Diuréticos - Lippincott® Illustrated Reviews - PDF

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12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library Health Library Ciencias Básicas Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e  9: Diuréticos Zachary L. Cox I. GENERALIDADES Los diuréticos son fármacos que aumentan el volumen de orina excretada. La mayoría de los agentes diuréticos son inhibidores de los transportadores de iones renales que disminuyen la reabsorción de Na+ en diferentes sitios de la nefrona. Como resultado, Na+ es excretado en cantidades superiores a las normales (natriuresis) junto con otros iones y agua, que se transporta de forma pasiva para mantener un equilibrio osmótico. Así, los diuréticos aumentan el volumen de la orina y a menudo cambian su pH, así como la composición iónica correspondiente de orina y sangre. El alcance de la diuresis causada por las diferentes clases de diuréticos varía de forma considerable dependiendo del segmento de la nefrona en el que trabajan. Además de los inhibidores del transporte de iones, otro tipo de diuréticos incluyen diuréticos osmóticos, antagonistas de aldosterona e inhibidores de la anhidrasa carbónica. Si bien los diuréticos se usan más a menudo para el manejo de la retención excesiva de líquido (edema), muchos agentes dentro de esta clase se prescriben para indicaciones no diuréticas o para los efectos fisiológicos en el organismo resultantes de su actividad en el riñón. Algunos ejemplos, que se analizan más adelante, incluyen el uso de tiazidas en la hipertensión, el uso de inhibidores de la anhidrasa carbónica en el glaucoma y el uso de antagonistas de la aldosterona en la insuficiencia cardiaca. En este capítulo, los fármacos diuréticos (fig. 9-1) se analizan en el orden de la frecuencia de su uso. II. REGULACIÓN NORMAL DE LÍQUIDOS Y ELECTROLITOS POR LOS RIÑONES https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 1/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library Entre 16 y 20% de la sangre que entra a los riñones se filtra desde los capilares glomerulares hacia la cápsula de Bowman. El filtrado, aunque normalmente libre de proteínas y células sanguíneas, contiene la mayoría de los componentes plasmáticos de bajo peso molecular en concentraciones similares a las que se encuentran en plasma. Estos incluyen glucosa, bicarbonato de sodio, aminoácidos y otros solutos orgánicos, así como electrolitos, como Na+, K+ y Cl−. El riñón regula la composición iónica y el volumen de la orina mediante reabsorción activa o secreción de iones o reabsorción pasiva del agua en cinco zonas funcionales a lo largo de la nefrona: 1) los túbulos contorneados proximales, 2) el asa de Henle descendente, 3) el asa de Henle ascendente, 4) los túbulos contorneados distales y 5) los túbulos y conductos recolectores (fig. 9-2). https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 2/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library FIGURA 9-1 Resumen de fármacos diuréticos. https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 3/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library FIGURA 9-2 Principales ubicaciones de intercambio de iones y agua en la nefrona, que muestra sitios de acción de los fármacos diuréticos. https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 4/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library FIGURA 9-3 Célula del túbulo contorneado proximal. NHE3 = intercambiador sodio-hidrógeno; SGLT2 = cotransportador sodio-glucosa-2. A. Túbulo contorneado proximal https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 5/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library El túbulo contorneado proximal, ubicado en la corteza del riñón, reabsorbe casi toda la glucosa, el bicarbonato, los aminoácidos y otros solutos (fig. 9-3). Alrededor de 65% del Na+ (y agua) filtrado se reabsorbe. El Na+ se reabsorbe a través del intercambiador sodio- hidrógeno (NHE3) a cambio de H+ y a través del cotransportador sodio-glucosa-2. Aunque los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 tienen una acción diurética, sus indicaciones principales no están relacionadas con la diuresis e incluyen diabetes (véase cap. 24), insuficiencia cardiaca (véase cap. 10) y enfermedad renal crónica. El Na+ que se reabsorbe se bombea hacia el intersticio mediante la bomba de Na+/K+-adenosina trifosfatasa (ATPasa). Considerando la elevada permeabilidad de agua, alrededor de 60% de ésta se reabsorbe