Farmacologia - Anti-hipertensivos PDF

Farmacologia - Anti-hipertensivos -> A Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) é uma condição clínica multifatorial caracterizada por níveis elevados e sustentados de pressão arterial, ou seja, uma elevação duradoura que apresenta pressão sistólica maior ou igual a 140 mmHg ou pressão diastólica maior...

Farmacologia - Anti-hipertensivos -> A Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) é uma condição clínica multifatorial caracterizada por níveis elevados e sustentados de pressão arterial, ou seja, uma elevação duradoura que apresenta pressão sistólica maior ou igual a 140 mmHg ou pressão diastólica maior ou igual a 90 mmHg. A HAS está associada ao aumento do risco de desenvolvimento de doença cardiovascular e acidente vasculares encefálicos, principalmente. A hipertensão pode ser primária: afeta 95% dos pacientes hipertensos, onde não há uma causa identificável, apenas fatores de risco, como sedentarismo, dieta, álcool, tabagismo, genética, idade, sexo, etnia e fatores socioeconômicos. A hipertensão também pode ser secundária: A causa é identificável. É decorrente de aterosclerose, que atinge a artéria renal, que afeta o sistema renina-angiotensina-aldosterona. Pressão arterial: É o produto do débito cardíaco e da resistência vascular periférica. Os fármacos diminuem a pressão arterial por meio de suas ações sobre a resistência periférica, o débito cardíaco ou ambos. Podem reduzir o débito cardíaco ao inibir a contratilidade miocárdica ou diminuir a pressão de enchimento ventricular, que pode ser obtida por meio da vasodilatação venosa ou redução do volume sanguíneo através de efeitos renais. Os fármacos também podem reduzir a resistência periférica ao atuar sobre o músculo liso vascular, produzindo relaxamento de vasos de resistência. A terapia não farmacológica da hipertensão constitui importante componente Os pacientes com hipertensão arterial em estágio 1, podem controlar a pressão arterial somente com essa medida, que inclui perda de peso, restrição de sódio, aumento de exercício aeróbico e moderação do consumo de álcool. No entanto, alguns pacientes necessitam do tratamento farmacológico. A terapia anti-hipertensiva eficiente reduz a morbidade e a mortalidade de doença cardiovascular, reduzindo de forma marcante o risco de acidentes vasculares encefálicos, insuficiência cardíaca e insuficiência renal causada pela hipertensão.  Regulação da pressão arterial: A curto prazo (controle rápido), o controle é realizado pelo sistema autônomo e por receptores mecânicos (barorreceptores) que estão presentes nos vasos e percebem o aumento ou a redução da pressão arterial. Quando a pressão aumenta, esses receptores são mais estimulados e irão enviar a informação ao SNC, inibindo a via simpática e estimulando a parassimpática. Quando a pressão diminui, a informação será enviada visando estimular o sistema simpático e inibir o parassimpático. Em indivíduos saudáveis, o controle da pressão é realizado com base em uma PA = 120x80 mmHg, onde acima ou abaixo desse valor, o sistema autônomo e os barorreceptores irão atuar para regular a PA, para que retorne a 120x80 mmHg. Por outro lado, indivíduos com hipertensão, sobretudo aqueles que não realizam tratamento farmacológico, o controle será realizado em uma PA mais elevada. O controle a longo prazo (controle demorado) envolve hormônios. Quando a pressão arterial reduz, as células justaglomerulares renais percebem e iniciam a produção de renina, ativando o sistema renina-angiotensina-aldosterona. Quando a pressão arterial aumenta, o sistema renina-angiotensina-aldosterona é inibido. Principais classes de fármacos para o tratamento da hipertensão: 1. Diuréticos, principalmente os tiazídicos. Os diuréticos exercem efeitos anti-hipertensivos quando utilizados isoladamente e também aumentam a eficácia de todos os outros agentes anti-hipertensivos. 