Farmacologia - Farmacodinâmica PDF

Farmacologia Farmacodinâmica -> A farmacodinâmica estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação. Conceitos: - Remédio: Qualquer substância ou recurso, como a radioterapia, usado para combater uma doença. - Fármaco: Princ...

Farmacologia Farmacodinâmica -> A farmacodinâmica estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação. Conceitos: - Remédio: Qualquer substância ou recurso, como a radioterapia, usado para combater uma doença. - Fármaco: Princípio ativo de um medicamento que altera a intensidade ou extensão de um processo biológico. - Medicamento: Forma farmacêutica terminada que contém o fármaco, geralmente em associação com adjuvantes farmacotécnicos. Princípios gerais da ação dos fármacos: O efeito produzido pela maioria dos fármacos está associado à sua interação com os componentes do organismo. Essas alterações alteram a função do componente envolvido e, dessa forma, produzem alterações bioquímicas e fisiológicas. - Receptor: Componente do organismo que o fármaco pode interagir e iniciar uma cadeia de eventos bioquímicos, modulando funções fisiológicas. - Sítio de ligação: Local do receptor onde o fármaco se liga. Receptores - Alvos moleculares: - Enzima conversora de angiotensina: É alvo do anti-hipertensivo captopril, que atua inibindo a atividade dessa enzima. - Canais iônicos: Os canais de sódio dependentes de voltagem são alvos de anestésicos locais, como a lidocaína, que atua no bloqueio da permeabilidade dos canais. - Proteínas transportadoras: As proteínas transportadoras responsáveis pela recaptação de noradrenalina no SNC são alvos para os antidepressivos tricíclicos. - Receptores ligados a canais iônicos: Receptores ligados a canais iônicos: a ligação de um determinado fármaco pode proporcionar a abertura de um canal iônico, assim ocorre a entrada e saída de íons. Por exemplo, a ligação da acetilcolina ao sítio de ligação faz com que haja a abertura do canal iônico, promovendo a entrada de sódio na célula. - Receptores acoplados à proteína G: quando ligado a um fármaco, muda sua conformação, levando a dissociação de GDP da subunidade alfa, e sua conversão em GTP. Essa mudança possibilita a ativação das outras subunidades da proteína, e logo, há associação a canais iônicos, outras enzimas e, consequente, ativação do alvo. - Receptores transmembrana: Os receptores com atividade tirosina-quinase constituem o maior grupo. Após a ativação, esse receptor sofre dimerização e fosforilação cruzada em resíduos de tirosina no receptor, com frequência em proteínas citosólicas alvo. - Receptores intracelulares: Regulam/modulam a transcrição gênica, podendo estar no citosol ou no núcleo. Interação fármaco-receptor: A ligação de um fármaco ao receptor depende da sua afinidade. A afinidade mede a força da ligação e é determinada pelos tipos e números de ligações químicas. Essa ligação leva à formação de um complexo fármaco-receptor, que modula funções fisiológicas intrínsecas. - A ligação dos fármacos aos receptores pode envolver todos os tipos de ligações químicas, como as ligações covalentes, ligações iônicas, ligações de hidrogênio e forças de Van der Waals. Se a ligação for covalente, a duração da ação do fármaco é prolongada e normalmente irreversível. Será necessário que a célula sintetize um novo receptor. Raramente a ligação fármaco-receptor apresenta um único tipo de interação.  Os fármacos podem ser classificados em dois grupos: - Agonista: Fármaco que interage com os receptores, forma complexo fármaco-receptor, ativa um mecanismo de transdução, levando a uma resposta biológica. Mimetiza (imita) a ação do ligante endógeno. Um exemplo de fármaco agonista é a insulina. - Antagonista: Fármaco que interage com os receptores, formando complexo fármaco-receptor, mas NÃO ativa os receptores, NÃO produzindo resposta biológica, além de NÃO possuir atividade intrínseca. Inibe a ação do ligante endógeno. Um exemplo é o atenolol, que se liga ao receptor beta-1-adrenérgico, impedindo a ligação da noradrenalina endógena, o que diminui a atividade cardíaca. Os receptores podem estar em duas conformações: Ativo ou Inativo. O fármaco agonista tem afinidade pela forma ativa do receptor, levando a ativação de mecanismos de transdução intracelular. O fármaco antagonista tem afinidade pela forma inativa do receptor. Atividade intrínseca: O fármaco agonista possui atividade intrínseca, que