Les Bétabloquants PDF

Farmacologie 15.10.2024 Farmacologie 15.10.2024 Les Bêtabloquants - decouvertes en 1958 – James Blake, apres 10 ans de la théorie qui a montre l' existence de recepteurs beta (β) (Ahlquist) Propranolol – le premier bêtabloquant utilisé Nobel pour Medecine (1988) Sir James Blake 1924 - 2010 Farmacologie 15.10.2024 L'inhibition de récepteurs adrénergiques ß provoque une diminution ou une suppression des effets dus à leur stimulation par les catécholamines endogènes. L′ inhibition des récepteurs présynaptiques ß2 inhibe la libération de noradrénaline Les effets seront d'autant plus importants que la stimulation endogène était importante. L'inhibition des effets ß peut améliorer certains symptômes mais en aggraver d'autres, en fonction de l'état du malade RAPPEL! LES EFFETS PHARMACOLOGIQUES DE LA STIMULATION DES RECEPTEURS BETA Farmacologie 15.10.2024 Lastimulation des récepteurs postsynaptiques ß1 entraîne : ¡ des effets cardiaques inotrope, chronotrope, dromotrope et bathmotrope positifs ¢ → ↑ du débit cardiaque et des besoins en oxygène. ¡↑ de la sécrétion de rénine. La stimulation des récepteurs postsynaptiques ß2 entraîne : une vasodilatation, une bronchodilatation, un relâchement utérin, des effets métaboliques, des effets inotrope et chronotrope positifs indiscutables mais moindres que ceux qui résultent de la stimulation des récepteurs ß1. Classification des bêta-bloquants En fonction de l′ affinité pour les recepteurs − cardiosélectifs (β1) − non cardiosélectifs (inhibition toute les types de recepteurs β) En fonction de l′action sur les recepteurs β − antagoniste complet - propranolol, atenolol, metoprolol − antagoniste partielle ( ex. Pindolol) - activité sympathomimétique intrinsèque ou ASI Farmacologie 15.10.2024 Souvent utilisé - 3 generations ¡ critères: selectivité pour recepteurs beta 1 și 2 et l′activité vasodilatatrice. 1ere generation – bêta- bloquants nonsélectifs 2eme generation – bêta- bloquants sélectifs Farmacologie 15.10.2024 ¡ 3 eme generation – bêta-bloquants (sélectifs ou nonsélectifs) avec activité vasodilatatrice L′effet vasodilatator n′est pas un effet de la classe, il est obtenue par des mechanismes differentes : ¢ Liberation de NO – nebivolol, celiprolol ¢ effet alfa1 bloquant – labetalol, carvedilol ¢ effet bloquant sur les canaux lente de Ca – betaxolol, carvedilol ¢ effet agonist sur les recepteurs beta 2 adrenergiques - celiprolol Farmacologie 15.10.2024 Nebivolol, Celiprolol Celiprolol Carvedilol, betaxolol Farmacologie 15.10.2024 1. Les effets des ß-bloqueurs sont essentiellement cardiovasculaires ¡ ↓ Propriétés du myocarde ¡ ↓ tonus sympatique ¡ Inhibition de la stimulation du coeur par le cathecolamines effet cronotrop negatif Farmacologie 15.10.2024 Effet inotrop negatif ¡ ↓ force de contraction du myocarde, debit cardiaque, diminuent le travail du cœur et réduisent ses besoins en oxygène ¡ !!! Risque de déclenchement de l' insuffisance cardiaque chez le malades avec une reserve contractile ↓ Effet batmotrop negatif - ↓ excitabilité du myocarde effet dromotrop negatif - ↓ la conduction atrioventriculaire des impulses et prolongation interval PR Farmacologie 15.10.2024 Effets communs Ils diminuent, après une période de latence, l'hypertension artérielle pathologique, par des mécanismes complexes: ¡ ↓ du débit cardiaque, ¡ inhibition de la sécrétion de rénine, ¡ peut-être une inhibition du tonus sympathique par effet central. ¡ Mais ce ne sont pas de véritables hypotenseurs car ils n'abaissent pas, à doses thérapeutiques, la pression artérielle normale. ¡ ↑ resistance au flux aerian dans les voies respiratoires – chez les malade avec asthme bronchique ¡ Declanchement du bronchospasm et la crise d' asthme bronchique ¡ Chez le sujets normaux - nonsignificative ¡ L’utilisation des β bloquants selectifs sur les recepteurs β1 – n’est pas considérée comme sûre ¡ Il n’existe pas un β-bloquant capable a eviter complet le risque du declanchement de la crise d' asthme bronchique ¡ asthme bronchique- CI absolue !!! Farmacologie 15.10.2024 Farmacologie 15.10.2024 3. Effets sur l’oeil: - Les ß-bloqueurs abaissent la pression intra-oculaire en diminuant la sécrétion de l'humeur aqueuse. 