Einführung in die Klinische Pharmakologie PDF

1 Einführung in die klinische Pharmakologie Julia Carolin Stingl und Justyna Wozniak...

1 Einführung in die klinische Pharmakologie Julia Carolin Stingl und Justyna Wozniak Das Fach Pharmakologie untersucht die Wirkung von Substanzen am und im menschlichen Organismus. Unter der pharmakologischen Wirkung versteht man dabei die Wechselwirkungen, die ein Fremdstoff mit dem Organismus des An- wenders eingeht. Diese Wirkungen dienen dem Ziel, die physiologischen Funk- Lizenziert für RWTH Aachen Universitätsbibliothek am 08.06.2024 um 15:08 Uhr tionen des Organismus wiederherzustellen. Im Gegensatz dazu sind Stoffe, die durch rein physikalische Interaktion chemische Prozesse im Körper beeinflussen, wie zum Beispiel die Absorption von Toxinen durch Aktivkohle in Kohlepräparaten, keine pharmakologischen Wirkstoffe. Das Fach Pharmakologie gliedert sich in die Fächer allgemeine und molekulare Pharmakologie, Toxikologie und klinische Pharmakologie. Während sich die ersten drei Teilbereiche vor allem der Erforschung von Substanzeigenschaften und phar- makologischen Wirkungen widmen, beschäftigt sich die klinische Pharmakologie mit der Wirkung von Arzneimitteln, und insbesondere mit der Wirkungsvariabilität von Arzneimitteln bei Patienten aufgrund derer unterschiedlichen Eigenschaften. Für Psychotherapeutinnen und Psychotherapeuten ist besonders die Beobach- tung der klinischen Wirkung von pharmakologischen Wirkstoffen bei Patienten von Bedeutung, da ein und dieselbe Dosis eines Arzneimittels bei Menschen unter- schiedliche Wirkung haben kann. So profitieren einige Patienten von einer hohen Wirksamkeit und bekommen kaum Nebenwirkungen. Andere dagegen erleben eine geringe oder gar ausbleibende Wirksamkeit des pharmakologischen Wirkstoffes, wenn nicht sogar Nebenwirkungen. Diese Variabilität im Ansprechen auf Arz- neimittel zu untersuchen und vorherzusagen, ist Gegenstand der klinischen Phar- makologie. Patienten unterscheiden sich in ihren physiologischen Eigenschaften, im Krankheitsgeschehen, im Lebensstil und in der Ernährung. Bei über 50.000 zuge- lassenen Arzneimitteln in Deutschland ist es deshalb durchaus wahrscheinlich, dass ein und dieselbe Arzneimitteltherapie zu ganz unterschiedlichen Auswirkungen führen kann. Patienten werden deshalb aufgrund der Empfindlichkeit, mit der sie auf eine Arzneimitteltherapie reagieren, in unterschiedliche Gruppen aufgeteilt. Besonders große Unterschiede zwischen den einzelnen Patienten sieht man vor allem in der Gruppe der Kinder, der älteren Menschen und der Frauen während der Schwan- gerschaft. Ziel dieses Lehrbuches ist es, Ihnen als psychotherapeutische Begleitpersonen eine patientenzentrierte Pharmakologie nahezubringen, die sowohl die pharmako- logische Wirkung als auch Nebenwirkungen im Blick hat. Darüber hinaus wird geschildert, wie diese von Patienten erlebt und wahrgenommen werden. Außerdem 13 W. Kohlhammer GmbH  1 Einführung in die klinische Pharmakologie werden Sie die Grundzüge unseres Gesundheitssystems kennenlernen. Anhand von Fallbeispielen werden Sie auf besondere Situationen geschult und können so le- bendig Einblick gewinnen, welche Erfahrungen Patientinnen und Patienten mit Therapien machen. So sollen Sie in die Lage versetzt werden, arzneimittelbezogene Risiken bei Patienten, die sich in Ihrer psychotherapeutischen Begleitung befinden, einzuschätzen. Dazu müssen Sie Faktoren der Vulnerabilität, also der Empfind- lichkeit von Patienten gegenüber Arzneimittelwirkung und unerwünschten Ne- benwirkungen kennen und verstehen. Wir hoffen, Ihnen so einen Überblick über die Bedeutung von Pharmakologie und Arzneimitteleinnahme geben zu können, der für die psychotherapeutische Begleitung Ihrer Patienten hilfreich ist. Lizenziert für RWTH Aachen Universitätsbibliothek am 08.06.2024 um 15:08 Uhr 1.1 Arzneimitteleinnahme in Deutschland Etwa die Hälfte aller Erwachsenen in Deutschland nimmt regelmäßig ein Arz- neimittel ein. Etwa 40 % der über 65-Jährigen nimmt fünf oder