Diabetes Mellitus Type 2 (HIPOGLUCEMIANTES) PDF

DIABETES MELLITUS 2 Dra. Gabriela Garza Mora Farmacología Clínica UdeM GENERALIDADES DIABETES MELLITUS 2 Resistencia tisular a la acción de la insulina Deficiencia relativa en la secreción de insulina. GENERALIDADES GENERALIDADES HIPOGLUCEMIANT...

DIABETES MELLITUS 2 Dra. Gabriela Garza Mora Farmacología Clínica UdeM GENERALIDADES DIABETES MELLITUS 2 Resistencia tisular a la acción de la insulina Deficiencia relativa en la secreción de insulina. GENERALIDADES GENERALIDADES HIPOGLUCEMIANTES Estimulan liberación de Reducen niveles de insulina uniéndose al glucosa por sus acciones Retardan la absorción receptor de la sulfonilurea en hígado, músculos y intestinal de la glucosa (secretagogos) tejido adiposo Sulfonilureas Biguanidas Inhibidores de alfa- Análogos de la meglitinida Tiazolidinedionas glucosidasa Derivados de D-fenilalanina HIPOGLUCEMIANTES Imitan el efecto de la Inhibidores del Otros agentes de incretina o prolongan la cotransportador 2 sodio- mecanismos mal acción de la incretina glucosa en riñon (SGLT2) definidos (secretagogos) Agonistas del receptor del Canagliflozina Pramlintida GLP-1 Dapagliflozina Bromocriptina Inhibidores de la dipeptidil Empagliflozina Lesevelam peptidasa 4 (DPP-4) Ertugliflozina HIPOGLUCEMIANTES Estimulan liberación de insulina uniéndose al receptor de la sulfonilurea (secretagogos) SULFONILUREAS ANALOGO DE DERIVADO DE D- MEGLITINIDA FENILANANINA TOLBUTAMIDA CLORPROPAMIDA REPAGLINIDA NATEGLINIDA GLIBENCLAMIDA GLIPIZIDA GLIMEPIRIDA GLICLAZIDA HIPOGLUCEMIANTES Estimulan liberación de insulina uniéndose al receptor de la sulfonilurea (secretagogos) SULFONILUREAS SULFONILUREAS (Secretagogos) Aumentan la liberación de la insulina desde el páncreas. Se unen al receptor 140 kDa asociado a un canal de K lo que despolariza las células beta y libera la insulina. Metabolismo hepático REACCIONES: erupciones cutáneas , leucopenia y trombocitopenia (raras) Efectos adversos generales: hipoglucemia y aumento de peso HIPOGLUCEMIANTES Estimulan liberación de insulina uniéndose al receptor de la sulfonilurea (secretagogos) SULFONILUREAS SULFONILUREAS (Secretagogos) SULFONILUREAS DE TOLBUTAMIDA PRIMERA GENERACION CLORPROPAMIDA Excreción renal GLIBURIDA SULFONILUREAS DE GLIPIZIDA SEGUNDA GENERACION Excreción biliar CLIMEPIRIDA Mayor afinidiad por el receptor CLICLAZIDA 100-200 veces más potentes que la tolbutamida. Usar con precaución en enfermedades cardiovasculares y edad avanzada. HIPOGLUCEMIANTES Estimulan liberación de insulina uniéndose al receptor de la sulfonilurea (secretagogos) SULFONILUREAS SULFONILUREAS DE PRIMERA GENERACION TOLBUTAMIDA CLORPROPAMIDA Semivida de 4-5 hrs con duración de Semivida de 32 hrs. 6-10 hrs. Contraindicado en ancianos por Segura en ancianos e IR mayor riesgo de hipoglucemia. Sulfonamidas, fenilbutazona y azoles EFECTOS: rubor hiperémico después orales inhiben su metabolismo = de ingesta de alcohol e hiponatremia. aumentan niveles en circulación HIPOGLUCEMIANTES Estimulan liberación de insulina uniéndose al receptor de la sulfonilurea (secretagogos) SULFONILUREAS SULFONILUREAS DE SEGUNDA GENERACION GLIBURIDA (GLIBENCLAMIDA) Dosis inicial 2.5 mg/día Dosis de mantenimiento promedio 5-10 mg/día DU AM (Max. 20 mg/día). Su efecto dura por 24 hrs