é a capacidade de um fármaco ativar um mecanismo de transdução. Está relacionada com a eficácia de um fármaco agonista. A eficácia consiste na capacidade de um fármaco, uma vez ligado ao receptor, produzir uma resposta biológica. Os fármacos agonistas podem ser classificados em: - Pleno ou total: Possuem eficácia máxima, ou seja, levam uma resposta total do receptor. - Parcial: Possui eficácia intermediária, ou seja, não conseguem levar uma ativação máxima quando ligado ao receptor. No gráfico a seguir, o fármaco agonista A representa a adrenalina, sendo agonista total. Pela curva, ao aumentar sua concentração, seu efeito também aumenta até que se atinja o efeito máximo. O fármaco agonista B representa o pindolol, sendo agonista parcial. Também ocorre aumento do efeito conforme aumento da concentração, no entanto, o efeito máximo obtido é menor que o da adrenalina. Isso mostra que a adrenalina é um agonista total e o pindolol um agonista parcial.  Potência: Medida da quantidade de fármaco (dose/concentração) necessária para desencadear determinada resposta biológica. Quanto menor a quantidade de um fármaco para que seu efeito seja desencadeado, maior é sua potência. Curvas de concentração-efeito: As respostas biológicas promovidas pela interação do fármaco com o receptor são geralmente representadas na forma de uma curva concentração-efeito ou dose-resposta. Tais curvas permitem estimar a resposta máxima que um fármaco é capaz de produzir e a concentração ou dose necessária para produzir 50% da resposta máxima. É um importante meio para comparar potências de fármacos com mecanismo de ação similares. As curvas de dose-resposta são convencionais e podem ser vistas nas escalas linear e logarítmica. Na escala linear, há uma hipérbole, enquanto a resposta aumenta até atingir um platô. Na escala logarítmica, há uma curva sigmóide. Quanto maior a concentração, maior o efeito observado, até que o efeito alcance um nível máximo (Emax). O CE50 representa a quantidade de fármaco que desencadeia 50% da sua resposta máxima. Obs: O fármaco antagonista não produz curva dose-resposta, não possui atividade intrínseca e nem eficácia.  Tipos de fármacos antagonistas: 1. Antagonismo competitivo: O antagonista se liga ao mesmo sítio de reconhecimento do agonista na macromolécula receptora, ou seja, o antagonista compete com o ligante endógeno pelo sítio receptor, modulando então uma resposta fisiológica, impedindo que aquele receptor seja ocupado pelo agonista. A ligação do agonista e do antagonista é mutuamente exclusiva, pois o receptor só é capaz de reconhecer um por vez. Quando o antagonista está ligado ao receptor, forma o complexo antagonista-receptor, impedindo a ligação do agonista. O mesmo vale para quando o agonista forma o complexo agonista-receptor. O antagonismo competitivo pode ser de dois tipos: - Reversível: Dois fármacos competem entre si, haja vista que o receptor só consegue ligar uma molécula de cada vez. Para uma determinada concentração do agonista, a ocupação dos receptores por esse agonista será reduzida na presença do antagonista. Entretanto, a elevação na concentração do agonista pode restaurar a ocupação dos receptores. Quando o antagonista estiver ligado ao receptor, o agonista não consegue se ligar e vice-versa. Ou seja, o antagonista compete com o agonista, mas há possibilidade de recuperação dos receptores. No exemplo abaixo, a curva azul representa a noradrenalina e a curva vermelha representa o propranolol, que é um antagonista competitivo reversível. Na presença do propranolol, a resposta da noradrenalina é reduzida, sendo deslocada para a direita. Logo, é necessário uma maior concentração da noradrenalina para promover o mesmo efeito. No entanto, a resposta máxima ainda é alcançada, pois se a concentração de noradrenalina for muito aumentada, esta irá deslocar o antagonista do receptor e promover seu efeito máximo. Neste caso, apenas a potência do agonista foi afetada, a eficácia manteve-se. - Irreversível: Ocorre quando o antagonista se dissocia muito lentamente ou não se dissocia dos receptores. Logo, não há alteração na ocupação dos receptores pelo antagonista quando o agonista é adicionado. Mesmo elevando a concentração do agonista em receptores ocupados pelo antagonista, não é possível atingir o efeito máximo. Ocorre principalmente por ligações covalentes. No exemplo abaixo, a curva azul representa a noradrenalina e a curva vermelha o antagonista competitivo irreversível, a fenoxibenzamina. Na presença do antagonista competitivo irreversível, a eficácia da noradrenalina e a potência são afetadas, tendo sua curva deslocada para direita. Logo, é necessário uma maior concentração da noradrenalina para produzir certo efeito, pois a noradrenalina pode ocupar os receptores aos quais a fenoxibenzamina ainda não se ligou. No entanto, os receptores que já estão ocupados pela fenoxibenzamina, a noradrenalina mesmo em concentrações mais elevadas não consegue deslocar este antagonista, pois se trata de um antagonista competitivo irreversível. 