mehr verschrei- bungspflichtige Arzneimittel über längere Zeit ein (1). Dabei ist noch nicht be- rücksichtigt, dass es viele rezeptfreie Arzneimittel gibt, die zusätzlich eingenommen werden. Die Anzahl an Verschreibungen in Deutschland steigt kontinuierlich an. So wird es sehr wahrscheinlich die Regel sein, dass die Patientinnen und Pati- enten, mit denen Sie psychotherapeutisch arbeiten, Arzneimittel einnehmen. Auf- grund dessen sollte man pharmakologische Aspekte, die beim individuellen Pati- enten zum Tragen kommen, auch in einer psychotherapeutischen Begleitung in Betracht ziehen. Dies können zum Beispiel für Patienten beeinträchtigende und schwer zu verkraftende Nebenwirkungen sein. Ein Beispiel wäre der mit einer Krebstherapie verbundene Haarausfall, der einer Patientin in psychoonkologischer Behandlung zu schaffen macht. Ein anderes Beispiel wäre die Beeinträchtigung von Psyche und Stimmung durch die Arzneimitteltherapie. So kann die Behandlung mit Cortison ähnlichen Wirkstoffen zu einer Stimmungsbeeinträchtigung bis hin zu einer der Psychose ähnelnden Symptomatik führen. 1.2 Woher unsere Arzneimittel kommen Viele Wirkstoffe, die in Arzneimitteln enthalten sind, kommen aus der Natur. Die Wirkung von Naturstoffen ist nichts Neues. Schon die antiken Kulturen wussten sich der pharmakologischen Wirkung von Naturstoffen zu bedienen. So diente das Gift der Tollkirsche, Atropa belladonna, bereits im Altertum als Aphrodisiakum, da es die Pupillen erweitert – eine Schönheitseigenschaft, die auch in der Kunst vielfach dargestellt ist. Der pupillenerweiternde Inhaltsstoff Atropin wird heutzutage bei 14 W. Kohlhammer GmbH  1.2 Woher unsere Arzneimittel kommen Augenuntersuchungen zum besseren Betrachten des Augenhintergrundes einge- setzt. Dazu werden Augentropfen, die Atropin enthalten, genutzt. Atropa bella- donna war zudem Ausgangspunkt für weitere auch heute noch verwendete Arz- neimittel. Skopolamin, ebenfalls ein Wirkstoff der Tollkirsche, wird als Pflaster durch Resorption über die Haut gegen Reiseübelkeit eingesetzt. Ein dritter aus der Tollkirsche abgeleiteter Wirkstoff, Ipratropiumbromid, wurde als Arzneimittel gegen Asthma entwickelt. Aber leider fußt nicht alle Arzneimittelforschung auf Erkenntnissen aus der Natur. Die ursprünglich gegen den Menschen eingesetzte Forschung zu Giftgas und chemischen Kampfstoffen hat in der Folge dazu geführt, dass Arzneimittel aus diesen Erkenntnissen entwickelt wurden. So führte die Erforschung und Synthese von Senfgas im Ersten Weltkrieg zur Entwicklung der sogenannten Stickstofflost(N- Lost)-Derivate in der Krebstherapie. N-Lost, benannt nach den Chemikern Lommel Lizenziert für RWTH Aachen Universitätsbibliothek am 08.06.2024 um 15:08 Uhr und Steinkopf, wurde bereits in den dreißiger Jahren als Warzen-Entferner auf der Haut eingesetzt. Später wurden Wirkstoffe für die Chemotherapie von Krebser- krankungen daraus entwickelt, u. a. die Wirkstoffe Bendamustin, Cyclophospha- mid, Ifosfamid, Melphalan und Chlorambucil. Sie werden heute noch zur Be- handlung von Tumorerkrankungen eingesetzt. Ein Arzneimittel, welches millionenfach verwendet wurde und wird, ist durch Zufall entdeckt worden. Steinklee, ein häufiges Blütengewächs in wilden Wiesen, enthält den Wirkstoff Cumarin. Beim Fäulnisprozess des Steinklees bildet sich aus der Cumarinsäure der aktive Wirkstoff Dicumarol. Entdeckt wurde dieser Wirkstoff, weil eine Herde Kühe, die verfaultes Heu gefressen hatte, plötzlich aus unklaren Ursachen gestorben war. Man stellte fest, dass diese Kühe an inneren Blutungen zugrunde gegangen waren. Cumarine wie Dicumarol wirken als Blutverdünner, indem sie die Blutgerinnung hemmen. So wurde bei den Kühen die Blutgerinnung außer Kraft gesetzt, was dazu führte, dass die Tiere auch bei kleinen Verletzungen, wie etwa im Darmtrakt, an inneren, nicht stillbaren Blutungen starben. Womöglich wusste bereits der Neandertaler von Pflanzeneigenschaften wie denen des Steinklees. Analysen der Zahnhälse von Neandertaler-Skeletten ergaben