ya que queda “secuestrada” dentro de las céulas beta. Metabolismo hepático EFECTOS: Enrojecimiento después de ingesta de alcohol CONTRAINDICADA: Insuficiencia hepática e insuficiencia renal. HIPOGLUCEMIANTES Estimulan liberación de insulina uniéndose al receptor de la sulfonilurea (secretagogos) SULFONILUREAS SULFONILUREAS DE SEGUNDA GENERACION GLIPIZIDA Semivida 2-4 hrs Debe tomarse 30 min antes del desayuno. Dosis inicial 5 - 15 mg/día DU (max. 40 mg/día) Preparación de liberación prolongada con acción de 24 hrs. Metabolismo hepático CONTRAINDICADA: Insuficiencia hepática Preferida para ancianos e IR por su menor potencia y corta duración HIPOGLUCEMIANTES Estimulan liberación de insulina uniéndose al receptor de la sulfonilurea (secretagogos) SULFONILUREAS SULFONILUREAS DE SEGUNDA GENERACION GLIMEPIRIDA GLICLAZIDA Uso una vez al día como monoterapia o Semivida de 10 hrs. combinada con insulina. Dosis inicial 40-80 mg diarios (máx Reduce glucosa con la dosis más baja de 320 mg divididos cada 12 hrs) cualquier sulfonilurea. DU 1 mg/día (Máx 8 mg) Semivida 5-9 hrs. HIPOGLUCEMIANTES Estimulan liberación de insulina uniéndose al receptor de la sulfonilurea (secretagogos) ANALOGOS DE MEGLITINIDA ANALOGO DE MEGLITINIDA (Secretagogo) Modulan la liberación de la insulina de las células beta regulando el flujo de salida de potasio Se superponen con las sulfonilureas en sus sitios de acción en dos sitios en común. HIPOGLUCEMIANTES Estimulan liberación de insulina uniéndose al receptor de la sulfonilurea (secretagogos) ANALOGOS DE MEGLITINIDA ANALOGO DE MEGLITINIDA (Secretagogo) REPAGLINIDA Inicio rápido con efecto máximo 1 hr después de su ingesta y duración de 4-7 hrs. Indicada para control posprandial y se toma justo antes de las comidas Seguro en insuficiencia renal y ancianos. Riesgo de hipoglucemia sobre todo si se omite o retrasa la comida. Monoterapia y combinada con biguanidas. HIPOGLUCEMIANTES Estimulan liberación de insulina uniéndose al receptor de la sulfonilurea (secretagogos) DERIVADO DE D- FENILANANINA DERIVADO DE D-FENILANANINA (Secretagogo) NATEGLINIDA Estimula la liberación rápida y transitoria de la insulina de las células beta cerrando el canal de K. Se absorbe en 20 min con concentración máxima en 1 hr. Duración de la acción de 4 hrs. Seguro en insuficiencia renal y ancianos. Se toma antes de las comidas y regula los niveles posprandiales EFECTO ADVERSO: Hipoglucemia HIPOGLUCEMIANTES Reducen niveles de glucosa por sus acciones en hígado, músculos y tejido adiposo BIGUANIDAS TIAZOLIDINEDIONAS METFORMINA PIOGLITAZONA ROSIGLITAZONA HIPOGLUCEMIANTES Reducen niveles de glucosa por sus acciones en hígado, músculos y tejido adiposo BIGUANIDAS BIGUANIDAS METFORMINA Activa la proteincinasa activada por la AMP reduciendo la producción de glucosa HEPÁTICA = INHIBE gluconeogénesis HIPOGLUCEMIANTES Reducen niveles de glucosa por sus acciones en hígado, músculos y tejido adiposo BIGUANIDAS METFORMINA Terapia de PRIMERA LÍNEA para DM2. Única biguanida disponible. “Euglucémicos” = la hipoglucemia es rara con la metformina. Semivida de 1.5-3 hrs. No se metaboliza ni se une a proteinas Excreción renal Puede alterar el metabolismo hepático del ácido láctico. Contraindicada en pacientes con VFG menor a 30 mL/min por riesgo de acidosis