4. Effet anxiolytique Pour les beta- bloquants liposolubles ( action au niveau du SNC) ↓ tremor provoqué par la stimulation des recepteurs β2 musculaires et les manifestations végétative des émotions Farmacologie 15.10.2024 5. Effets metaboliques ØAntagonisent les effets metaboliques des cathecolamines ØInhibition de la lypolise et la glycogenolyse hepatique Ø chez les diabetiques - ↑ risque hypoglycemie induite par exercise ØPrudence chez les malades diabetiques insulino- dependents –peut masquer la tachycardie induite par hypoglycemie Ø administration cronique: VLDL et ¯ HDL colesterol Farmacologie 15.10.2024 6. Effets particuliers Certains ß-bloqueurs peuvent avoir d'autres particularités. Le labétolol et le carvédilol ont un effet α1- bloquant, le céliprolol un effet ß2-agoniste. Par ailleurs le propranolol inhibe le transport de l'iode dans le follicule thyroïdien. Le carvédilol aurait, au moins in vitro, des propriétés antioxydantes. Le nébivolol a un effet vasodilatateur de type NO-mimétique. On peut distinguer les ß-bloqueurs liposolubles et hydrosolubles En règle générale, les ß-bloqueurs très liposolubles comme le propranolol et l'oxyprénolol ont des caractéristiques communes: ¡ ils sont rapidement et complètement absorbés par le tube digestif. ¡ ils sont métabolisés au niveau hépatique et peuvent subir une inactivation dite de premier passage. Leur ingestion en même temps que des aliments peut réduire l'importance de ce phénomène de premier passage et augmenter leur biodisponibilité. En règle générale, les ß-bloqueurs très liposolubles comme le propranolol et l'oxyprénolol ont des caractéristiques communes : ¡ ils sont liés à 90% aux protéines plasmatiques. ¡ ils ont un très grand volume de distribution, c'est-à-dire qu'ils diffusent dans l'ensemble des tissus. ¡ ils ont une assez courte durée d'action et une demi-vie plasmatique courte. À l'opposé les ß-bloqueurs hydrosolubles comme l'aténolol, le nadolol et le sotalol ont les propriétés suivantes : ¡ ils sont moins bien absorbés par le tube digestif et d'une manière plus irrégulière. ¡ ils sont peu métabolisés par le foie. ¡ ils sont peu liés aux protéines plasmatiques. ¡ ils s'excrètent essentiellement par le rein sous forme inchangée. ¡ ils ont un volume de distribution restreint. ¡ ils ont une demi-vie plasmatique longue Entre ces deux extrêmes, ß-bloqueurs très liposolubles et ß-bloqueurs très hydrosolubles, il existe des produits intermédiaires comme le pindolol, le céliprolol. Mais en pratique ces considérations générales sur la pharmacocinétique des bêta-bloqueurs sont insuffisantes pour la prescription de l'un d'eux ; il est nécessaire dans ce cas de prendre connaissance des caractéristiques pharmacocinétiques propres de chaque produit Farmacologie 15.10.2024 Aggravation d'une insuffisance cardiaque. L'insuffisance cardiaque est une contre- indication relative à l'utilisation des ß- bloqueurs : la mise en route d'un tel traitement ne peut se faire en absence d'une analyse rigoureuse de l'état du malade et de la possibilité d'une surveillance étroite. Aggravation possible d'un trouble du rythme. La bradycardie, les blocs auriculo- ventriculaires sont aussi des contre- indications à leur prescription. Refroidissements des extrémités, aggravation possible d'une artérite, surtout avec les ß1, ß2 bloquants mais parfois aussi avec les ß1- sélectifs. Aggravation possible de la maladie asthmatique, surtout