular 47 DESVANTAGENS: n Reflexos SNV e neuroendócrinos à ¯ ¯ eficácia vasodilatadores respostas compensatória: barorrecetores opõem-se ao efeito Vasodilatadores ¯ resistência diretos arterial e ¯ PA SN simpático anti-hipertensivo dos vasodilatadores eixo RAA VASODILATADORES: Ineficazes em MONOterapia 49  BLOQ. BETA BLOQ. BETA DIURÉTICO VASODILATADORES: Ineficazes em MONOterapia In: Modern_pharmacology_with_clinical_applications 50  Vasodilatadores diretos Nicorandilo Hidralazina NITRATOS: Minoxidil MONONITRATO DE ISOSSORBIDA DINITRATO DE ISOSSORBIDA NITROGLICERINA (OU TRINITRATO DE GLICERINA) etc 51  NITRATOS Relaxam músculo liso endothelial nitric dos vasos sanguíneos: oxide synthase O recetor de nitrato possui grupos sulfidrilo, que reduzem o nitrato a nitrito inorgânico e óxido nítrico (NO). n ↑ óxido nítrico (NO) : n ação vasodilatadora cGMP > a desfosforilação das cadeias leves da miosina, impedindo a n Ativação da guanilciclase: interação actina/miosina n ↑GMPc intracelular: relaxamento vascular MLCK*, activated myosin light-chain kinase, GC*, activated guanylyl cyclase; PDE, phosphodiesterase; eNOS, endothelial nitric oxide synthase. 52  Efeitos Adversos n vasodilatadores venosos > arterial n Cefaleias (desaparece com continuação (artérias cutâneas da face e pescoço da terapia) e temporais + sensíveis) n Tonturas → rubor, cefaleias n Hipotensão ortostática n Taquicardia reflexa n ↓ P enchimento ventricular n ↓ débito cardíaco n Tolerância (12–24 h): n ↓ resistência vascular > GMPc à vasodilatação (corpo cavernoso do pénis) à ereção Hipotensão grave, síncope 56  Farmacocinética Absorção completa mucosa bucal (adm. sublingual) ↑ absorção GI, mas ↑↑ efeito 1ª passagem (F=10-20%) Absorção tópica (“sistemas transdérmicos”) Rápido início de ação Metabolismo hepático (sublingual =1-2 min) Nitroprussiato de sódio (I.V.) Apenas para URGÊNCIAS HIPERTENSIVAS Adm. infusão IV contínua a nível hospitalar. Metabolismo liberta cianeto e óxido nítrico. O cianeto é metabolizado por uma enzima hepática (rodanase) a tiocianato, eliminado lentamente por via renal, 8h (a adm. continuada pode conduzir a envenenamento) - Máx. adm = 72 horas 57  Aplicações terapêuticas dos nitratos n HTA n Desordens vasculares periféricas (S. Raynaud) diminuição do fluxo sanguíneo para alguns tecidos ou órgãos: mãos e pés, orelhas, língua e nariz n Doenças coronárias n Angina pectoris (doença isquémica cardíaca) 58  HIDRALAZINA Vasodilatação HIDRALAZINA > GMPc > NO artérias Farmacocinética Efeitos adversos n Bem absorvida via oral (65–90%) n Taquicardia reflexa (resposta ao n Metabolização hepática: acetilação efeito hipotensor) de 1ª passagem hepática (F=25%) n Tonturas § Acetiladores rápidos /lentos n Cefaleias n t1/2=1-3h n Rubor facial n Duração de ação: 6h n Congestão nasal n Eliminação maioritariamente renal n Fadiga n Patologias renais à ­­­ efeito hidralazina 59  NICORANDILO n Ativação dos canais K+ (efluxo) → hiperpolarização celular → relaxamento músculo liso vascular Paul M. Vanhoutte, Nature 396, 213-216(19 November 1998) 60 DIGITÁLICOS 31 MECANISMOS DE AÇÃO ¡ Múltiplos efeitos cardíacos diretos e indiretos Inibição bomba Na+/K+ ATPase Alterações SNA ¡ ↑ atividade vagal (SNP) ¡ ↓ atividade simpática Aumentam sensibilidade dos barorrecetores ¡ Efeitos extra-cardíacos (SNC,TGI) 32  Principles of excitation-contraction coupling in the cardiacmyocyte 33 http://physiologyonline.physiology.org/content/22/2/81/F4.large.jpg  2Ca 3Na 3Na 34 2K Inibição da bomba Na+/K+ - ATPase ↑↑ Na+ intracelular DIGITALICO ↓ troca Na+ / Ca++ ↑↑ Ca++ intracelular Ca2+ Na+ ↑↑ FORÇA CONTRAÇÃO ¡ Os digitálicos têm a particularidade de