láctica. HIPOGLUCEMIANTES Reducen niveles de glucosa por sus acciones en hígado, músculos y tejido adiposo BIGUANIDAS METFORMINA BENEFICIOS: Es un agente ahorrador de insulina, no aumenta el peso corporal y no provoca hipoglucemia. Disminuye el riesgo de enfermedad macro y microvascular. Se pueden combinar con secretagogos o tiazolidinedionas. PREVIENE el inicio de DM2 en personas de mediana edad con obesidad e intolerancia a la glucosa e hiperglucemia en ayunas. DOSIS inicial de 500 mg con una comida y se incrementa gradualmente en dosis divididas (MAX 850 mg tres veces al dia) HIPOGLUCEMIANTES Reducen niveles de glucosa por sus acciones en hígado, músculos y tejido adiposo BIGUANIDAS METFORMINA TOXICIDADES 20% Gastrointestinales: anorexia, náuseas, vómitos, malestar abdominal y diarrea relacionado con la dosis. 3-5% requieren suspensión por diarrea persistente. Interfiere con absorción de la vitamina B12 = deficiencia años después. Aumentar ingesta de Ca previene la malabsorción de B12 Monitorear en pacientes con neuropatía periférica o anemia macrocítica. Acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal, hepática o cardiorrespiratoria. Puede ocurrir IRA con medios de contraste = suspender tx temporalmente Vigilar función renal una vez al año. HIPOGLUCEMIANTES Reducen niveles de glucosa por sus acciones en hígado, músculos y tejido adiposo BIGUANIDAS METFORMINA HIPOGLUCEMIANTES Reducen niveles de glucosa por sus acciones en hígado, músculos y tejido adiposo TIAZOLIDINEDIONAS TIAZOLIDINEDIONAS Disminuyen la resistencia a la insulina. Músculos, grasa e hígado. Se unen al PPAR-gama (receptor gamma activado por el proliferador del peroxisoma) Modulan la expresión de los genes del metabolismo de lípidos y glucosa Aumentan la expresión del transportador de glucosa (GLUT 1 y GLUT 4) Disminuyen niveles de ácidos grasos libres. Reducen la producción de glucosa hepática Incrementan la adiponectina (aumentan sensibilidad a insulina) HIPOGLUCEMIANTES Reducen niveles de glucosa por sus acciones en hígado, músculos y tejido adiposo TIAZOLIDINEDIONAS PIOGLITAZONA ROSIGLITAZONA Se absorbe 2 hrs después de su ingesta. Absorción rápida. Se metaboliza por el CYP2C8 y CYP3A4 Alta union a proteinas Se puede tomar 1 vez al dia Se metaboliza en el hígado por el CYP2C8. Dosis inicial 15-30 mg/dia (máx 45 mg/dia) Administración una o dos veces al día. Monoterapia o combinada DOSIS: 2-8 mg EFECTOS ADICIONALES: Reducen TGC y Monoterapia o terapia combinada aumentan HDL EFECTOS ADICIONALES: Aumentan colesterol total, HDL y LDL. HIPOGLUCEMIANTES Reducen niveles de glucosa por sus acciones en hígado, músculos y tejido adiposo TIAZOLIDINEDIONAS EFECTOS: Tiazolidinediona + metformina no causa hipoglucemia. En monoterapia rara vez provocan hipoglucemia 3-4% tienen retención de líquidos (mayor riesgo en pacientes que reciben insulina) Insuficiencia cardiaca Contraindicado en pacientes con estado cardiaco III y IV (NYHA) Edema macular (mejora al suspender tratamiento) Pérdida de densidad mineral ósea y aumento de fracturas atípicas por disminución de formación de osteoblastos. Anemia y aumento de peso HIPOGLUCEMIANTES Retardan la absorción intestinal de la glucosa INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASA ACARBOSA MIGLITOL HIPOGLUCEMIANTES Retardan la