a partir de la luz a la sangre para mantener una igualdad osmolar. El cloro entra a la luz del túbulo a cambio de un anión, como oxalato, así como de forma paracelular a través de la luz. La anhidrasa carbónica en la membrana luminal y el citoplasma de las células tubulares proximales modulan la reabsorción de bicarbonato. A pesar de tener el mayor porcentaje de Na+ filtrado que se reabsorbe, los diuréticos que funcionan en el túbulo contorneado proximal exhiben débiles propiedades diuréticas. Esta débil actividad es el resultado de la presencia de un área de alta capacidad para reabsorción de Na+ (asa de Henle) esto es distal al túbulo contorneado proximal, el cual permite la reabsorción de Na+ que queda en la luz y limita la diuresis efectiva. El túbulo proximal es el sitio de los sistemas secretores de ácidos y bases orgánicos. El sistema secretor de ácido orgánico, ubicado en el tercio medio del túbulo proximal, secreta una variedad de ácidos orgánicos, como ácido úrico, algunos antibióticos y diuréticos, desde el torrente sanguíneo hacia la luz tubular proximal. El sistema secretor de ácido orgánico es saturable y los fármacos diuréticos en el torrente sanguíneo compiten por la transferencia con los ácidos orgánicos endógenos, como el ácido úrico. También puede ocurrir una variedad de otras interacciones, como probenecid, el cual interfiere con la secreción de penicilina. El sistema secretor de bases orgánicas, ubicado en los segmentos superior y medio del túbulo proximal, es responsable de la secreción de creatinina y colina. B. Asa de Henle descendente El filtrado restante, que es isotónico, entra a continuación al tramo descendente del asa de Henle y pasa hacia la médula del riñón. El agua se reabsorbe debido al intersticio hipertónico de la médula. La osmolaridad del filtrado aumenta a lo largo de la porción descendente del asa de Henle debido al mecanismo de contracorriente que es responsable de la absorción de agua. Esto da como resultado un líquido tubular con un aumento de tres veces en la concentración de Na+ y Cl−. Los diuréticos osmóticos ejercen parte de su acción en esta región. https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 6/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library C. Asa de Henle ascendente Las células del epitelio tubular ascendente son únicas porque son impermeables al agua. La reabsorción activa de Na+, K+ y Cl− está mediada por el cotransportador Na+/K+/2Cl− (fig. 9- 4). Tanto Mg2+ como Ca2+ se reabsorben a través de la vía paracelular. Así, el asa ascendente diluye el líquido tubular y aumenta la osmolaridad del intersticio medular, que impulsa la reabsorción de agua en otros segmentos de la nefrona. Entre 25 y 30% del cloruro de sodio filtrado se absorbe aquí. Debido a que el asa de Henle ascendente es un importante sitio de reabsorción de sal y no hay segmentos distales capaces de una reabsorción significativa de Na+ y agua, los fármacos que afectan este sitio (p. ej., diuréticos de asa) tienen el mayor efecto diurético. D. Túbulo contorneado distal Las células del túbulo contorneado distal también son impermeables al agua. Alrededor de 5 a 10% del cloruro de sodio filtrado se reabsorbe a través del transportador de Na+/Cl−, que es el objetivo de los diuréticos tiazídicos. Bajo la regulación de la hormona paratiroidea, la reabsorción de calcio está medida por un canal apical y después se transporta por el intercambiador de Na+/Ca2+ al líquido intersticial (fig. 9-5). E. Túbulo y conducto recolector Las principales células del conducto y el túbulo recolector son responsables del transporte de Na+, K+ y agua, en tanto que las células intercaladas afectan la secreción de H+ (fig. 9-6). Aproximadamente 1 a 2% del sodio filtrado entra a las células principales a través de los canales de sodio epiteliales. Estos canales se inhiben por amilorida y triamtereno. Una vez en el interior de la célula, la reabsorción de Na+ depende de la bomba de Na+/K+-ATPasa para su transporte hacia la sangre. Los receptores de aldosterona en las células principales influyen sobre la reabsorción de Na+ y la secreción de K+. Aldosterona aumenta la síntesis de los canales de sodio epitelial y de la bomba de Na+/K+-ATPasa para aumentar la reabsorción de Na+ y la excreción de K+. La hormona antidiurética (ADH; vasopresina) se une a los receptores V2 para promover la reabsorción de agua a través de los canales de acuaporina. https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 