avec des ß1- ß2- mais aussi parfois avec les ß1-. Risque aggravé de choc anaphylactique par inhibition partielle des mécanismes qui s'y opposent. Troubles métaboliques : ¡ augmentation des triglycérides; ¡ augmentation du cholestérol et des VLDL (very low density lipoproteins); ¡ majoration de l'hypoglycémie chez les diabétiques ¡ risque majoré de développer un diabète de type II chez les hypertendus traités pendant plusieurs années par ß- bloqueurs Troubles divers, rares : troubles immunologiques, lupus, fibroses. Rebond des symptômes à l'arrêt brutal du ß-bloquant : tachycardie, hypertension artérielle, malaises, sueurs, nervosité, surtout chez le coronarien où il existe un risque d'infarctus et de mort subite. Elimination dans le lait. Les ß-bloqueurs sont déconseillés pendant l'allaitement Diffusion dans l'organisme après administration sous forme de collyre. Les collyres à base d'antagonistes ß ont peu d'effets indésirables locaux, l'irritation par exemple, mais des effets indésirables généraux car ils sont absorbés au niveau de la muqueuse oculaire et nasale. Ils provoquent fréquemment chez les personnes âgées bradycardie, asthme etc. Les surdosages, accidentels ou volontaires, par des ß-bloquants se traduisent par: hypotension, bradycardie, divers autres troubles du rythme et choc. Le médicament susceptible de réduire ces troubles est le glucagon car il stimule l'adénylcyclase sans mettre en jeu le récepteur ß qui est bloqué. Autres traitements: atropine; pace-maker; isoprenaline ou α-agonists - ↑ TA ; anticonvulsivants Maladie coronariene ischemique traitement de l'angor : en prévention des crises ¡ ↓ besoins d oxygen myocardique syndrome coronarien aigue (SCA) ¡ Angor instable ¡ l'infarctus du myocarde Post l'infarctus du myocarde ¡ Diminution de la zone infarcté ¡ Diminution de la mortalité par infarctus ¡ Prevention de l’apparition d’un nouveau infarctus Farmacologie 15.10.2024 L'hypertension artérielle Premiere choix chez les malades ayant aussi une maladie coronariene, insuffisance cardiaque ou fibrillation auriculaire HTA + tachycardie ou anxiété; HTA + arrythmies supraventriculaires Chez les malades traites par les vasodilatateurs directs ¡ Pour inhiber les reactions de stimulation sympatiques Malades jeunes ou malades avec renine plasmatique élevée Farmacologie 15.10.2024 L'insuffisance cardiaque Risque d agravation de l'insuffisance cardiaque decompensee Dans l'insuffisance cardiaque stable: ¡ ↑ survie. ¡ ↓ hospitalisations (globale, cardiovasculaire et par l'insuffisance cardiaque), ¡ Amelioration de la clase fonctionelle ¡ ↓ evolution de l'insuffisance cardiaque. Utilisees chez les malades avec l'insuffisance cardiaque NYHA II, III et IV, stables L'initiation du traitement : Elle est assez stricte, la dose initiale doit être faible et augmentée de façon lente et progressive jusqu'à obtenir la dose efficace Metoprolol succinat, Bisoprololul, Carvedilol, Nebivolol. START LOW, GO SLOW! Farmacologie 15.10.2024 Overview of Major Meta-Analyses of Randomized Controlled Trials of Beta-Blockers in Patients With Heart Failure In patients with heart failure, beta-blockers are efficacious agents for the prevention of cardiovascular events. ACEi = angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARBs = angiotensin receptor blockers; BB = beta-blocker; CI = confidence interval; HR = hazard ratio; LVEF = left ventricular ejection fraction; NYHA = New York Heart Association. Bangalore, 2007 JACC Arythmies ventriculaires et supraventriculaires efficace dans le traitments des arythmies ventriculaires et supraventriculaires par exces de cathecolamines. Cardiomiopathie obstructive hypertrophique et stenose subaortique hypertrophique Phéochromocytome ¡ Avec les α-bloquants, preoperatoire ou en cas de tumeurs inoperables. Anévrisme