Hinweise darauf, dass sie Cumarine zu sich nahmen. So wurde u. a. das Cumarin- derviat 4-Methylherniarin im Zahnhals (Calculus) des Neandertalers nachgewiesen (2). Untersuchungen des Genoms des Neandertalers haben gezeigt, dass Neander- taler Träger einer genetischen Variante des Blutgerinnungssystems waren. Diese Variante ist heutzutage als Faktor-V-Leiden-Mutation bekannt (3). Die Träger dieser Variante leiden an einer verstärkten Blutgerinnung, der sogenannten Thrombo- philie. Der Neandertaler scheint sich den medizinischen Wert des Steinklees zu Nutzen gemacht zu haben, um seine Blutgerinnung zu regulieren. Somit trägt die moderne Pharmakologie ihre Wurzeln in alten Kulturen, in der Naturbeobachtung und der Beobachtung der Variabilität zwischen Menschen, wie sie unter anderem durch genetische Faktoren zustande kommt. 15 W. Kohlhammer GmbH  1 Einführung in die klinische Pharmakologie 1.3 Was ist ein Arzneimittel? Laut dem Arzneimittelgesetz (AMG) versteht man unter Arzneimitteln Stoffe, die zur Anwendung in oder am menschlichen Körper gedacht sind und zur Heilung, Linderung oder Verhütung menschlicher Krankheiten eingesetzt werden. Sie wer- den verschrieben, um eine pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkung zu erzeugen oder um eine medizinische Diagnose zu stellen. Für Stoffe, die aufgrund dieser Definition unter den Begriff des Arzneimittels fallen, müssen be- sondere rechtliche Vorrausetzungen erfüllt werden, bevor sie zur Anwendung ge- bracht werden können. So legt das Arzneimittelgesetz fest, dass die pharmazeutische Qualität, also die Qualität in der Herstellung des Arzneimittels, gewissen Standards gehorchen muss Lizenziert für RWTH Aachen Universitätsbibliothek am 08.06.2024 um 15:08 Uhr und diesbezüglich kontrolliert wird. Außerdem muss die Wirksamkeit eines Arz- neimittels sowie dessen Unbedenklichkeit bei Einnahme in unterschiedlichen Pa- tientengruppen anhand von klinischen Studien nachgewiesen sein. Für die Über- prüfung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneistoffes hat der Gesetzgeber das Verfahren zur Arzneimittelzulassung entwickelt. Nicht zugelassene Arzneimittel dürfen Patienten nicht ohne Weiteres verschrieben werden. Unter den Begriff Arzneimittel fallen auch neue Wirkprinzipien und Wirkstoffe, die unter den Begriff der neuartigen Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP) einzuordnen sind. Dies sind zum Beispiel Therapeutika wie Stammzellen, die als komplette Zellen im Körper wirken, Wirkstoffe aus genetischem Material, wie z. B. rekombinante Nukleinsäuren, gentechnologisch veränderte körpereigene Zellen, wie z. B. die sogenannten CAR-T-Zellen, technologisch veränderte Gewebeprodukte, z. B. von der Augenhornhaut ab- stammende Hornhautepithelzellen. 1.4 Keine Wirkung ohne Nebenwirkung? Um die Wirksamkeit von Arzneimitteln zu untersuchen, werden z. B. Doppel- blindstudien durchgeführt, in denen die Probanden entweder den Wirkstoff oder ein Scheinpräparat (Placebo) einnehmen. Dabei wird weder den Probanden noch den Verschreibenden gesagt, ob es sich um den Wirkstoff oder das Placebo handelt. Bei der Analyse der Studiendaten wird verglichen, ob die Wirkung unter dem Wirkstoff signifikant stärker ausfällt als unter dem Placebo. Zudem werden auch die Unbedenklichkeit und auftretende Nebenwirkungen untersucht und erfasst. Dabei ist meist auch eine gewisse Wirkung bei den Patienten zu beobachten, die lediglich das Placebo, also das Scheinpräparat erhalten haben. In diesem Fall spricht man vom Placeboeffekt. Analog zum Placeboeffekt beobachtet man auch durch das 16 W. Kohlhammer GmbH  1.4 Keine Wirkung ohne Nebenwirkung? Placebo ausgelöste Nebenwirkungen, auch Noceboeffekt genannt. In der c Abb. 1.1 ist dies für die Entwicklung des COVID-19-Impfstoffes von Biontech dargestellt. Sowohl in der Wirkstoff- als auch in der Placebogruppe traten Nebenwirkungen wie Müdigkeit (Fatigue) und Frösteln (Chills) auf, in der Placebogruppe jedoch weniger häufig als in der Wirkstoffgruppe. % 100 75 58 56 58 