2. Fármacos que interferem com o sistema renina-angiotensina, como os inibidores da ECA e os bloqueadores de receptores de angiotensina; 3. Bloqueadores de canais de cálcio; 4. Fármacos que alteram a função do sistema nervoso simpático, como os agonistas alfa 2 e os antagonistas alfa e beta adrenérgicos; 5. Fármacos vasodilatadores diretos. Obs: Os fármacos que alteram a função do sistema nervoso simpático e os vasodilatadores diretos não são fármacos de primeira linha para o tratamento da hipertensão, a não ser que a hipertensão seja refratária ou ocasionada por situações específicas. Reabsorção de sódio no néfron: Uma das primeiras estratégias no tratamento da hipertensão consiste em alterar farmacologicamente o equilíbrio do sódio no organismo e consequentemente o balanço hídrico. A formação da urina inicia-se no glomérulo, onde 20% do plasma que entra nos rins através da artéria renal são filtrados. Após sua formação, o filtrado glomerular caminha pelos túbulos renais e sua composição e volume são então modificados pelos mecanismos de reabsorção e secreção tubular existentes ao longo do néfron. Ao longo desse trajeto, 99% da água filtrada no glomérulo é reabsorvida, acompanhando a reabsorção de sódio. O túbulo proximal está próximo a cápsula de Bowman e é responsável pela reabsorção de 65% do sódio filtrado. O ramo ascendente espesso da alça de Henle reabsorve de forma ativa o NaCl, sendo responsável por reabsorver 25% do sódio filtrado. O túbulo contorcido distal reabsorve 7% de NaCl filtrado. O sistema de ductos coletores (túbulo coletor e ducto coletor) é uma área de controle da composição do ultrafiltrado, sendo feitos os ajustes finais da composição de eletrólitos, um processo modulado pelo hormônio aldosterona. Os últimos segmentos do néfron são responsáveis por reabsorver de 1 a 4% do sódio filtrado. Os transportadores de sódio da alça de Henle e túbulo distal, assim como os canais de sódio no túbulo coletor são alvos de diferentes classes de diuréticos. - Diuréticos de alça: Local e mecanismo de ação: Atuam inibindo o transportador de sódio, cloreto e potássio (transportador tríplice) no ramo ascendente espesso da alça de Henle, fazendo com que o sódio, o cloreto e o potássio permaneçam no interior do túbulo renal e sejam mais excretados na urina. A permanência desses íons no túbulo aumenta a osmolaridade, o que atrai água, que também deixa de ser reabsorvida e será mais excretada, aumentando a diurese. Ao inibirem o transportador tríplice, os diuréticos de alça reduzem o potencial transepitelial que era responsável pela reabsorção paracelular de cálcio e magnésio. Dessa forma, esses diuréticos também aumentam a excreção de cálcio e magnésio de maneira indireta. Um exemplo de diurético de alça é a furosemida. Portanto, deve-se ter cautela com a prescrição de diuréticos de alça, como a furosemida, pois há perda de cálcio e magnésio. - Os diuréticos de alça são indicados para crises hipertensivas, edema agudo de pulmão, insuficiência cardíaca, ascite, edema associado à doença renal crônica e para facilitar a excreção de fármacos quando estão em superdosagem. Os diuréticos de alça não indicados para o tratamento crônico da hipertensão, a menos que o paciente possua alguma alteração renal associada. Os efeitos adversos dos diuréticos de alça incluem: hipovolemia, hipopotassemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hiperuricemia (crônico), ototoxicidade (NKCC coclear), alcalose metabólica, hiperglicemia, dislipidemia e alergias (derivados da sulfonamida). - Diuréticos de ação no túbulo distal: Local de ação: É a classe de diuréticos mais utilizada no tratamento crônico da hipertensão. Atuam no túbulo distal segmento responsável pela reabsorção de cerca de 7% do sódio filtrado, produzindo diurese moderada. Na membrana apical, há o transportador de sódio-cloreto. O sódio entra na célula a favor do gradiente de concentração criado pela bomba de sódio-potássio, levando o cloreto juntamente. Logo, os diuréticos tiazídicos, como a hidroclorotiazida, inibem esse transportador, fazendo com que o sódio e o cloreto permaneçam no interior do túbulo renal e sejam