Farmacodinâmica e Mecanismos de Ação

Farmacodinâmica

• Estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação.

Conceitos Importantes

• Remédio: Qualquer substância ou recurso usado para tratar uma doença.
• Fármaco: Princípio ativo de um medicamento, alterando a intensidade ou extensão de um processo biológico.
• Medicamento: Forma farmacêutica terminada que contém o fármaco e adjuvantes farmacotécnicos.

Princípios Gerais da Ação dos Fármacos

• A maioria dos fármacos interage com componentes do organismo, alterando suas funções e, consequentemente, seus processos bioquímicos e fisiológicos.

Receptores: Alvos Moleculares de Fármacos

• Enzima Conversora de Angiotensina (ECA): Alvo do anti-hipertensivo captopril, que inibe sua atividade.
• Canais Iônicos: Os canais de sódio dependentes de voltagem são alvos de anestésicos locais, como a lidocaína, bloqueando a permeabilidade dos canais.
• Proteínas Transportadoras: As proteínas transportadoras responsáveis pela recaptação de noradrenalina no SNC são alvos dos antidepressivos tricíclicos.
• Receptores Ligados a Canais Iônicos: A ligação de um fármaco pode abrir canais iônicos, permitindo a entrada e saída de íons. Por exemplo, a acetilcolina, ao se ligar ao sítio de ligação, abre o canal iônico, promovendo a entrada de sódio na célula.
• Receptores Acoplados à Proteína G: Mudam de conformação ao se ligarem a um fármaco, levando à dissociação de GDP da subunidade alfa e sua conversão em GTP. Essa mudança ativa as outras subunidades da proteína G, levando à ativação de canais iônicos, outras enzimas e outros alvos.
• Receptores Transmembrana: Os receptores com atividade tirosina-quinase constituem o maior grupo. Após a ativação, o receptor sofre dimerização e fosforilação cruzada em resíduos de tirosina, frequentemente em proteínas citosólicas.
• Receptores Intracelulares: Regulam a transcrição gênica, podendo estar no citosol ou no núcleo.

Interação Fármaco-Receptor

• A ligação de um fármaco ao receptor depende da sua afinidade, que mede a força da ligação.
• A ligação leva à formação de um complexo fármaco-receptor que modula as funções fisiológicas intrínsecas.
• A ligação pode envolver ligações covalentes, iônicas, de hidrogênio e forças de Van der Waals.
• As ligações covalentes são geralmente irreversíveis e prolongam a duração da ação do fármaco.

Classificação dos Fármacos

• Agonista: Interage com os receptores, forma complexo fármaco-receptor e ativa um mecanismo de transdução, levando a uma resposta biológica. Mimetiza a ação do ligante endógeno. Exemplo: insulina.
• Antagonista: Interage com os receptores mas NÃO os ativa, NÃO produzindo resposta biológica e NÃO possuindo atividade intrínseca. Inibe a ação do ligante endógeno. Exemplo: atenolol, que se liga ao receptor beta-1-adrenérgico, impedindo a ligação da noradrenalina endógena.

Conformações dos Receptores

• Os receptores podem estar em duas conformações: Ativa ou Inativa.
• O agonista tem afinidade pela forma ativa do receptor, ativando mecanismos de transdução intracelular.
• O antagonista tem afinidade pela forma inativa do receptor.

Atividade Intrínseca

• O fármaco agonista possui atividade intrínseca, que é a capacidade de ativar um mecanismo de transdução.
• A eficácia é a capacidade de um fármaco produzir uma resposta biológica após se ligar ao receptor.

Tipos de Agonistas

• Pleno ou Total: Possuem eficácia máxima, levando a uma resposta total do receptor.
• Parcial: Possui eficácia intermediária, não alcançando a ativação máxima.

Tipos de Antagonistas

• Competitivo Reversível: Compete com o agonista pelo seu sítio de ligação, mas a ligação é reversível, permitindo a recuperação dos receptores.
• Competitivo Irreversível: Dissocia-se lentamente ou não se dissocia dos receptores, não havendo alteração em sua ocupação quando o agonista é adicionado. Mesmo aumentando a concentração do agonista, o efeito máximo não é atingido. Exemplo: fenoxibenzamina.