absorción intestinal de la glucosa INH. DE ALFA GLUCOSIDASA Inhiben competitivamente las enzimas alfa glucosidasa INTESTINAL y reducen el aumento posprandial de la glucosa después de la comida al retrasar la digestión y la absorción del almidón y disacáridos. Potentes inhibidores de la glucoamilasa, la alfa amilasa y la sacarasa (DISACARIDASAS) HIPOGLUCEMIANTES Retardan la absorción intestinal de la glucosa INH. DE ALFA GLUCOSIDASA ACARBOSA MIGLITOL Tetrasacárido con poca absorción. Similar a la glucosa y si se absorbe. DOSIS inicial 50 mg bid con DOSIS inicial de 25 mg tid hasta aumento gradual de 100 mg tid. 100 mg tid. Disminuye glucosa posprandial en Se elimina por riñón (NO usar en 30-50% IR). HIPOGLUCEMIANTES Retardan la absorción intestinal de la glucosa INH. DE ALFA GLUCOSIDASA EFECTOS ADVERSOS Flatulencia, diarrea y dolor abdominal Debido a los CHO no digeridos en el colon que se fermentan en ácidos grasos de cadena corta. Disminuyen con el uso continuo. Hipoglucemia en combinación con sulfonilureas la cual debe tratarse con glucosa (dextrosa) y no con sacarosa (desdoblamiento bloqueado). Aumento de aminotransferasas hepáticas. HIPOGLUCEMIANTES Imitan el efecto de la incretina o prolongan la acción de la incretina (secretagogos) AGONISTAS DEL INHIBIDORES DE LA RECEPTOR DE GLP-1 DPP-4 EXENATIDA SITAGLIPTINA LIRAGLUTIDA SAXAGLIPTINA LIZISENATIDA LINAGLIPTINA DULAGLUTIDA ALOGLIPTINA SEMAGLUTIDA VILDAGLIPTINA HIPOGLUCEMIANTES Imitan el efecto de la incretina o prolongan la acción de la incretina (secretagogos) AGONISTAS DEL GLP-1 AGONISTAS DE GLP-1 INCRETINAS: Hormonas INTESTINALES que se liberan después de una carga de glucosa oral y amplifican la secreción de insulina. Incretina GLP-1: Péptido similar al glucagon 1 La liberación de insulina depende de la glucosa = menor riesgo de hipoglucemia que las sulfonilureas. Suprime secreción de glucagon Enlentece vaciamiento gástrico. Reduce el hambre (efecto en SNC ¿?) HIPOGLUCEMIANTES Imitan el efecto de la incretina o prolongan la acción de la incretina (secretagogos) AGONISTAS DEL GLP-1 EXENATIDA Derivado del péptido exendina-4 del veneno del monstruo de Gila. Homologia del 53% con GLP1 endógeno Se dispensa en bolígrafos en dosis fijas de 5 mcg y 10 mcg, vía SC 60 minutos antes del desayuno y la comida Concentración máxima en 2 hrs con duración de 10 hrs. Exenatida LAR (acción prolongada) En forma de polvo que se diluye y se administra una vez a la semana. Reduce HbA1c de 0.2 a 1.2% Pérdida de peso de 2-3 kgs. Contraindicado en VFG menor a 30 mL/min (casos de IR y lesión renal aguda) HIPOGLUCEMIANTES Imitan el efecto de la incretina o prolongan la acción de la incretina (secretagogos) AGONISTAS DEL GLP-1 LIRAGLUTIDA DULAGLUTIDA SEMAGLUTIDA Ácido graso análogo de GLP-1 Semivida de 5 días. Semivida de 1 semana. Semivida 12 hrs con duracion Vía SC Bolígrafos con dosis de bajas 0.25 prolongada mg, 0.5 mg y dosis alta de 1 mg Disminuye riesgo de muerte LIXISENATIDA Reducción de HbA1c de 1.5-1.8%, cardiovascular y pérdida de peso de 0-3.2 kgs Via SC Semivida de 3 hrs. Vía SC. Reducción de HbA1c de 0.8-1.5%, Vía SC Formulacion con sodio VO y pérdida de peso de 0-3.2 kgs Efecto clinico igual a que se debe tomar en ayunas exenatida HIPOGLUCEMIANTES Imitan el efecto de la incretina o prolongan