mais excretados, levando mais água, que também deixa de ser reabsorvida. A menor reabsorção de sódio neste segmento facilita a reabsorção de cálcio. Portanto, esses diuréticos causam um efeito oposto aos diuréticos de alça, sendo seguros em pacientes com osteoporose, por exemplo. Os diuréticos tiazídicos são fármacos indicados de primeira linha no tratamento da hipertensão. São utilizados sozinhos ou combinados com outros fármacos anti-hipertensivos, como os inibidores da ECA, os bloqueadores de receptor de angiotensina e os bloqueadores de canais de cálcio. Também são indicados na insuficiência cardíaca leve e para reduzir edemas associados à doença cardíaca, hepática e renal. Os efeitos adversos dos diuréticos tiazídicos também podem promover hipovolemia, hipopotassemia, hiponatremia, hipercalcemia, alcalose metabólica, hiperglicemia, disfunção erétil, aumento de colesterol total e triglicerídeos e aumento do ácido úrico (crônico). - Diuréticos poupadores de potássio: Local de ação: Atuam nos últimos segmentos do néfron. As classes de fármacos que atuam nos segmentos anteriores, aumentam a excreção de potássio, enquanto os poupadores de potássio aumentam a sua reabsorção. São diuréticos fracos, pois o local de atuação é responsável pela reabsorção de 1 a 4% do sódio filtrado. Há duas subclasses dos poupadores de potássio: antagonistas da aldosterona e inibidores dos canais de sódio. - Antagonistas da aldosterona: Mecanismo de ação: Nos segmentos finais do néfron, a aldosterona normalmente se liga ao receptor mineralocorticóide que está no citosol da célula epitelial, forma um complexo hormônio-receptor que se encaminha para o núcleo e aumenta a transcrição gênica e a formação de proteínas induzidas pela aldosterona, havendo a formação de canais de sódio e de potássio na membrana apical. Logo, neste segmento não há transportadores, mas sim canais de sódio e potássio na membrana apical. O sódio filtrado é reabsorvido e o potássio é secretado a favor do gradiente criado pela bomba de sódio-potássio ATPase que está presente na membrana basolateral, como nos segmentos anteriores. A espironolactona e a eplerenona inibem competitivamente a ligação da aldosterona com o receptor mineralocorticóide, o que reduz a quantidade de canais de sódio e potássio na membrana apical e dessa forma, há menor reabsorção de sódio, o que levará a uma diurese pequena e a uma menor secreção de potássio. Os antagonistas da aldosterona são indicados para situações em que haja aumento da aldosterona, como na hipertensão decorrente do hiperaldosteronismo primário, além de casos de insuficiência cardíaca. Os efeitos adversos dos antagonistas da aldosterona são: hiperpotassemia, ginecomastia, disfunção sexual, hirsutismo e sintomas gastrointestinais. - Inibidores dos canais de sódio: Mecanismo de ação: Inibem os canais diretamente, impedindo a reabsorção desse íon, levando a uma diurese pequena. Ao inibir a entrada de sódio (carga positiva), o potássio deixa de sair pelo seu canal na membrana apical, sendo menos excretado e, consequentemente, mais poupado. São exemplos a amilorida e o triantereno. Estes dois são diuréticos fracos que normalmente são usados em associação a outros diuréticos, principalmente tiazídicos. São indicados para hipertensão e insuficiência cardíaca. A combinação com a hidroclorotiazida (tiazídico) provoca aumento da diurese. Os efeitos adversos dos inibidores dos canais de sódio são a acidose metabólica, a hiperpotassemia, sintomas gastrointestinais e cefaléia. - Mecanismo do efeito anti-hipertensivo dos diuréticos: As diferentes classes de diuréticos possuem eficácias distintas, mas todos aumentam a excreção de sódio e água, reduzindo o volume sanguíneo, o débito cardíaco, a resistência vascular periférica e dessa forma, reduzindo a pressão arterial. - Interações medicamentosas dos diuréticos: Os anti-inflamatórios não esteróides reduzem a eficácia de todos os diuréticos, pois reduzem a formação de prostaglandinas dilatadoras que são importantes para manutenção