d aorte Farmacologie 15.10.2024 Autres indications : ¡ prévention primaire et secondaire des hémorragies digestives par hypertension portale et de la rupture de varices oesophagiennes, c'est le propranolol qui est habituellement utilisé ¡ traitement du glaucome, en administration locale, sous forme de collyres, mais ils peuvent diffuser dans la circulation générale et donner des effets indésirables. Autres indications : ¡ traitement des migraines, des tremblements, des manifestations somatiques transitoires de l'anxiété, de la dépendance alcoolique dans laquelle on observe une hyperstimulation ß. ¢ Dans ce cas, c'est le propranolol que l'on prescrit habituellement. ¢ Asthme bronchique ¢ Angor vasospastique Prinzmetal ¢ Bloque auriculoventricular ¢ Bradycardie < 55 bat/minut ¢ Insuffisance cardiaque ( sd congestive) ¢ Dépression Farmacologie 15.10.2024 Prudence ¢ BPOC ¢ maladies vasculospastiques ¢ Insuffisance cardiaque compensee ¢ Diabetiques ¢ grossese Farmacologie 15.10.2024 PROPRANOLOL Prototype des medicamentes beta bloquants. Sans ASI, action quinidinique faible liposoluble Premiere pasage hepatique - elimination↓ en cas de maladies hepatiques Posologie : HTA: 80-120 mg/jour max.320 mg/jour Farmacologie 15.10.2024 Representants a) Beta bloquants nonselectifs (gen I) SOTALOL (Darob®, Sotalex®) cpr. 80 et 160 mg nonselectif pur, sans action quinidinique et ASI. bloquant canaux de K - antiarithmique classe III. HTA - 160 mg/jou - maxim 600 mg/jour en 1-2 prises. PINDOLOL Ø ASI et action de type anesthesique local faible ØRisque faible d apparition de l insuffisance cardiaque chez les indivudus ayant une reserve myocardique reduite Ø HTA - 5-30 mg/jour, dose unique NADOLOL longue duree d action - dose unique, tendance accumulation 80-320 mg/jour Farmacologie 15.10.2024 ATENOLOL cpr. 50 mg et 100 mg. ¡ beta – 1 bloquant “pure”, sans ASI et effet anesthesique local ¡ hydrosoluble – effets ↓ SNC ¡ Faible metabolisation ¡ elimination renale - inchangé ¡ T1/2 – 8 h, tendence accumulation ( IR) ¡ 50-100 mg/jour, prise unique, le matin Farmacologie 15.10.2024 b) Beta bloquants selectifs (gen. II) METOPROLOL (Betaloc®, Betaloc-zok®, Egiloc®) cpr. 50 mg, 100 şi 200 mg Sans ASI, effet anesthesique locale faible Absorbtion complete Premier pasage hepatique – variations de la concentration plasmatique pour la meme dose chez les differents patients Metabolisation hepatique importante, elimination urinaire ¡ T1/2 - 4 h ¡ Reduction de la mortalite dans l infarctus du myocarde et de recidive ¡ Augumentation de la survie dans l insuffisance cardiaque ¡ 50-300 mg/j en 1-2 prises, apres les repas Farmacologie 15.10.2024 b) Beta bloquants selectifs (gen. II) BISOPROLOL (Concor®) cpr. 5 mg et 10 mg. β1 bloquant T1/2 = 10-12 h – administration une fois par jour Elimination renale-metabolits actifs ou inchange (50%) 5-10 mg/jour BETAXOLOL (Lokren®) compr. film. 20 mg Topique en glaucome HTA - 20 mg/j, voie orale, une seule prise T1/2 long Farmacologie 15.10.2024 c) Beta bloquants vasodilatateurs (gen. III) NEBIVOLOL (Nebilet®) cpr. 5 mg. 5 mg/j, une prise par jour selectif beta1 Liberation NO, vasodilatateur Diminution de la dose en cas IR, personnes âgées - 2.5 mg/j CELIPROLOL (Celectol®, Celiprol®) cpr. film. 100 mg et 200 mg. β1 selectif, agonist β2 et α2 bloquant ↓ resistance peripherique, ne provoque pas vasoconstriction effet bradicardisant – faible utile en HTA - 200-400 mg/j Farmacologie 15.10.2024 c) Beta bloquants vasodilatateurs (gen. III) CARVEDILOL (Dilatrend®) cpr. 12,5 mg. et 25 mg nonselectif avec action α1-bloquante proprietes antioxydante – benefice en IC HTA - 12,5 mg/j, 2 prises - 25 mg/j LABETALOL nonselectif, avec action α1 bloquant. urgences hypertensives - i.v. 50 mg Farmacologie 15.10.2024

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