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Farmacogenética Conceptos Básicos DRA GAMEZ UDEM Medicina Preventiva Características Prevención de enfermedades Personas sanas Promoción de la salud Diagnóstico precoz Prevenir complicaciones Medicina Preventiva Salud Pública Medicina Predictiva Actriz AJ probabilidades de tener 87% en cáncer de mam...

Farmacogenética Conceptos Básicos DRA GAMEZ UDEM Medicina Preventiva Características Prevención de enfermedades Personas sanas Promoción de la salud Diagnóstico precoz Prevenir complicaciones Medicina Preventiva Salud Pública Medicina Predictiva Actriz AJ probabilidades de tener 87% en cáncer de mama y del 50% en cáncer de ovario. Identifica el riesgo de desarrollar una enfermedad Permite la prevención El tratamiento temprano Se usan análisis únicos o más comúnmente múltiples para identificar marcadores de disposición futura a una enfermedad El uso de biomarcadores ha sido común en el campo de la oncología para predecir la recurrencia del cáncer DOBLE MASTECTOMIA Dr R.Reyes https://farmacosalud.com/la-medicina-predictiva-y-angelina-jolie/ Medicina Predictiva Otros marcadores “Clásicos”: GOTA _______ ENF RENAL _______ HIPERPLASIA PROSTATICA _________ Medicina Predictiva desventajas La validez de la prueba disponible. No existe una prueba que sea 100% sensible y 100% específica. Costo Influencia del medio ambiente o el estilo de vida https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441941/ Imaginemos lo siguiente… Paciente de 14 años con un intenso dolor de cabeza y fiebre y acude a consulta, el médico hace las cuestiones rutinarias y realiza un rápido análisis del genoma de la paciente. Con esos datos, consigue saber que el medicamento adecuado para la paciente no es el típico paracetamol, ya que, según él, la paciente presenta un alelo mutado que en el gen CYP2E1 que desemboca en un metabolismo lento de este fármaco, pudiendo producir toxicidad. Futurista, ¿verdad? Medicina Personalizada "medicina de precisión" Caracterización de los fenotipos y genotipos de las personas (por ejemplo, perfiles moleculares, imágenes médicas, datos de estilo de vida) Adaptar la estrategia terapéutica adecuada en el momento adecuado Medicina personalizada posgenómica Usa la información de: Genes Transcritos Proteínas Ambiente Prevenir, diagnosticar y tratar una enfermedad genoma es el conjunto de genes que especifican todos los caracteres que pueden expresarse en un organismo Dr R.Reyes HISTORIA Farmacogenética y Farmacogenómica Habas (anemia hemolítica) Errores innatos metabolismo 1er estudio FG LH Snyder Feniltiocarbamida PE Carson G6PD https://www.sutori.com/story/a-brief-history-of-pharmacogenomics--rZrnL6ncN47jbbVUK6cE2UaL Acunan Farmacogenetica Dif met fármacos gemelos 1er Libro FG Polimorfismos CYP2D6 CONCEPTOS Los genes son las diferentes partes del ADN que deciden los rasgos genéticos que una persona va a tener. Los alelos son las diferentes secuencias en el ADN que determinan una sola característica en un individuo. Variabilidad genética Diversidad en las frecuencias de los genes (entre individuos o las poblaciones) Permite la evolución de las especies mutaciones, recombinaciones, alteración cariotipo, polimorfismos de nucleótido simple (SNPs, por sus siglas en inglés) Las diferencias o variaciones genéticas entre individuos dan lugar a diferencias en el fenotipo, rasgo o riesgo de desarrollar una enfermedad de un individuo Medicina posgenómica : el genotipo indica qué es lo que puede suceder, pero no predice exactamente lo que sucederá El Human Genome Project Genoma del ser humano es un 99,9% idéntico entre individuos. Diferencia del 0,1% ---investigar para llegar a correlaciones entre éstas y el riesgo de aparición de enfermedades, ya sea por alteraciones de tipo: MENDELIANAS SE CONOCE LA ALTERACION GEN Distrofia muscular de Duchenne, anemia de células falciformes y acondroplasia MULTIFACTORIALES VARIOS GENES Asma, artritis, hipertensión, Alzheimer Esta diferencia del 0,1% en el genoma interindividual = más de 2 millones de variaciones en el genoma de una persona respecto a otracambio de una sola base (SNP) Detectar en cada individuo esos polimorfismos Relacionarlos con riesgo de enfermedades SNP y metabolismo de fármacos (farmacogenética) SNP y respuesta a determinados alimentos (nutrigenética). Polimorfismo “muchas formas” Pequeños cambios en el material genético que mostramos todos en cada gen. No tienen significación clínica Son muy comunes en el genoma Los más comunes son los SNP’s Pueden ser útiles para predecir riesgos o fenotipos metabólicos POLIMORFISMO Variación de la secuencia en un punto determinado Cambio estable en el material genético con frecuencia > 1% Existencia en la población de 2 formas alélicas en frecuencias apreciables MUTACIÓN Variación de la secuencia en un punto