7/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library FIGURA 9-4 Célula del asa de Henle ascendente. FIGURA 9-5 Célula de túbulo contorneado distal. https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 8/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library FIGURA 9-6 Células del túbulo y el conducto recolector. Canal Na E = canal de sodio epitelial. III. TIAZIDAS Las tiazidas son los diuréticos más utilizados por sus efectos antihipertensivos. Sin embargo, la eficacia de las tiazidas para la hipertensión no depende por completo de sus acciones diuréticas. Estos agentes también reducen la resistencia vascular periférica con el tratamiento a largo plazo. A pesar de ser derivados de sulfonamida, las tiazidas por lo general no causan reacciones de hipersensibilidad en pacientes con alergia a los antimicrobianos de sulfonamida, como sulfametoxazol. Todas las tiazidas afectan al túbulo contorneado distal (fig. 9-2) y todas tienen efectos diuréticos máximos iguales, que difieren solo en su potencia. Las tiazidas en ocasiones se denominan “diuréticos de techo bajo” debido a que el aumentar la dosis por arriba de las dosis terapéuticas normales no promueve una respuesta diurética adicional. A. Tiazidas y medicamentos tipo tiazida https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 9/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library Clorotiazida fue la primera tiazida con actividad oral, aunque la hidroclorotiazida y la clortalidona se usan ahora con mayor frecuencia debido a una mejor biodisponibilidad. Hidroclorotiazida es más potente, de modo que la dosis requerida es considerablemente menor que con clorotiazida, pero su eficacia es comparable con la del fármaco original. En todos los demás aspectos, hidroclorotiazida se parece a clorotiazida. Clortalidona es casi el doble de potente que hidroclorotiazida. Clortalidona, indapamida y metolazona se conocen como diuréticos tipo tiazida debido a que carecen de la estructura química característica de benzotiadizina; sin embargo, su mecanismo de acción, sus indicaciones y sus efectos adversos son similares a los de hidroclorotiazida. https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 10/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library 1. Mecanismo de acción: los diuréticos tiazídicos y similares a tiazida actúan sobre todo en el túbulo contorneado distal para disminuir la reabsorción de Na+ mediante la inhibición del cotransportador de Na+/Cl- (fig. 9-5). Como resultado, estos fármacos aumentan la concentración de Na+ y Cl- en el líquido tubular. Las tiazidas deben excretarse hacia la luz tubular en el túbulo contorneado distal para ser efectivas (fig. 9-3). Por lo tanto, la función renal decreciente reduce los efectos diuréticos. Los efectos antihipertensivos de las tiazidas pueden persistir incluso cuando la filtración glomerular está por debajo de 30 mL/min/1.73m2. Sin embargo, la hipertensión a este nivel de disfunción renal a menudo se acompaña de hipervolemia, lo que requiere un cambio a diuréticos de asa para el manejo del estado de volumen y el control de la presión arterial. La eficacia de las tiazidas puede disminuir con el uso concomitante de fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE), como indometacina, que inhibe la producción de las prostaglandinas renales y reduce el flujo de sangre renal. 2. Acciones a. Aumento de la excreción de Na+ y Cl-: los diuréticos tiazídicos y tipo tiazida causan diuresis con aumento de la excreción de Na+ y Cl-, lo que puede resultar en la excreción de orina muy hiperosmolar (concentrada). Este último efecto es único, debido a que las otras clases de diuréticos tienen pocas probabilidades de producir una orina hiperosmolar. En la figura 9-7 se delinean los cambios relativos en la composición iónica de la orina con diuréticos tiazídicos y tipo tiazida. FIGURA 9-7 Excreción urinaria por tratamiento de diuréticos. b. Disminución de la excreción urinaria de calcio: los diuréticos tiazídicos y tipo tiazida disminuyen el contenido de Ca2+ de la orina al promover la reabsorción de Ca2+ en el https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 11/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library túbulo contorneado distal donde la hormona paratiroidea regula la reabsorción. c. Reducción de la resistencia vascular periférica: una reducción inicial en la presión arterial resulta de una disminución en el volumen sanguíneo y, por lo tanto, una disminución en el gasto cardiaco. Con el tratamiento continuo, el volumen de sangre regresa a valores iniciales. Sin embargo, los efectos antihipertensivos continúan, resultado de una resistencia vascular periférica reducida causada por relajación del músculo liso arteriolar. 