la acción de la incretina (secretagogos) AGONISTAS DEL GLP-1 GENERALIDADES: Náuseas, vomito y diarrea Todos pueden aumentar el riesgo de pancreatitis. Lesion renal aguda con exenatida. Exenatida y liraglutida estimulan los tumores tiroideos de células C en roedores Precaución en pacientes con antecedentes de cáncer de tiroides o síndrome de neoplasia endocrina múltiple. Menor riesgo de hipoglucemia que sulfonilureas ya que su accion es mas pronunciada con niveles de glucosa elevados. HIPOGLUCEMIANTES Imitan el efecto de la incretina o prolongan la acción de la incretina (secretagogos) INH. DE DPP-4 INHIBIDORES DE DIPEPTIDIL PEPTIDASA 4 DPP-4: Degradan las hormonas incretínicas, como la GLP-1. Por lo tanto, los inhibidores favorecen y prolongan la accion del GLP-1 HIPOGLUCEMIANTES Imitan el efecto de la incretina o prolongan la acción de la incretina (secretagogos) INH. DE DPP-4 SITAGLIPTINA Administración una vez al día VO Biodisponibilidad de más del 85% Semivida de 12 hrs. Excreción por la orina. La dosis debe reducirse en IR. Metabolismo hepático Monoterapia y en combinación con metformina, sulfonilureas y tiazolidinedionas. Reduce HbA1c en 0.5-1% EFECTOS: Nasofaringitis, infecciones respiratorias altas y cefalea. Hipoglucemia al combinarla con insulina o secretagogos de insulina. Pancreatitis aguda y reacciones de alergia. HIPOGLUCEMIANTES Imitan el efecto de la incretina o prolongan la acción de la incretina (secretagogos) INH. DE DPP-4 SAXAGLIPTINA Administración VO Metabolismo hepático con VM de 3 hrs para su metabolito activo. Ajustar dosis en IR y en pacientes que usan inhibidores de CYP3A4 como antivirales, antimicóticos y algunos antibacterianos. Reduce HbA1c de 0.4-0.9% EFECTOS: Mayor riesgo de infecciones de VRS Y VU. Reacciones de hipersensibilidad. Hipoglucemia combinados con secretagogos de insulina e insulina. Aumenta el riesgo de insuficiencia cardíaca. HIPOGLUCEMIANTES Imitan el efecto de la incretina o prolongan la acción de la incretina (secretagogos) INH. DE DPP-4 LINAGLIPTINA ALOGLIPTINA VILDAGLIPTINA VO VO VO Reduce la HbA1c en 0.4-0.6% al Disminuye HbA1c en 0.5-0.6% Reduce niveles de HbA1c en 0.5- combinarla con metformina, al combinarla con metformina, 1% al agregarlo con otros sulfonilurea o pioglitazona. sulfonilurea o pioglitazona hipoglucemiantes. Excreción biliar EFECTOS: EFECTOS: EFECTOS: Pancreatitis. Infecciones en VRS, Nasofaringitis y reacciones Reacciones de nasofaringitis, mareos y de hipersensibilidad. hipersensibilidad cefalea. Aumenta el riesgo de Insuficiencia hepática – Hepatitis. Realizar PFH cada pancreatitis. Suspender. 3 meses el primer año y después periódicamente HIPOGLUCEMIANTES Inhibidores del cotransportador 2 sodio- glucosa (SGLT2) CANAGLIFLOZINA DAPAGLIFLOZINA EMPAGLIFLOZINA ERTUGLIFLOZINA HIPOGLUCEMIANTES Inhibidores del cotransportador 2 sodio- glucosa (SGLT2) Transportadores de sodio-glucosa (SGLT) Absorben la glucosa en los túbulos proximales SGLT-2 realiza el 90% de esta acción. INHIBICIÓN = glucosuria y reducción de niveles de glucosa Los inhibidores de SGLT-2 reducen niveles de glucosa a través de CAMBIOS EN EL UMBRAL RENAL y NO mediante acción de la insulina. HIPOGLUCEMIANTES Inhibidores del cotransportador 2 sodio- glucosa (SGLT2) CANAGLIFLOZINA DAPAGLIFLOZINA EMPAGLIFLOZINA