80 42 33 60 17 11 8 0 8 40 0 Lizenziert für RWTH Aachen Universitätsbibliothek am 08.06.2024 um 15:08 Uhr 20 0 μg μg μg ebo μg μg μg ebo μg μg μg ebo 10 20 30 lac 10 20 30 lac 10 20 30 lac P P P Fieber Müdigkeit Frösteln Fieber: 38,0 °C–38,4 °C > 38,4 °C–38,9 °C > 38,9 °C– 40,0 °C Müdigkeit und Frösteln: Mild Moderat Schwerwiegend Abb. 1.1: Erfasste systemische Reaktionen nach Impfung mit COVID-19-Impfstoff von Biontech (BNT162b2) in der eingesetzten Dosis (Dosis 2) bei Probanden im Alter von 65–86 Jahren sieben Tage nach Injektion. Es sind Daten zu Fieber, Müdigkeit und Frösteln aufgeführt. Die І-Balken stellen 95 %-Konfidenzintervalle dar. Die Zahlen über den І-Balken zeigen den Gesamtprozentsatz der Teilnehmer in jeder Gruppe, die das angegebene systemische Ereignis meldeten (modifiziert nach (4)). Für die Fragestellung, wer Nebenwirkungen bekommt, ist somit nicht nur die To- xizität des Arzneimittels, sondern auch die Empfindlichkeit und Eigenwahrneh- mung des Patienten von Bedeutung. In c Abb. 1.2 sind schematisch zwei Patienten mit unterschiedlichen Vulnerabilitätsprofilen dargestellt. So bekommen ältere Menschen mit Bewegungseinschränkungen oder Bettlägerigkeit häufiger und manchmal auch andere Arzneimittelnebenwirkungen als jüngere, bewegungsstarke Patienten. Zudem gibt es Unterschiede zwischen Frauen und Männern, zwischen normalgewichtigen und übergewichtigen Patienten, und Unterschiede, die durch andere Erkrankungen des Körpers bedingt sind. So haben Patienten mit einer Einschränkung der Nierenfunktion ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen bei fast allen Arzneimitteltherapien, da die herabgesetzte Funktion des Ausschei- dungsorgans Niere zu erhöhten Blutkonzentrationen der Arzneimittel nach Ein- nahme führt. Aber auch bei Fieber, Erbrechen oder Durchfallerkrankungen können Arzneimittel aufgrund von unterschiedlicher Absorption oder Elimination zu Ne- benwirkungen führen. 17 W. Kohlhammer GmbH  1 Einführung in die klinische Pharmakologie a) Vulnerabilitätsprofil: b) Vulnerabilitätsprofil: - 83 Jahre alt - 19 Jahre alt - weiblich - männlich - bettlägerig - aktiv - nierenschwach - normalgewichtig - häufiges Erbrechen aufgrund von übermäßigem Alkoholkonsum Abb. 1.2: a) Darstellung des Vulnerabilitätsprofils einer 83 Jahre alten Seniorin. Neben den Lizenziert für RWTH Aachen Universitätsbibliothek am 08.06.2024 um 15:08 Uhr Faktoren Alter und Geschlecht kommen bei dieser Patientin noch Bettlägerigkeit und eine Niereninsuffizienz hinzu. b) Darstellung des Vulnerabilitätsprofils eines 19 Jahre alten jungen Mannes. Hier sollte das Erbrechen durch übermäßigen Alkoholkonsum bei Untersuchungen zu Nebenwirkungen beachtet werden, es kann zu Unwirksamkeit führen, wenn Arzneimittel aufgrund von Erbrechen nicht resorbiert werden. 1.5 Woher kommt unser Wissen zu Nebenwirkungen? Man bezeichnet die Wachsamkeit gegenüber Nebenwirkungen sowie die Risikosi- gnalerkennung als Pharmakovigilanz. Die Pharmakovigilanz befasst sich mit der Aufdeckung, Bewertung, dem Verstehen und der Prävention von Nebenwirkungen oder von anderen Arzneimittel-bezogenen Problemen (5). Dabei ist schon der Verdacht, dass eine Beschwerde oder Symptomatik eine Nebenwirkung sein könnte, ausreichend, um eine Meldung zu generieren. Laut dem Arzneimittelgesetz sind die Hersteller von Arzneimitteln, also die pharmazeutischen Unternehmen, verpflich- tet, Spontanberichte und Verdachtsfälle von Nebenwirkungen ihrer Präparate nachzuverfolgen. Das beinhaltet auch die Aufnahme von Verdachtsfällen in die europäische Spontanberichtserfassung. Dies erfolgt durch Aufnahme sämtlicher Spontanberichte und Verdachtsfälle aller Mitgliedsstaaten in die europäische Da- tenbank »EudraVigilance« der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA. Hierbei wird unterschieden, ob ein Kausalzusammenhang zwischen dem Auf- treten des Verdachtsfalls und der Einnahme des Arzneimittels möglich, wahr- scheinlich oder sicher ist. Besteht lediglich ein zeitlicher Zusammenhang zwischen der Einnahme