3. Usos terapéuticos a. Hipertensión: en clínica, las tiazidas son la base del tratamiento antihipertensivo, debido a que no son costosas, son convenientes de administrar y bien toleradas. La presión arterial puede reducirse con una dosis diaria de tiazida. A dosis equipotentes a hidroclorotiazida, clortalidona se considera una opción preferida por algunos médicos debido a su vida media más prolongada (50 a 60 h) y un mejor control de la presión arterial a lo largo de todo el día. Sin embargo, las guías de tratamiento actuales para hipertensión no recomiendan ninguna tiazida de forma preferencial. FIGURA 9-8 Resumen de efectos adversos que suelen observarse con las tiazidas y los medicamentos similares a tiazidas. https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 12/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 13/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library b. Insuficiencia cardiaca: los diuréticos de asa (no tiazidas) son los diuréticos de elección para reducir el volumen extracelular en la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, los diuréticos tiazídicos pueden añadirse en pacientes resistentes a los diuréticos de asa, con monitorización cuidadosa para detectar hipopotasemia. Metolazona es el utilizado con mayor frecuencia como una adición a los diuréticos de asa, aunque hay una falta de evidencia de que sea más efectiva que otras tiazidas para esta indicación cuando se administra a dosis equipotentes. Históricamente, las tiazidas fueron administrados 30 min antes de los diuréticos de asa para permitir que la tiazida tuviera tiempo de alcanzar el sitio de acción cuando se combinaba con diuresis aumentada en la resistencia a diuréticos. Esta práctica no es necesaria y no se apoya en la práctica actual. c. Hipercalciuria: las tiazidas pueden ser útiles para tratar la hipercalciuria idiopática y los cálculos de oxalato de calcio en las vías urinarias, debido a que inhiben la excreción urinaria de Ca2+. d. Diabetes insípida: las tiazidas tienen la capacidad única de producir orina hiperosmolar. Las tiazidas pueden utilizarse como tratamiento de la diabetes insípida nefrógena. El volumen de orina en estos individuos puede caer de 11 a cerca de 3 L/día cuando se tratan con tiazidas. 4. Farmacocinética: como clase, las tiazidas son efectivas por vía oral, con una biodisponibilidad de 60 a 70%. Clorotiazida tiene una biodisponibilidad mucho menor (15 a 30%) y es la única tiazida con una forma de dosis intravenosa. La mayoría de las tiazidas toman de 1 a 3 semanas para producir una reducción estable en la presión arterial y exhiben una vida media prolongada (de 10 a 15 h). Estos agentes se excretan de forma primaria sin cambios en la orina. Indapamida difiere de la clase debido a que pasa por metabolismo hepático y se excreta tanto en la orina como en la bilis. 5. Efectos adversos: estos incluyen sobre todo problemas en el equilibrio de líquidos y electrolitos (fig. 9-8). a. Hipopotasemia: la hipopotasemia es el problema más frecuente con los diuréticos tiazídicos. Debido a que las tiazidas aumentan el Na+ en el filtrado que llega al túbulo distal, también se intercambia más K+ por Na+, resultando en una continua pérdida de K+ del cuerpo con el uso prolongado de estos fármacos. Así, el K+ sérico debe medirse de forma periódica (con mayor frecuencia al inicio del tratamiento) para monitorizar el desarrollo de hipopotasemia. Puede ser necesaria la suplementación con potasio o la combinación con un diurético ahorrador de potasio. Las dietas bajas en sodio reducen el agotamiento de potasio causado por los diuréticos tiazídicos. b. Hipomagnesemia: la pérdida urinaria de magnesio puede causar hipomagnesemia. https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 14/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library c. Hiponatremia: la hiponatremia puede desarrollarse debido a elevación de la ADH, así como a una menor capacidad de dilución de los riñones y aumento de la sed. d. Hiperuricemia: las tiazidas aumentan el ácido úrico en suero al disminuir la cantidad de ácido que se excreta a través de competencia en el sistema secretor de ácido orgánico. Al ser insoluble, el ácido úrico se deposita en las articulaciones