do fluxo sanguíneo renal; Os fármacos que atuam sobre o sistema renina-angiotensina podem promover hiperpotassemia, logo, seu uso em conjunto com diuréticos poupadores de potássio deve ser evitado; Os antibióticos aminoglicosídeos podem promover ototoxicidade e a sua utilização junto a diuréticos de alça aumenta as chances de efeitos adversos nesta região; A probenecida é um exemplo de fármaco que pode reduzir a quantidade de diurético que chega ao seu local de ação nos túbulos renais, reduzindo assim os seus efeitos. isso ocorre pela competição que a probenecida exerce com os diuréticos pela secreção no TP. Sistema renina-angiotensina (SRA): É essencial para o controle da pressão arterial, principalmente pela ação do seu principal peptídeo denominado angiotensina II. Nesse sistema, a renina liberada pelas células justaglomerulares renais converte o angiotensinogênio em angiotensina I. A enzima conversora de angiotensina (ECA) quebra a angiotensina I em angiotensina II, que promove seus efeitos através da ligação aos receptores AT1 e AT2, sendo o AT1 o mais expresso no adulto e responsável por mediar as principais ações da angiotensina II no organismo. Dentre as ações da angiotensina II através do receptor AT1, estão: vasoconstrição direta, aumento da liberação de noradrenalina, retenção de sódio e água, proliferação celular, crescimento celular e migração celular, que contribuem para a hipertrofia vascular e cardíaca, levando ao remodelamento cardiovascular. A enzima conversora de angiotensina, além de converter angiotensina I em angiotensina II, também é responsável por degradar bradicinina em peptídeos inativos. - Fármacos que interferem com o sistema renina-angiotensina: São os inibidores da enzima conversora de angiotensina e os bloqueadores dos receptores AT1, que constituem classes que interferem sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona. - Inibidores da enzima conversora de angiotensina: Um exemplo é o captopril. São fármacos que inibem a conversão de angiotensina I em angiotensina II e, consequentemente, os efeitos da angiotensina II através do receptor AT1, reduzindo a vasoconstrição, a liberação de noradrenalina, a retenção de sódio e água, o débito cardíaco e da resistência vascular periférica, reduzindo a pressão arterial. Ao inibir a ECA, esses fármacos também impedem a degradação da bradicinina. Logo, a bradicinina exerce seu efeito vasodilatador ao se ligar em seu receptor B2 nos vasos, contribuindo para o efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA. Os efeitos adversos dos inibidores da ECA são hipotensão, tosse seca, angioedema, vermelhidão cutânea, insuficiência renal aguda e hiperpotassemia. As contraindicações dos inibidores da ECA são gravidez e histórico de hipersensibilidade e angioedema. - Bloqueadores dos receptores AT1: É representada pela losartana. Esses fármacos são antagonistas competitivos, competindo com a angiotensina II pela ligação ao receptor AT1, dessa forma reduzem as ações da angiotensina II no receptor, reduzindo a vasoconstrição, a liberação de noradrenalina, retenção de sódio e secreção de aldosterona. Os receptores AT2 normalmente possuem ações antagônicas àquelas induzidas pelos receptores AT1, mas são menos expressos no adulto. No entanto, ganham importância quando os receptores AT1 estão bloqueados. Assim, a angiotensina II se liga aos receptores AT2, que é responsável por induzir vasodilatação através da síntese de óxido nítrico (NO) constituindo um efeito adicional anti-hipertensivo desta classe de fármacos. Tanto os inibidores da ECA e os antagonistas dos receptores AT1 são indicados para hipertensão leve a moderada, hipertensão com obesidade visceral, hipertensos diabéticos, insuficiência cardíaca congestiva crônica e melhora do remodelamento cardíaco e vascular. Os efeitos adversos dos antagonistas dos receptores AT1 são hipotensão, tontura, insuficiência renal aguda, hiperpotassemia. As contraindicações desses fármacos são para gestantes e cautela na insuficiência