des Arzneimittels und dem Auftreten der Nebenwirkung, wird von einem möglichen Zusammenhang gesprochen. Ist der Zusammenhang wahr- scheinlich, so sollte ein zeitlicher Zusammenhang sowie der Rückgang der Be- schwerden nach Absetzen des Arzneimittels beobachtet worden sein. Um einen sicheren Zusammenhang feststellen zu können, muss eine Re-Exposition des Arz- 18 W. Kohlhammer GmbH  1.6 Wie kommen die Informationen zu Nebenwirkungen in den Beipackzettel? neimittels zu einem Wiederauftreten der Nebenwirkung führen. Die nationalen Behörden sowie die europäische Arzneimittelbehörde EMA haben die dauerhafte Verpflichtung, diese Meldungen von Verdachtsfällen auszuwerten und zu beurtei- len, ob es sich um akute und bisher unbekannte Risikosignale von Arzneimitteln handelt. Dies kann bedeuten, dass wenn sich zum Beispiel Spontanberichte zu Einzelfällen aus verschiedenen Ländern häufen, diese zusammengenommen ein Risikosignal darstellen, welchem in der Folge nachgegangen wird. Es wird ein so- genannter Risikobewertungsprozess ausgelöst und gezielt Nachforschungen ange- stellt, die untersuchen, ob ein bestimmtes Arzneimittel die Ursache für die berich- tete Symptomatik sein könnte. Dazu werden sämtliche Daten und Kenntnisse zu den verdächtigten Arzneimitteln betrachtet und der Zusammenhang kausal unter- mauert (oder auch entkräftet). Lizenziert für RWTH Aachen Universitätsbibliothek am 08.06.2024 um 15:08 Uhr 1.6 Wie kommen die Informationen zu Nebenwirkungen in den Beipackzettel? Für die geschilderte kontinuierliche Erfassung und Bewertung von Arz- neimittelnebenwirkungen ist es essenziell, dass bereits der Verdacht auf eine Arz- neimittelnebenwirkung, insbesondere wenn sie bisher unbekannt ist oder von einem neuen Arzneimittel herrührt, gemeldet wird. Gemeldet wird vorwiegend durch die die Arzneimittel verschreibenden Ärzte und Ärztinnen, aber auch durch Apotheker und Apothekerinnen. Pro Jahr werden in Deutschland ca. 3.000 Fälle von unbekannten, schweren oder neuartigen Arzneimittelnebenwirkungen durch ärzt- liches Fachpersonal gemeldet. Dabei sind Patienten des gesamten Altersspektrums in den Meldungen enthalten. Während bei Kindern häufiger Nebenwirkungen durch Impfstoffe gemeldet werden, sind es bei älteren Menschen eher Nebenwirkungen durch Arzneimittel. Seit einigen Jahren ist es möglich und durchaus gewünscht, dass Patienten oder deren Angehörige selbst eine Nebenwirkung melden. Über die Webseiten der na- tionalen Arzneimittelbehörden, des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medi- zinprodukte (BfArM) sowie des Paul-Ehrlich-Institutes (PEI) wird ein gemeinsamer Meldebogen angeboten, über den Patienten und/oder Angehörige den Verdacht auf eine Arzneimittelnebenwirkung melden können (6). Hierbei muss die Beschwerde bzw. die Nebenwirkung beschrieben werden. Die meldende Person gibt an (schriftlich oder anhand eines Bildes), in welchem Organ bzw. welcher Körperre- gion die Nebenwirkung aufgetreten ist und wie sich diese im Verlauf weiterentwi- ckelt hat. In den letzten Jahren ist es europaweit zu einem großen Zuwachs an Meldungen von Nebenwirkungen durch Patienten gekommen. Analysen der eu- ropäischen EudraVigilance-Datenbank zeigen, dass sich die Meldungen von Ne- benwirkungen durch Patienten durchaus von den Meldungen durch Ärzte unter- scheiden. So tendieren Patienten eher dazu, Symptome zu melden, die für sie 19 W. Kohlhammer GmbH  1 Einführung in die klinische Pharmakologie persönlich schwer erträglich sind, wie zum Beispiel Beeinträchtigungen des Ner- vensystems (Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Konzentrationsstörungen). Ärztliches Fachpersonal hingegen meldet häufig objektive Parameter wie Laborwerte oder Messwerte von medizinischen Gerätschaften. Somit ergeben die Meldungen durch Patienten und Angehörige eine komplementäre Wissensbasis für den Bereich Pharmakovigilanz und Risikosignalerkennung und ergänzen die bisherigen Mel- dungen durch Ärztinnen und Ärzte auf wichtige Weise. In c Abb. 1.3 ist ein Vergleich der