y puede precipitar una crisis de gota en personas predispuestas. Por lo tanto, las tiazidas deben usarse con precaución en pacientes con gota o concentraciones elevadas de ácido úrico. e. Hipovolemia: puede causar hipotensión ortostática o mareo. f. Hipercalcemia: las tiazidas inhiben la secreción de Ca2+, causando en ocasiones hipercalcemia (concentraciones elevadas de Ca2+ en la sangre). g. Hiperglucemia: el tratamiento con tiazidas puede causar elevaciones leves en la glucosa sérica, posiblemente debido a una alteración en la liberación de insulina relacionada con hipopotasemia. Los pacientes con diabetes siguen beneficiándose del tratamiento con tiazidas, pero debe vigilarse la glucosa para valorar la necesidad de un ajuste en el tratamiento de la diabetes si se inician tiazidas. IV. DIURÉTICOS DE ASA Diuréticos de asa tienen su mayor acción diurética sobre el tramo ascendente del asa de Henle (fig. 9-2). De todos los diuréticos, estos fármacos tienen la mayor eficacia para movilizar Na+ y Cl− del cuerpo, produciendo cantidades abundantes de orina. De forma similar a las tiazidas, los diuréticos de asa por lo general no causan reacciones de hipersensibilidad en pacientes con alergia a los antimicrobianos sulfonamida como sulfametoxazol debido a diferencias estructurales en su derivado de sulfonamida. A. Medicamentos diuréticos de asa Los diuréticos de asa incluyen bumetanida, furosemida, torsemida y ácido etacrínico. Furosemida es el más usado de estos fármacos. El uso de bumetanida y torsemida está aumentando, ya que estos agentes tienen mejor biodisponibilidad y son más potentes comparados con furosemida. El ácido etacrínico se usa en casos raros debido a su perfil de efectos adversos. https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 15/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library 1. Mecanismo de acción: los diuréticos de asa inhiben el cotransportador de Na+/K+/2Cl− ubicado en la membrana luminal en el tramo ascendente del asa de Henle (fig. 9-4). Por lo tanto, la reabsorción de estos iones hacia la médula renal está disminuida. Al reducir la presión osmótica en la médula, se reabsorbe menos agua desde los segmentos permeables al agua, como el asa de Henle descendente, causando diuresis. Estos agentes tienen el mayor efecto diurético de todos los diuréticos debido a que el asa ascendente se encarga de la reabsorción de 25 a 30% del NaCl filtrado y los sitios corriente abajo no son capaces de compensar el aumento en la carga de Na+. Los diuréticos de asa deben excretarse hacia la luz tubular en el túbulo contorneado proximal para ser efectivos (fig. 9-3). Los AINE inhiben a síntesis de prostaglandina renal y pueden reducir la acción diurética de los diuréticos de asa. FIGURA 9-9 Curva de dosis-respuesta de los diuréticos de asa. 2. Acciones a. Diuresis: los diuréticos de asa causan diuresis incluso en pacientes con una función renal deficiente o una falta de respuesta a otros diuréticos. Los cambios en la composición de la orina inducidos por los diuréticos de asa se muestran en la figura 9-7. Los diuréticos de asa exhiben una curva de dosis-respuesta sigmoidal (en forma de “S”) con tres partes: 1) un efecto máximo, 2) un aumento rápido en la diuresis con pequeños https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 16/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library cambios en la concentración farmacológica y 3) un efecto de techo (fig. 9-9). Debe elegirse una dosis para cruzar el umbral de respuesta, que es específico de cada paciente. El reducir la dosis efectiva con la intención de una reducción en la diuresis puede resultar en ausencia de diuresis, si la concentración de diuréticos de asa disminuye por debajo del umbral de respuesta. De igual modo, el aumentar la dosis efectiva puede no causar más diuresis debido al efecto máximo. Así, después de determinar una dosis diurética efectiva, el médico debe modificar la frecuencia de administración para aumentar o disminuir la diuresis diaria. b. Aumento de la excreción urinaria de calcio: a diferencia de las tiazidas, los diuréticos de asa aumentan el contenido de Ca2+ en la orina. En pacientes con concentraciones séricas normales de Ca2+, no ocurre hipocalcemia debido a que el Ca2+ se reabsorbe en el túbulo contorneado distal. c. Venodilatación: antes de sus acciones diuréticas, los diuréticos de asa causan venodilatación aguda y reducen las presiones de llenado ventricular izquierdo a través de una mayor síntesis de prostaglandinas. 