2. Antagonismo não-competitivo/alostérico: O antagonista não atua ao competir com o agonista pela sua ligação ao sítio ativo, mas ao impedir a ativação do receptor. O antagonista se liga em um sítio alostérico de um receptor, levando à redução da afinidade do receptor pelo agonista. No antagonismo não-competitivo alostérico, agonista e antagonista podem se ligar simultaneamente ao receptor, pois se ligam a sítios distintos. Apesar disso, quando o antagonista se liga ao seu sítio específico, o sítio de ligação do agonista muda de conformação, impedindo sua ligação. Afeta a eficácia do agonista. No exemplo abaixo, a curva azul representa o agonista acetilcolina e a curva vermelha o antagonista alostérico galamina. Na presença do antagonista alostérico, a curva do agonista sofre redução do efeito máximo. Mesmo aumentando a concentração do agonista, não há restauração da resposta, pois não há competição pelo mesmo sítio do receptor. 3. Antagonismo Funcional: O antagonista bloqueia a cadeia de eventos entre ocupação dos receptores e produção do efeito. Ex: Os bloqueadores de canais de Cálcio reduzem a resposta contrátil da noradrenalina. 4. Antagonismo Fisiológico: Descreve a situação em que dois agentes produzem efeitos fisiológicos opostos no organismo. Ex: A Adrenalina, que atua em receptores alfa adrenérgicos, causando vasoconstrição e a Histamina, que atua em receptores H1, causando vasodilatação. 5. Antagonismo Químico: O antagonismo químico se refere à situação em que duas substâncias se combinam em solução, de modo que o efeito do fármaco ativo é perdido. Ex: Agentes quelantes como o EDTA que sequestram metais, reduzindo suas ações tóxicas. 6. Antagonismo Farmacocinético: Descreve a situação em que o antagonista afeta a absorção, o metabolismo ou a excreção de uma substância. Ex: Redução do efeito do anticoagulante Warfarin por aumento do seu metabolismo induzido pelo Fenobarbital. Taquifilaxia: Redução do efeito do fármaco pela administração repetida da mesma dose. Dessensibilização: Diminuição da capacidade de um receptor responder ao fármaco ou ligante. Mecanismos: Alteração dos receptores; Perda dos receptores; Exaustão dos mediadores; Aumento da degradação metabólica; Adaptação fisiológica; Extrusão ativa das substâncias das células. Alvos para ação dos fármacos: Os principais alvos proteicos para ação dos fármacos sobre as células dos mamíferos podem ser divididos em receptores, canais iônicos, enzimas e transportadores (moléculas carreadoras). - Receptores: Podem ser divididos em 4 subclasses: 4. Receptores nucleares. 1. Canais iônicos regulados por ligantes (receptores ionotrópicos): Canais iônicos que no meio extracelular possuem um sítio de ligação ao qual o fármaco ou ligante endógeno se acoplam e regulam a abertura do canal. A resposta de abertura ou fechamento do canal ocorre dentro de forma rápida após a ligação do ligante. Estão envolvidos principalmente na transmissão sináptica rápida. Um exemplo são os receptores nicotínicos da acetilcolina. 2. Receptores acoplados à proteína G (receptores metabotrópicos): Estão na membrana plasmática. Atravessam 7 vezes a membrana. No meio extracelular, há um sítio para acoplamento do fármaco ou ligante endógeno. No meio intracelular, há a proteína G, constituída pelas subunidades alfa, beta e gama. Uma vez que o fármaco ou o ligante endógeno se acoplam no sítio extracelular, há uma mudança conformacional desse receptor que vai se estender até o meio intracelular, onde se encontra a proteína G e esta proteína irá se dissociar nas subunidades alfa, beta e gama. A subunidade alfa possui atividade GTPase. Etapas: (1) acoplamento do ligante ao receptor extracelular; (2) mudança conformacional até ao meio intracelular; (3) dissociação de GDP ligado a subunidade alfa; (4) substituição