hepática. Bloqueadores de canais de cálcio: São amplamente utilizados para o tratamento crônico da hipertensão. A utilização desses fármacos pode reduzir a resistência vascular periférica e o débito cardíaco, o que leva à redução da pressão arterial. Os bloqueadores dos canais de cálcio podem ser subdivididos em duas classes: - Não-diidropiridínicos (Não-DHP): Possuem ação preferencial pelos canais de cálcio no coração. São representados pelo verapamil e diltiazem, que causam redução da contratilidade cardíaca e da frequência cardíaca e, consequentemente, reduzindo o débito cardíaco e reduzindo a demanda de oxigênio. Esses fármacos atuam principalmente sobre os canais de cálcio presentes nos nodos sinoatrial e atrioventricular. Possuem pouca ação vasodilatadora periférica. - Diidropiridínicos (DHP): Atuam nos vasos, exceto os do coração. Reduzem a entrada de cálcio no músculo liso vascular, aumentando a vasodilatação arterial e reduzindo a resistência vascular periférica, reduzindo a pós-carga e reduzindo a demanda de oxigênio e aumentam a oferta de oxigênio, pois também promovem vasodilatação coronariana. Possuem pouca ação sobre a contratilidade cardíaca. São representados pelo nifedipina e pela amlodipina. Se a dose administrada desses fármacos for alta, podem provocar uma vasodilatação muito rápida e aumentar a demanda de oxigênio por uma descarga adrenérgica, pois a ativação dos receptores adrenérgicos aumentam o consumo de oxigênio pelas células. - Os efeitos colaterais dos bloqueadores dos canais de cálcio são rubor, cefaléia, tontura e hipotensão, que estão relacionados principalmente à vasodilatação excessiva. Outros efeitos colaterais são edema de membros inferiores e insuficiência cardíaca. Os bloqueadores dos canais de cálcio são indicados para angina variável e estável, principalmente, além da indicação para tratamento crônico do infarto agudo do miocárdio. Obs: Neurotransmissão adrenérgica: A noradrenalina é produzida e liberada principalmente pelas terminações simpáticas e promove seus efeitos em diferentes tipos celulares através da sua ligação com os receptores alfa e beta adrenérgicos. Além disso, a noradrenalina liberada pode se ligar aos receptores alfa 2 adrenérgicos pré-sinápticos, levando a uma redução da sua própria liberação. A adrenalina é produzida e liberada pela medula adrenal e também atua através da sua ligação com os receptores adrenérgicos em diferentes tipos celulares. A tabela abaixo representa os tipos de receptores adrenérgicos, os tecidos em que cada um está presente e as respostas geradas após a ligação das catecolaminas aos receptores Fármacos que alteram a função do Sistema Nervoso Simpático: Os principais são os beta-bloqueadores adrenérgicos, os antagonistas alfa adrenérgicos e os agonistas alfa 2 adrenérgicos. - Beta-bloqueadores: São fármacos antagonistas competitivos reversíveis, antagonizando os efeitos das catecolaminas endógenas. Ao se ligarem aos receptores beta adrenérgicos, impedem a ligação das catecolaminas. Os beta-bloqueadores possuem ações farmacológicas seletivas para cada receptor. Ao antagonizar os receptores beta 1 adrenérgicos, haverá redução da frequência cardíaca, redução da contratilidade cardíaca e, consequentemente, redução do débito cardíaco. Também reduz a condução no nodo atrioventricular e a secreção de renina. Ao antagonizar os receptores beta 2 adrenérgicos, haverá um aumento momentâneo da resistência vascular periférica, mas há um retorno à normalidade com o uso crônico. Ao antagonizar os receptores alfa 1 adrenérgicos, ocorre a redução da resistência vascular periférica e com isso contribuem para a redução da pressão arterial. Os beta-bloqueadores são indicados para a hipertensão arterial sistêmica (não são de primeira linha), hipertensão pós infarto agudo do miocárdio, hipertensão associada à insuficiência cardíaca, angina estável e instável, arritmias cardíacas, ansiedade e profilaxia da enxaqueca. Os efeitos adversos dos beta-bloqueadores são bradicardia, hipotensão, broncoespasmo (principalmente