Antagonismo Não-Competitivo/Alostérico

• O antagonista não compete com o agonista pelo sítio ativo, mas impede a ativação do receptor.
• Liga-se em um sítio alostérico do receptor, reduzindo a afinidade do receptor pelo agonista.
• Agonista e antagonista podem se ligar simultaneamente ao receptor, mas a ligação do antagonista altera a conformação do sítio de ligação do agonista, impedindo sua ligação.
• Afeta a eficácia do agonista.

Receptores Acoplados à Proteína G

• Atravessam 7 vezes a membrana.
• Possuem um sítio de ligação para o fármaco ou ligante endógeno no meio extracelular.
• No meio intracelular, encontram-se proteínas G, compostas pelas subunidades alfa, beta e gama.
• A ligação do ligante promove uma mudança conformacional no receptor, levando à dissociação da proteína G em subunidades alfa, beta e gama.
• A subunidade alfa possui atividade GTPase.
• A subunidade alfa se associa a um alvo, ativando ou inibindo-o, dependendo do tipo de proteína G envolvida.
• A hidrólise de GTP em GDP leva à dissociação da subunidade alfa e sua associação às subunidades beta e gama.

Classes de Proteínas G

• GS: Ativa a adenilato ciclase, aumentando o AMP cíclico, o que ativa a proteína quinase A (PKA). A PKA fosforila substratos, levando a diferentes efeitos.
• GQ: Ativa a fosfolipase C, degradando fosfolipídios de membrana e formando diacilglicerol (DAG) e IP3. DAG ativa a PKC, que fosforila e leva a eventos intracelulares. IP3 libera cálcio do retículo sarcoplasmático.
• GI: Inibe a adenilato ciclase, reduzindo os níveis de AMP cíclico e a entrada de cálcio.

Receptores Ligados à Quinase

• Estão na membrana plasmática.
• Possuem um sítio de ligação para o fármaco ou ligante endógeno no meio extracelular.
• No meio intracelular, sofrem autofosforilação após a ligação do ligante.
• Exemplos: receptores de citocinas e de insulina.
• São constituídos de uma única hélice, com grande domínio extracelular de ligação de ligante.
• Possuem domínios citosólicos enzimáticos que atuam no metabolismo, crescimento e diferenciação celular.
• São divididos em 5 classes:
  • Receptores com tirosinocinases
  • Receptores com tirosinofosfatases
  • Receptores associados à tirosinocinase
  • Receptores com serina/treoninocinases
  • Receptor com guanilato ciclases

Receptores Nucleares (Intracelulares)

• Estão no meio intracelular.
• O fármaco ou ligante precisa atravessar a membrana para se ligar, sendo necessário que seja lipossolúvel ou possua um carreador na membrana.
• Após a ligação, o complexo fármaco-receptor se direciona ao núcleo e se acopla em regiões específicas do DNA, modulando a transcrição gênica.
• Os ligantes incluem hormônios esteróides.
• Os efeitos dependem da síntese de proteínas, tendo um início mais lento.
• Exemplos: receptores de glicocorticóides e de estrogênio.

Transportadores

• Moléculas transmembrana responsáveis pelo transporte de íons e pequenas moléculas orgânicas através da bicamada lipídica.
• Possuem um sítio de reconhecimento específico para a substância a ser transportada.
• O sítio de ligação pode ser alvo de fármacos que bloqueiam o transporte.
• Exemplo: omeprazol, um inibidor da bomba de prótons que reduz a secreção ácida do estômago.

Enzimas

• Alvo de ação de fármacos que podem ser inibidores ou substratos falsos.
• Os inibidores se ligam à enzima e impedem a ligação de substratos endógenos, inibindo a ação enzimática.
• Substratos falsos geram produtos anómalos, perturbando o funcionamento das enzimas.
• Exemplo: captopril, que inibe a enzima conversora de angiotensina.

Outros Tipos de Canais Iônicos

• Há canais iônicos regulados por voltagem e outros regulados por segundo mensageiro, que podem ser alvos de fármacos.

Este quiz explora os conceitos fundamentais da farmacodinâmica, incluindo a definição de remédios, fármacos e medicamentos. Vamos analisar como os fármacos interagem com receptores e alvos moleculares, alterando processos bioquímicos e fisiológicos. Prepare-se para testar seus conhecimentos nesta área crucial da farmacologia.