por GTP; (5) dissociação do trímero alfa, beta e gama; (5) associação da subunidade alfa com alvo pode gerar ativação ou inibição, depende do tipo de proteína G envolvida; (6) hidrólise de GTP em GDP, levando a dissociação da subunidade alfa e sua ligação com subunidade beta e gama. Há uma variabilidade molecular dentro das proteínas alfa, em que 4 classes principais são de maior importância farmacológica: proteína GS, proteína GQ, proteína GI e proteína G0. Um exemplo são os receptores muscarínicos de acetilcolina. - Ativação de adenilato ciclase: Gera aumento de AMP cíclico, o que por sua vez ativa a proteína quinase A (PKA). Por conseguinte, PKA vai fosforilar substratos, levando a diferentes efeitos. - Ligação à proteína GQ: Ocorre ativação de fosfolipase C, gerando degradação de fosfolipídios de membrana, levando a formação do diacilglicerol e IP3. DAG: ativa PKC, proteína que leva a fosforilações que acarreta eventos intracelulares. IP3: vai recrutar cálcio que está armazenado no retículo sarcoplasmático, haja vista a presença de um canal de cálcio no retículo que é regulado por IP3. - Ligação à proteína GI: inibição da adenilato ciclase, gerando a diminuição dos níveis de AMP cíclico e consequente redução da entrada de cálcio. 3. Receptores ligados à quinase: Também estão na membrana plasmática. Possuem um sítio de ligação para o fármaco ou ligante endógeno no meio extracelular. No meio intracelular, quando o ligante está acoplado, os receptores sofrem autofosforilação. Um exemplo são os receptores de citocinas e de insulina. São constituídos de uma única hélice, possuem grande domínio extracelular de ligação de ligante. Os receptores ligados à quinase também possuem domínios citosólicos enzimáticos, que atuam nos processos de metabolismo, crescimento e de diferenciação celular. Podem ser divididos em 5 classes principais: 1. Receptores com tirosinocinases; 2. Receptores com tirosinofosfatases; 3. Receptores associados à tirosinocinase; 4. Receptores com serina/treoninocinases; 5. Receptor com guanilato ciclases. 4. Receptores nucleares (intracelulares): Estão no meio intracelular. O fármaco ou o ligante endógeno precisa atravessar a membrana para que ocorra o acoplamento com o receptor e, para isso, o fármaco precisa ser lipossolúvel ou possuir algum tipo de carreador na membrana. Quando ocorre o acoplamento do fármaco ao receptor, forma-se o complexo fármaco-receptor. Fármaco e receptor se encaminham juntos ao núcleo onde irão se acoplar em regiões específicas do DNA, modulando a transcrição gênica. Os ligantes incluem hormônios esteróides. São proteínas intracelulares. Os efeitos dependem da síntese de proteínas, ou seja, o início do efeito é mais lento. Um exemplo são os receptores de glicocorticóides e de estrogênio. - Transportadores: As moléculas transportadoras também são alvos de ação dos fármacos. Esses transportadores são proteínas transmembrana responsáveis pelo transporte de íons e pequenas moléculas orgânicas através da bicamada lipídica, pois essas substâncias não são lipossolúveis o suficiente para penetrar nas membranas lipídicas e por isso necessitam dos transportadores. As proteínas transportadoras possuem um sítio de reconhecimento que as tornam específicas para uma espécie particular a ser transportada e tais sítios podem ser alvo para fármacos cujo efeito é bloquear o transporte. Um exemplo é o omeprazol, que atua como inibidor da bomba de prótons, reduzindo a secreção ácida do estômago. - Enzimas: As enzimas também podem ser alvos de ação dos fármacos. Esses fármacos podem ser inibidores ou substratos falsos dessas enzimas, o fármaco se liga às enzimas e impede que substratos endógenos se liguem, o que impede uma ação enzimática. Há fármacos que são falsos substratos, que dão origem à anómalos, perturbam o funcionamento das enzimas. Um exemplo é o captopril que inibe a enzima conversora de angiotensina. Obs: Há outros tipos de canais iônicos que podem ser alvos de fármacos. Há canais iônicos regulados por voltagem e outros canais regulados por segundo mensageiro. Há fármacos que irão atuar como bloqueadores de canais iônicos, que atuam bloqueando a permeabilidade, como anestésicos locais (lidocaína) e outros fármacos que irão atuar como moduladores, que se ligam a sítios específicos e vão aumentar ou reduzir a probabilidade de abertura desses canais iônicos. Um exemplo são os antagonistas do cálcio.