häufigsten Meldungen von Ärzten und Pati- enten bzw. Angehörigen dargestellt. Man sieht, dass insbesondere schwere oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen häufiger durch Ärzte und Ärztinnen gemeldet werden. Angehörige bzw. Patienten hingegen melden häufiger subjektiv beein- trächtigende Symptome, wie Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Bauchschmerzen. Aus Untersuchungen zu Nebenwirkungen, die zu Spontanvorstellungen in der Lizenziert für RWTH Aachen Universitätsbibliothek am 08.06.2024 um 15:08 Uhr Notaufnahme geführt haben, ist bekannt, dass sich die Nebenwirkungen bei jün- geren und älteren Menschen stark unterscheiden. So wurde zum Beispiel Dehy- drierung (Austrocknung) zehnmal so häufig bei älteren Patienten, die in der Not- aufnahme vorstellig waren, als Nebenwirkung aufgezeichnet als bei jüngeren (7). Wird durch die Risikosignalerkennung eine neue Nebenwirkung bekannt, so ist der Hersteller verpflichtet, diese in den Beipackzettel bzw. in die Gebrauchsinfor- mation des Arzneimittels aufzunehmen, in denen alle bekannten Nebenwirkungen aufgeführt sind. Da alle Nebenwirkungen im Vergleich zur Wirkung selten sind, spricht man bereits von einer sehr häufigen Nebenwirkung, wenn diese bei mehr als 10 % der Einnehmenden auftritt. Die Kategorie »sehr selten« ist hingegen dann zu verwenden, wenn die Nebenwirkung nur bei einer von 10.000 behandelten Perso- nen (0,0001 %) auftritt. Die Häufigkeit einer Nebenwirkung wird im Beipackzettel unter Angabe der Einteilung in Häufigkeitskategorien mit aufgelistet. In c Abb. 1.4 ist als Beispiel die Gebrauchsinformation von Paracetamol, einem häufig eingenommenen Schmerzmittel, dargestellt. Während der Anstieg von Le- berenzymen, also die Beeinträchtigung der Leberfunktion, als Nebenwirkung in die Kategorie »selten« fällt (1:1.000), treten schwere allergische Reaktionen nur sehr selten auf (1:10.000). Bei Paracetamol handelt es sich um ein Arzneimittel, über das schon viele Jahr- zehnte Erfahrung vorliegt. Ein neues Arzneimittel hingegen kann jedoch noch sehr wenig Informationen zu Nebenwirkungen im Beipackzettel enthalten. Dies be- deutet jedoch nicht, dass neue Arzneimittel sicherer sind als bestehende, sondern zeigt lediglich, dass seit Zulassung noch nicht so viele Erfahrungswerte vorliegen und möglicherweise noch nicht sehr viele Patienten mit der Therapie behandelt wurden. Seltene oder gar sehr seltene Nebenwirkungen können zum Zeitpunkt der Zulassung einfach noch nicht bekannt geworden sein. Ein Beispiel aus dem klar wird, dass neu nicht sicher sein muss, stammt aus der Entwicklung der neueren Präparate zur Schwangerschaftsverhütung, der Pille. Es ist bekannt, dass orale Kontrazeptiva das Risiko bergen, Gerinnsel in Venen oder Arterien zu verursachen, sogenannte Thromboembolien – ein Risiko, das auch während einer Schwanger- schaft aufgrund der hormonellen Veränderungen erhöht ist. Die Pillenpräparate der zweiten und dritten Generation haben besonders bei jugendlicher Akne eine positive Wirkung, weshalb sie häufig gerade jungen Pati- 20 W. Kohlhammer GmbH  1.6 Wie kommen die Informationen zu Nebenwirkungen in den Beipackzettel? a) Anteil an Meldungen (%) 100 8 Anteil an Meldungen (%) 80 6 60 4 40 2 20 0 0 schwere lebensbedrohliche Schwindel Übelkeit Durchfall Nebenwirkung Situation ärztliches Fachpersonal Lizenziert für RWTH Aachen Universitätsbibliothek am 08.06.2024 um 15:08 Uhr Patienten/Angehörige b) Dehydrierung 8 Anteil an Meldungen (%) 6 4 2 Erwachsene (18 – 64 Jahre alt) junge Senioren (65 –79 Jahre alt) 0 alte Senioren (≥ 80 Jahre alt) Abb. 1.3: a) Darstellender Vergleich der Anteile an Nebenwirkungsmeldungen zwischen ärztlichem Fachpersonal und Patienten bzw. Angehörigen in % (8). b) Prozentualer Anteil an Meldungen von Dehydrierung aufgeschlüsselt anhand bestimmter Altersgruppen (7). entinnen verschrieben wurden. Auswertungen der klinischen Daten zu diesen neueren Präparaten zeigen jedoch, dass das Risiko für Thromboembolien fast dop- pelt so hoch ausfällt als bei