Aumento modesto de Col En ensayos: aumentan Ca de Aumento modesto de Col LDL LDL mama y Ca de vejiga Asociado a un mayor riesgo Disminuye la densidad ERTUGLIFLOZINA de fracturas y de mineral ósea. amputaciones miembros SGLT2 mas nuevo inferiores. Aumento modesto de Col LDL HIPOGLUCEMIANTES Inhibidores del cotransportador 2 sodio- glucosa (SGLT2) Disminuyen HbA1c en 0.5-1% Provocan perdida de peso de 2-5 kgs. Eficacia reducida en enfermedad renal crónica. CONTRAINDICADAS en VFG menor a 30 mL/min Retrasan la progresión de la nefropatia diabética. EFECTOS ADVERSOS: Mayor incidencia de infecciones micóticas genitales e IVU Glucosuria que puede causar hipotensión. Casos de pielonefritis, septicemia y fascitis necrosante. El uso en DM1 está asociado a mayor riesgo de cetoacidosis diabética HIPOGLUCEMIANTES OTROS PRAMLINTIDA BROMOCRIPTINA COLESEVELAM HIPOGLUCEMIANTES OTROS PRAMLINTIDA Análogo del polipéptido amiloide de los islotes Reduce la secreción del glucagon Enlentece el vaciado gástrico Disminuye el apetito por acción central. Uso en DM 1 y DM 2 en pacientes tratados con insulina que no logran niveles óptimos de glucemia posprandial. Administración SC inmediatamente antes de comer No debe mezclarse con insulina en la jeringa. Su acción dura 150 minutos. EFECTOS: Hipoglucemia y síntomas gastrointestinales HIPOGLUCEMIANTES OTROS CLORHIDRATO DE COLESEVELAM BROMOCRIPTINA Secuestrador del ácido biliar y reductor Agonista de la dopamina del colesterol Reduce HbA1c en 0-0-2% Para personas con DM 2 que toman EFECTOS: otros medicamentos sin obtener control Náuseas, fatiga, mareos, vómitos y adecuado. cefalea. EFECTOS: Molestias gastrointestinales. Puede exacerbar la hipertrigliceridemia. *Estos dos medicamentos tienen una eficacia muy modesta en reducir la glucemia = uso aún es cuestionable.* HIPOGLUCEMIANTES TRATAMIENTO DE DM 2 INDIVIDUALIZAR Mejoría con la pérdida de peso. Individualizar porciones de macronutrientes (CHO) Comprensión de las consecuencias de diabetes mal controlada. Medicamentos para pérdida de peso y cirugía bariátrica. Pacientes no obesos con obesidad visceral - recomendar ejercicio. Para hiperglucemia después de comida rica en CHO puede ser útil un secretagogo de acción corta antes de esa comida (repaglinida, nateglinida) Pioglitazona + insulina = asociado a aumento de peso y edema periférico y macular. Sulfonilureas + insulina = mayor riesgo de hipoglucemia HIPOGLUCEMIANTES TRATAMIENTO DE DM 2 Sulfonilureas, repaglinida, nateglinida, pioglitazona, agonistas de GLP-1, inhibidores de DPP-4, inhibidores de SGLT-2, insulina. Agregar NPH o insulina de acción prolongada por la noche puede mejorar el nivel de glucosa en ayunas Si los niveles diurnos son problemáticos se puede agregar insulinas premezcladas antes del desayuno y la cena. HIPOGLUCEMIANTES TRATAMIENTO DE DM 2 Al agregar un segundo medicamento considerar: Eficacia Riesgo de hipoglucemia Efectos sobre el peso Enfermedades cardiovasculares y/o renales Efectos adversos Costo  American Diabetes Association Guia anual para cuidados en diabetes https://diabetesjournals.org/care/iss ue/47/Supplement_1 ¡Gracias! Referencia bibliográfica Bertram G. Katzung. Farmacología Básica y Clínica 15a Edición, 2021; Ed.Mc Graw Hill Capítulo 41 https://www.osmosis.org/playlist/g7 55Wbx2lZF