Farmacogenética y Ancestría PDF

LOS TESTOSTERONA TEMA 5: FARMACOGENÉTICA Y ANCESTRÍA Dra. Rodrigues Soares Este tema se vio literalmente en media hora y había cosas que no se le entendía. Esto es un resumen para que nos quedemos con los conceptos importantes de este tema. Os voy a dejar las diapositivas del tema en el Drive...

LOS TESTOSTERONA TEMA 5: FARMACOGENÉTICA Y ANCESTRÍA Dra. Rodrigues Soares Este tema se vio literalmente en media hora y había cosas que no se le entendía. Esto es un resumen para que nos quedemos con los conceptos importantes de este tema. Os voy a dejar las diapositivas del tema en el Drive por si queréis ampliar información o no entendéis alguna cosa. No voy a poner todo aquí porque si no nos iríamos a muchas más páginas de tema y sé que no os gusta tanto texto jeje. 1- FARMACOGENÉTICA El objetivo de la farmacogenética es identificar variantes genéticas que influencian la respuesta a fármacos, mientras que la farmacogenética poblacional se centra más en establecer diferencias poblacionales de las variantes y sus relaciones con la respuesta a los fármacos. Para estudiar la variabilidad genética de las poblaciones y cómo las frecuencias genotípicas se mantienen, tenemos la genética de poblaciones. Esto es útil para conocer la estructura genética, historia, flujo de alelos y susceptibilidad a enfermedades de las poblaciones. Aquí tenemos un gráfico de la página GWAS (estudio de asociación de genoma completo, traducido al cristiano) que representa la diversidad de los participantes de los estudios genéticos. Como podemos apreciar, la inmensa mayoría (94,48%) eran de origen europeo. Hay muy poca representación del resto de poblaciones, lo cual supone un problema a la hora de estudiar las variables genéticas de las mismas. Ahora enseña gráficos de las variantes del CYP2D6 en todas las poblaciones. Destaca la frecuencia del alelo 10 en la población asiática en comparación al resto. También se aprecia un pico del alelo 17 en África. 1 LOS TESTOSTERONA En cuanto al CYP2C19, es especialmente relevante el alelo 4 tanto en Asia como en Oceanía. Sobre el surgimiento de las poblaciones, la teoría más aceptada es la de la emigración africana (Out of Africa) que se basa en que, ante la escasez de infraestructura y ganadería, la población decide marcharse a otros lugares en busca de comida y mejores condiciones de vida (repasito de Historia pa los chavales). Cuando los emigrantes descubren la agricultura y dejaban de viajar por el mundo como Willy Fog, empiezan a surgir mutaciones y se establecen las diferencias genéticas entre las poblaciones. 2- POBLACIONES PARENTALES Y MESTIZAS Las poblaciones parentales son aquellas que se quedan aisladas por mucho tiempo. Con el desarrollo de los barcos y se empiezan a mezclar poblaciones, aparece el concepto de mestizaje, que se produce cuando individuos de 2 o más poblaciones aisladas (parentales) forman un nuevo individuo. El individuo que surge de ahí es lo que conocemos como mestizo. 2 LOS TESTOSTERONA En la siguiente diapo, tenemos 2 cromosomas de poblaciones parentales (supongamos que rojo África y azul Sudamérica) que se mezclan entre sí. El mestizo tendrá un cromosoma de cada población. Sin embargo, si seguimos la línea de descendencia, los alelos de cada uno de los cromosomas se van modificando y dejamos de tener esa proporción equitativa. Por ejemplo, en América Latina (AL) hay una mezcla de genes de 3 poblaciones distintas (Europa, África y Norteamérica): es una población trihíbrida. El problema de esto es que esa población desconoce su ancestría. En Brasil cada uno se autodeclara de la etnia a la que considera que pertenece (luego explica que esto no ocurre así y que más de una vez nos encontramos alguna sorpresa…). 3- ANCESTRÍA Cuando queremos ver la ancestría de la gente, no podemos fiarnos solo de lo que nos digan, necesitamos pruebas que nos confirmen su origen (ancestría genómica/molecular). Si nos vamos a los ejemplos de la diapo 13, concretamente al primer ejemplo que es el más llamativo, podríamos pensar que es de origen africano (como diría el genio Antonio Lobato, está oscurísimo). Sin embargo, al hacer el estudio genético, nos sale que es 67,1% europeo. Esto sucede porque los genes que determinan el fenotipo son escasos. Aclaración: los 3 se han declarado africanos. 3 LOS TESTOSTERONA Se pueden hacer también componentes subcontinentales (Norte-europeo, Sur- europeo, Este-africano…) para concretar un poco más en la ancestría. Si queremos ser aún más específicos, tenemos lo que se denomina ancestría local, que es para cada trozo de cromosoma. La inferencia de la ancestría se realiza de la siguiente manera: - Extracción de DNA - Genotipado. En ancestría, los marcadores que necesito genotipar dependen del tipo de estudio: cuanto más detallado sea, más marcadores se deben conocer. 4 LOS TESTOSTERONA 3.1-Marcadores informativos de ancestría (MIAs) Para seleccionar estos marcadores, utilizamos frecuencias alélicas altamente diferenciadas entre poblaciones parentales. Dichas frecuencias son informativas para estimar la ancestría. 4- RESULTADOS Los resultados del estudio los introducimos en un software. La tabla de análisis me permito el lujo de fumármela porque no nos interesa (me iba a dar un ictus si tengo que explicar eso). La información referente a los estudios sobre ancestría es accesible a todo el mundo, por ejemplo, en la página 1000 Genomes o gnomAD. Luego lo podemos filtrar y compararlo con nuestros datos. Todo lo que viene ahora son ejemplos de lo que ha contado a lo largo del tema Estudio hecho en Brasil para conocer la ancestría de una población seleccionada (se ha incluido a sí misma). Destaca que una población que se consideraba indígena resultó que no era cierto. Para conocer la ancestría genómica de una población, cogemos una muestra representativa y hacemos la media. Más estudios en las diapos que paso de explicar, no son relevantes. 5 LOS TESTOSTERONA 4.1-Abordaje Genome-wide Son necesarios cientos de miles de SNPs-arrays. Este abordaje nos permite en separar en componentes subcontinentales (acordarse de lo que hemos dicho antes). 5- CORRELACIÓN CON RESULTADOS CLÍNICOS Este es un estudio que demuestra una asociación entre la ancestría y el tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica. Según el estudio, la gente con ancestría procedente de México (indígenas) tenían mayor probabilidad de recidiva (esta parte te interesa Gonzalo ). Se ha realizado la investigación con pacientes mestizos. Se ha descubierto asimismo que el gen responsable de estas recidivas es el PDE4B (fosfodiesterasa-4B), con una tasa de frecuencia de casi el 100% en poblaciones indígenas (ojo que esta variante no viene reflejada en ninguna guía). Si se detecta a un paciente con esta variante, hay que dar un ciclo más de quimioterapia para evitar la recidiva. 6- CONCLUSIONES - Estructuración poblacional. Importante para estudios genéticos en general, también para farmacogenética. - Variantes desconocidas en poblaciones poco representadas. - Más evidencias para mejorar los paneles farmacogenéticos para esas poblaciones. 6