determinado  Cambio estable en el material genético con frecuencia < 1% Polimorfismos genéticos Variación del número de copias (CNV’s) Cuando un numero de copias de un gen cambia de un individuo a otro Segmento ≥ 1 Kb Polimorfismos genéticos RFLP-polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción. Segmento de DNA, de tamaño variable entre individuos, que se encuentra entre dos secuencias de DNA que llamamos sitios de restricción porque, con esta técnica una enzima de restricción la reconoce y corta por estas secuencias. Dando lugar a fragmentos de restricción. Polimorfismos genéticos RFLP-polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción Polimorfismos genéticos Short Tandem Repeats (STR’s microsatélites) Secuencia corta de ADN (no codificante) que se repite consecutivamente distribuidos en todo el genoma El tamaño de estas repeticiones varía entre individuos Entre 2 y 5 nucleótidos Longitud < 150 pb Huella digital de ADN de un ser humano en particular. Polimorfismos genéticos Short Tandem Repeats (STR’s microsatélites) Polimorfismos genéticos SNP (polimorfismo de un solo nucleótido) indican una localización cromosómica que es probable que esté estrechamente asociada con un fenotipo dado aparecen cada 1,300 bases en promedio ~10 millones de SNP’s en todo el genoma) SNP aparece en más del 1% de la población, se registra como susceptible a ser estudiada SNP’s no causales SNP’s en ligamiento SNP’s sin efecto en la producción de proteína SNP’s sin efecto en la función de la proteína SNP’s causales Cambios en la cantidad de proteína Cambios en la secuencia de AA Clasificación según su localización Tipos de SNP’s SNP’s silenciosos o sinónimos (si el cambio de base no interfiere con la función de la proteína que codifica) SNP’s no sinónimos si la mutación supone una variación de aminoácido cuando se traduzca.  SNP’s que afectan el empalme de exones SNP’s en posibles sitios de unión de factores de transcripción (TFBS) SNP’s en regiones conservadas SNP’s en regiones anónimas Nomenclatura de los polimorfismos Según pertenencia c.76A>T (codificante, ADN) g.476A>T (secuencia genómica) m.8993T>C (mitocondrial) r.76a>u (ARN) p.Lys76Asn (cambio de AA en proteína) Según cambio de nucleótido MTHFRc1298A>C Según cambio de AA MTHFR (Glu429Ala) Según nomenclatura inicial CYP2C9*1A Según número de Genoma Humano rs1801131 Según cambio de nucleótido MTHFRc1298A>C Nombre Gen Base que en el alelo polimórfico ha sustituido al alelo wt Posición en la secuencia del gen Letra que codifica la base en alelo wt Polimorfismo en el ADN en el nucleótido en la posición 1298 del gen de la metil folato reductasa , por el que la ADENINA del alelo wt ha sido sustituida por una CITOSINA Human Cytochrome p450 (CYP) Allele Nomenclature Committee A cada uno de los polimorfismos de un gen, del que se conocen la base cambiada (por ejemplo, A > C) y/o el aminoácido cambiado en la proteína (por ejemplo, Glu > Ala) se le asigna un número (1, 2, 3, 4…) precedido de un asterisco (*) y a veces, debido a que se van encontrando nuevos SNP, después del número se sitúa una letra mayúscula CYP2C9*1A ( http://www.cypalleles.ki.se ) Ejemplo 2 alelos (padre y madre) CYP2C9. Genotipo: *1/*2 una de las cadenas el genotipo es el *1, que en este caso corresponde a la forma wt y en la otra está el *2. El haplotipo *2 corresponde en la nomenclatura no codificada al CYP2C9. 430C>T actividad normal (*1) y el otro (*2) una actividad casi nula, y el conjunto del genotipo (*1/*2) se manifestará en el fenotipo en forma de una enzima que tendrá una actividad disminuida ejemplo warfarina y el acenocumarol, fármacos anticoagulantes y antitrombóticos muy utilizados se metaboliza por el CYP2C9 A las personas CYP2C9*1/*2 que dosis se les debe dar: Mayor dosis Menor dosis No se modifica la dosis ejemplo warfarina y el acenocumarol, fármacos anticoagulantes y antitrombóticos muy utilizados se metaboliza por el CYP2C9 A las personas CYP2C9*1/*2 que dosis se les debe dar: Mayor dosis Menor dosis No se modifica la dosis Implicación de SNP en diabetes Implicación de SNP en diabetes Medicina posgenómica el día de hoy Actualmente en EU, más de 250 medicamentos recetados contienen información farmacogenética en sus etiquetas aprobadas por la FDA. identificación de biomarcadores identifican la terapia con medicamentos dirigida específica para esa anomalía genética. lista de las variaciones genéticas que pueden influir en la forma en que un medicamento se metaboliza o descompone en el cuerpo y es probable que cause un evento adverso significativo. Medicina posgenómica el día de hoy El Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium o CPIC ha creado una lista de búsqueda de todos los medicamentos con implicaciones farmacogenéticas conocidas y pautas de prescripción https://cpicpgx.org/genes-drugs/ PREGUNTAS?