em pacientes asmáticos), retarda recuperação da glicemia (pacientes diabéticos), fadiga, insônia e depressão no SNC e disfunção sexual. As vantagens da seletividade beta 1: Os fármacos com maior seletividade para os receptores beta 1 reduzem a frequência cardíaca e a contratilidade cardíaca, reduzindo a pressão arterial. Porém, apresentam menos broncoespasmo e menos efeitos metabólicos e circulatórios. Já os fármacos não seletivos possuem os efeitos cardíacos similares aos seletivos. No entanto, apresentam efeitos periféricos e pulmonares. Logo, a seletividade beta 1 impede os efeitos periféricos e pulmonares. - Bloqueadores alfa 1 adrenérgicos: Inibem a vasoconstrição induzida pelas catecolaminas endógenas, levando a queda da pressão arterial. O prazozin e o teratozin são representantes dessa classe. Ao competir com as catecolaminas pelos receptores alfa 1, haverá menor efeito das catecolaminas nos vasos sanguíneos, assim haverá vasodilatação arteriolar, o que leva a redução da resistência vascular periférica e também haverá vasodilatação venosa, o que leva a redução do retorno venoso para o coração. Os efeitos adversos são hipotensão ortostática, taquicardia reflexa, fraqueza, sonolência, cefaléia e congestão nasal. - Agonistas alfa 2 adrenérgicos: Mimetizam a ação da noradrenalina sobre os receptores alfa 2 nas terminações pré-sinápticas, reduzindo a liberação da noradrenalina. Logo, os agonistas alfa 2 possuem efeito predominante a nível central, reduzindo o fluxo simpático do sistema nervoso para o sistema cardiovascular. São representados pela clonidina, que pode ser usada na emergência hipertensiva e a metildopa, que pode ser usada na hipertensão gestacional. Os efeitos adversos são hipotensão, bradicardia e boca seca. Obs: Antagonizar um receptor significa: Um antagonista do receptor é um composto que se liga ao receptor, impedindo que o ligante endógeno (naturalmente produzido pelo corpo, como as catecolaminas endógenas) ou outro ligante exógeno (introduzido de fora do corpo) se ligue e ative o receptor. Isso pode resultar em uma redução ou bloqueio completo da resposta normal do receptor. Vasodilatadores diretos: São usados em casos de emergência hipertensiva ou em hipertensão refratária, ou seja, quadro hipertensivo que não responde a outras classes de fármacos. Os vasodilatadores diretos são: - Hidralazina: Atua na redução da resistência vascular periférica, atuando principalmente sobre o músculo liso arteriolar. Ativa canais de potássio, o que leva a uma hiperpolarização e uma redução da concentração de cálcio intracelular, que reduz a resistência vascular periférica devido a vasodilatação. A hidralazina também bloqueia a ação intracelular de cálcio e atua na produção de óxido nítrico (NO). É indicada somente em casos de hipertensão refratária, hipertensão gestacional e insuficiência cardíaca. Os efeitos adversos são cefaléia, rubor, ativação simpática (taquicardia) e aumento de renina. - Minoxidil: Ativa canais de potássio no músculo liso arteriolar provocando hiperpolarização e redução da resistência vascular periférica. É indicada somente nos casos de hipertensão refratária. Os efeitos adversos são hirsutismo (usado topicamente no tratamento da calvície, ativação simpática e retenção de água e sódio. - Nitroprussiato de sódio: Nitrovasodilatador que atua através da liberação de óxido nítrico de sua estrutura química. O óxido nítrico migra para o músculo liso vascular e ativa a enzima guanilato ciclase, fazendo com que essa enzima transforme GTP em GMP cíclico, que irá levar a uma vasodilatação. Dilata tanto as arteríolas quanto as vênulas. A dilatação arteriolar promove a queda da resistência vascular periférica e também do retorno venoso. Também reduz o débito cardíaco e aumenta a frequência cardíaca. É indicado para emergências hipertensivas, edema agudo de pulmão e infarto agudo do miocárdio. Os efeitos adversos são hipotensão, acidose (intoxicação por cianeto), dor abdominal, desorientação e convulsão (intoxicação por tiocianato).