possuirem efeito INOTRÓPICO POSITIVO e CRONOTRÓPICO NEGATIVO Inibição da bomba Na+/K+ ATPase EF. INOTRÓPICO + Digitálicos à atravessam BHE EF. CRONOTRÓPICO - à estimulação vagal (SNP) à ­ Ach 39 Farmacologia I Prof. Doutora Isabel Margarida Costa  FARMACOCINÉTICA Distribuição por quase todos os tecidos, com maior afinidade pelo miocárdio (concentrações até 30x maiores que na musculatura esquelética) FÁRMACO INÍCIO DA EF. MÁX ABSORÇÃO t1/2 VIA ELIMINAÇÃO ação (oral) DIGOXINA 1,5-6h 4-6h 55-75% 36h R (↓ met H) DIGITOXINA 3-6h 6-12h 90-100% 7 dias H (excreção renal metabolitos) Farmacologia I Prof. Doutora Isabel Margarida Costa  Digoxina (Lanoxin®), Metildigoxina (Lanitop®) FÁRMACO INÍCIO DA EF. MÁX ABSORÇÃO t1/2 VIA ELIMINAÇÃO AÇÃO (oral) DIGOXINA 1,5-6h 4-6h 55-75% 36h R (↓ met H) Metabolizada p/flora bacteriana intestinal (! Antibióticos ↑ conc digoxina : eritromicina, claritromicina, tetraciclinas) absorção ↓↓ 20-50% com ↑ motilidade GI (metoclopramida) !! Função renal (filtração e secreção tubular) 2/3 excretada inalterada na urina Insuficiência renal: necessário ajustar doses 42  Digitoxina FÁRMACO INÍCIO DA EF. MÁX ABSORÇÃO t1/2 VIA ELIMINAÇÃO AÇÃO (oral) DIGITOXINA 3-6h 6-12h 90-100% 7 dias H (excreção renal metabolitos) Elevada absorção (↑ lipossolubilidade) Ciclo entero-hepático à ↑↑ t 1/2 Metabolização hepática e excreção biliar à!!! Indutores enzimáticos aceleram metabolismo (barbitúricos, fenitoína…) Insuficiência renal: NÃO é necessário ajustar doses 43  Insuficiência ↓ força contração cardíaca cardíaca ↓ output cardíaco Sintomatologia revertida pelos Dilatação ventricular Caraterizada por: ↓ perfusão tecidos DIGITÁLICOS Aplicações terapêuticas Edema 44  Inibição MODERADA bomba Na+/K+/ATPase Efeito inotrópico positivo TERAPÊUTICO ↑↑↑ Inibição bomba Na+/K+/ATPase TOXICIDADE Estreita margem terapêutica 45 Farmacologia I Prof. Doutora Isabel Margarida Costa  NORMAL: Despolarização grepolarização (-90mV) gg até nova despolarização TOXICIDADE DIGITÁLICA Membrana citoplasmática ↑↑ permeável a Na+, Ca++, K+ imediatamente após repolarização (gradiente osmótico) Membrana -90mV g g 0 mV (entrada Na+, Ca++) = despolarização parcial Toxicidade: atinge-se o ponto de “disparo” (trigger) = contração muscular repetida, sem controlo pelo nódulo SA Doses elevadas à Estimulação Simpático TAQUICARDIA (pode ser FATAL) Doses ↑↑ - bloqueio AV – bloqueio cardíaco  GI Anorexia Náuseas Vómitos Estimulação colinérgica Diarreia Visuais Efeitos tóxicos Discromatopsia (amarelo ou verde) dos Digitálicos: Escotomas Diplopia 47 Farmacologia I Prof. Doutora Isabel Margarida Costa Retrato de Dr. Gachet Van Gogh (chá dedaleira) Farmacologia I Prof. Doutora Isabel Margarida Costa  GI Anorexia Náuseas Vómitos Estimulação colinérgica Diarreia Visuais Efeitos tóxicos Discromatopsia (amarelo ou verde) dos Digitálicos: Escotomas Diplopia Neurológicos Cefaleias Confusão mental, desorientação, tonturas Sonolência Astenia muscular Nevralgias CARDÍACOS Taquicardias supraventriculares Bloqueios AV (bradicardia) 49 Farmacologia I Prof. Doutora Isabel Margarida Costa  FATORES QUE AUMENTAM A SENSIBILIDADE CARDÍACA AOS DIGITÁLICOS: ¡ As concentrações plasmáticas de digoxina nem sempre são suficientes para o diagnóstico de toxicidade digitálica ¡ > Risco de toxicidade se: ¡ [digoxina plasmática]>3.8 nmol/l ¡ Hipocaliémia ([KHipocaliémia+]>> sensibilidade em 50% dos tecidos para a digoxina) ¡ Hipernatrémia ¡ Hipercalcémia ¡ Hipomagnesémia ¡ Idade >60 anos ¡ Problemas renais ( risco toxicidade Corticosteróides sistémicos (> doses) digitálica Agonistas beta ­ Risco arritmias 52 Farmacologia I Prof. Doutora Isabel Margarida Costa