den älteren Präparaten (der ersten Pillengeneration). Dieses erhöhte Thromboserisiko ist nun im Beipackzettel festgehalten und muss für jede Pille unabhängig von den Inhaltsstoffen transparent beschrieben werden. Ärztinnen und Ärzte, die die Pille verschreiben, wurden in einem sogenannten Rote- Hand-Brief, der von den Behörden an die Ärzte verschickt wird, gewarnt, dass bei den neueren Pillenpräparaten das Thromboembolien-Risiko höher liegt als bei den älteren. Daher wird vor allen Dingen bei Patientinnen mit unbekanntem Throm- boserisiko, wie es bei jungen Erst-Anwenderinnen der Fall sein kann, zur Vorsicht gemahnt. Außerdem soll vor Verschreibung einer Pille das Thromboserisiko indi- viduell abgeklärt und über diese mögliche Nebenwirkung aufgeklärt werden. 21 W. Kohlhammer GmbH  1 Einführung in die klinische Pharmakologie PARACETI 500 mg ist ein frei erfundenes Medikament. Der hier dargestellte Text entspricht der Packungsbeilage für Paracetamol 500 mg. Stand: Juni 2019 PARACETI 500 mg Tabletten Wirkstoff: Paracetamol Selten (kann bis zu 1 von Sehr selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten treffen): 1.000 Behandelten treffen): Leichter Anstieg der Allergische Reaktionen in Form Lizenziert für RWTH Aachen Universitätsbibliothek am 08.06.2024 um 15:08 Uhr Leberenzyme von einfachem Hautausschlag (Serumtransaminasen). oder Nesselausschlag bis hin zu einer Schockreaktion. Im Falle einer allergischen Schockreaktion rufen Sie bitte den nächst erreichbaren Arzt. Abb. 1.4: Fiktiver Beipackzettel PARACETI 500 mg 1.7 Kann man vorhersehen, ob ein Patient Nebenwirkungen bekommt? Die Wahrscheinlichkeit, ob Nebenwirkungen auftreten, hängt zunächst von den Arzneimitteleigenschaften ab. Diese spiegeln sich im sogenannten therapeutischen Bereich wider. Die therapeutische Breite ist dadurch gekennzeichnet, dass Arz- neimittel in einer bestimmten Dosierung eingenommen werden müssen, um eine ausreichende Wirkung eines Medikaments ohne relevante Nebenwirkungen zu entwickeln. Dies ist in c Abb. 1.5 schematisch dargestellt. Von der individuellen Vulnerabilität des Patienten hängt es nun ab, ob Nebenwirkungen bei einer be- stimmten Dosierung auftreten, und auch, ob Nebenwirkungen mit den besonderen Eigenschaften des Patienten, wie zum Beispiel Neigung zur erhöhten Blutgerin- nung, verknüpft sind. Ein wichtiger Vulnerabilitätsfaktor ist hierbei das Alter des Patienten. Im Durchschnitt kommen 7 % der Notaufnahmen aufgrund von Arz- 22 W. Kohlhammer GmbH  1.7 Kann man vorhersehen, ob ein Patient Nebenwirkungen bekommt? a) Generelle therapeutische Breite b) Therapeutische Breite bei einem Patienten mit erhöhter Vulnerabilität Nebenwirkung Nebenwirkung Dosis Dosis Therapeutischer Wirksame Bereich Therapie Therapeutischer Wirksame Bereich Therapie Krankheit Krankheit Zeit Zeit Abb. 1.5: a) Therapeutische Breite dargestellt in einer Dosis-Wirkungs-Beziehung. Lizenziert für RWTH Aachen Universitätsbibliothek am 08.06.2024 um 15:08 Uhr b) Bei Patienten mit erhöhter Vulnerabilität, z. B. durch das Alter, kann es zu einer verringerten therapeutischen Breite kommen. neimittelnebenwirkungen zustande. Das durchschnittliche Alter dieser Patienten ist dabei weit über 70 Jahre. Gleichzeitig steigt die Einnahmehäufigkeit von Arz- neimitteln deutlich mit dem Alter. Im Durchschnitt nehmen die Patienten, die aufgrund einer Nebenwirkung in die Notaufnahme kommen, sieben oder mehr verschriebene Arzneimittel gleichzeitig ein. Somit ist mit dem Alter ein zweiter Vulnerabilitätsfaktor verknüpft, nämlich der der Polypharmazie und Arzneimittelwechselwirkungen. Das liegt daran, dass die häufigsten Erkrankungsbilder im Alter vorwiegend pharmakologisch, also durch Arzneimittel behandelt werden. Dazu gehören zum Beispiel ein erhöhter Blutdruck, Zuckererkrankung, psychische Beeinträchtigungen, Schmerzen sowie eine Herz- schwäche. Liegen diese im Alter auftretenden typischen Erkrankungen vor, so ist es keine Seltenheit, dass bis zu 20 Arzneimittel gleichzeitig eingenommen werden müssen. Damit ist die Gefahr von Arzneimittelwechselwirkungen, die zusätzlich zu einer Verstärkung des Nebenwirkungsrisikos führen, gegeben. Wechselwirkungen kommen unter anderem dadurch zustande, dass alle Arz- neimittel vom Organismus abgebaut, also verstoffwechselt und ausgeschieden werden müssen. Hierbei kann es zu einer Konkurrenz im Abbau kommen, wenn Arzneimittel den gleichen Abbauweg haben. Der Abbau im Organismus erfolgt biochemisch über sogenannte Stoffwechselenzyme. Wenn ein Arzneimittel ein Enzym hemmt oder auch einfach nur den Abbauweg blockiert, wird dieses En- zymsystem beeinträchtigt. Ein Arzneimittel verdrängt dabei ein anderes im Abbau und führt so zu höheren Blutkonzentrationen und damit zu Nebenwirkungen. Manche Arzneimittel sind in der Lage, Enzyme sogar komplett zu zerstören, wodurch sie für den Abbau nicht mehr zur Verfügung stehen. Umgekehrt gibt es Arzneimittel, die den Abbau über Enzymsysteme erhöhen, also den Abbau indu- zieren. Das ist auch der Fall, wenn Patienten regelmäßig und viel Alkohol zu sich nehmen. Dies kann zu einer Hochregulation des Enzymsystems führen, da die Enzyme durch Alkohol induziert werden können mit der Folge, dass es zu Arz- neimittelnebenwirkungen kommt, wenn Arzneimittel beschleunigt zu Metaboli- ten, die Nebenwirkungen verursachen, umgebaut werden. In c Abb. 1.6 sind diese 23 W. Kohlhammer GmbH  1 Einführung in die klinische Pharmakologie häufigen Wechselwirkungen auf die Enzymsysteme des Abbaus von Arzneimitteln schematisch dargestellt. Wenn man nun die therapeutische Breite eines Arz- neimittels und die Vulnerabilitätsfaktoren wie Alter, Gebrechlichkeit, Bewegungs- mangel, Multimorbidität und Polypharmazie in Betracht zieht, so sollte vor Ver- schreibung eines neuen Arzneimittels am besten eine individuelle Nutzen-Risiko- Abwägung erfolgen. In diese Überlegung sollte auch eingehen, ob der Patient das Arzneimittel überhaupt regelmäßig einnehmen wird bzw. ob es bei so komplexen Arzneimitteltherapien zu Fehlern oder zu Verwechslungen kommen könnte. Diese könnten dann größeren Schaden anrichten als das Weglassen des Arzneimittels selbst. Zudem sind mögliche Wechselwirkungen mit den anderen eingenommenen Arzneimitteln zu berücksichtigen, da eventuell Nebenwirkungen entstehen könn- ten, die für den individuellen Menschen besonders beeinträchtigend oder gefährlich sind. Untersuchungen zur Abschätzung des Nebenwirkungsrisikos bei unzurei- Lizenziert für RWTH Aachen Universitätsbibliothek am 08.06.2024 um 15:08 Uhr chender Informationslage sind hierbei hilfreich. In jedem Fall sollte über neben- wirkungsärmere Alternativen nachgedacht werden, nachdem immer das individu- elle Risikoprofil des Patienten in Betracht gezogen wurde. Medikament A Medikament B Komedikation von Medikament B blockiert den Hauptabbauweg von Medikament A Abb. 1.6: Darstellung der Wechselwirkung von Arzneimitteln. Bei Komedikationen besteht die Möglichkeit, dass ein Arzneimittel (Medikament B) den Abbauweg eines anderen Arzneimittels (Medikament A) blockiert. 24 W. Kohlhammer GmbH  Literatur Take-Home-Message Arzneimittel müssen auf Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit getestet wer- den. Bei gleicher Dosis kann es zu unterschiedlichen Nebenwirkungen kommen. Arzneimitteleigenschaften als Ursachen für Nebenwirkungen: Toxizität, the- rapeutische Breite des Arzneimittels. Patientenrisiken für Nebenwirkungen: Vulnerabilität (Alter), Polypharmazie, Multimorbidität. Lizenziert für RWTH Aachen Universitätsbibliothek am 08.06.2024 um 15:08 Uhr Literatur 1. de Vries FM, Stingl JC, Breteler MMB. Polypharmacy, potentially inappropriate medication and pharmacogenomics drug exposure in the Rhineland Study. British journal of clinical pharmacology. 2021;87(7):2732–56. 2. Hardy K, Buckley S, Collins MJ, Estalrrich A, Brothwell D, Copeland L, et al. Neanderthal medics? Evidence for food, cooking, and medicinal plants entrapped in dental calculus. Naturwissenschaften. 2012;99(8):617–26. 3. 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