3. Usos terapéuticos a. Edema: los diuréticos de asa son los fármacos de elección para el tratamiento del edema pulmonar y el edema periférico agudo/crónico causado por insuficiencia cardiaca o afección renal. Debido a su rápido inicio de acción, sobre todo cuando se administran por vía intravenosa, los fármacos son útiles en situaciones de urgencia como edema pulmonar agudo. b. Hipercalcemia: los diuréticos de asa (junto con la hidratación) también son útiles para tratar la hipercalcemia, debido a que estimulan la excreción de Ca2+ tubular. c. Hiperpotasemia: los diuréticos de asa pueden usarse con o sin remplazo del líquido intravenoso para el tratamiento de la hiperpotasemia. 4. Farmacocinética: los diuréticos de asa se administran por vía oral o parenteral. Furosemida tiene una biodisponibilidad impredecible de 10 a 90% después de su administración oral. Bumetanida y torsemida tienen una biodisponibilidad confiable de 80 a 100%, lo que hace que estos agentes se prefieran para tratamiento oral. La duración de acción es de aproximadamente 6 h para furosemida y bumetanida y moderadamente más prolongada para torsemida, lo que permite a los pacientes predecir la ventana de diuresis. [Nota: el nombre comercial de furosemida es Lasix, lo que denota que la duración de la actividad “es de 6” horas]. 5. Efectos: los problemas con líquidos y electrolitos son los efectos adversos predominantes (fig. 9-10). https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 17/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library a. Hipovolemia aguda: los diuréticos de asa pueden causar una reducción intensa y rápida del volumen sanguíneo, con la posibilidad de hipotensión, choque y arritmias cardiacas. b. Hipopotasemia: la carga pesada de Na+ presentada al túbulo recolector produce mayor intercambio de Na+ tubular para K+, lo que causa hipopotasemia, el efecto adverso más frecuente de los diuréticos de asa. La pérdida de K+ de las células a cambio de H+ causa alcalosis hipopotasiémica. El uso de diuréticos ahorradores de potasio o de suplementación con K+ puede prevenir el desarrollo de hipopotasemia. c. Hipomagnesemia: la pérdida urinaria de magnesio puede causar hipomagnesemia. d. Ototoxicidad: puede ocurrir hipoacusia reversible o permanente con los diuréticos de asa, en especial cuando se infunden por vía intravenosa a una velocidad rápida, a dosis elevadas o cuando se usan en conjunto con otros fármacos ototóxicos (p. ej., antibióticos aminoglucósidos). Con la dosificación actual y velocidades de infusión apropiadas, la ototoxicidad es una ocurrencia rara. El ácido etacrínico es el que tiene más probabilidades de causar ototoxicidad. Aunque menos frecuente, la función vestibular también puede verse afectada e inducir vértigo. e. Hiperuricemia: los diuréticos de asa compiten con el ácido úrico por los sistemas secretores renales, con lo que bloquean su secreción. Estos agentes pueden causar o exacerbar las crisis gotosas. f. Hiponatremia: es menos común que con las tiazidas y normalmente solo se produce cuando se combina con otro proceso de enfermedad que disminuye el sodio sérico o en el caso de la ingestión abundante de agua. Aplicación clínica 9-1. Dosificación de los diuréticos de asa La dosificación de los diuréticos de asa es muy personalizada debido a que la curva sigmoidal dosis- respuesta se desplaza hacia abajo (menor efecto máximo o techo) y hacia la derecha (mayor concentración de diurético necesaria para cruzar el umbral diurético) en los pacientes resistentes a los diuréticos. Una de las decisiones más difíciles es la selección de la dosis de diuréticos de asa intravenosos (IV) cuando un paciente ingresa en el hospital por hipervolemia. La dosis intravenosa inicial es mejor elegirla entre 2 y 2.5 veces la dosis de diurético oral crónico administrado a ese paciente. Por ejemplo, un paciente que recibe 40 mg de furosemida por vía oral dos veces al día recibiría 100 mg de furosemida por vía intravenosa dos veces al día. Para los pacientes que no tienen experiencia con diuréticos, la furosemida IV de 40 a 80 mg dos veces al día es una estrategia de dosificación empírica razonable. Las dosis subsiguientes deben ajustarse en función de la respuesta diurética obtenida con la dosis inicial. La respuesta diurética puede medirse en función de la cantidad de diuresis, el sodio excretado en la orina o el peso perdido. Si la diuresis no aumenta sustancialmente en las 2 h siguientes a la dosis de diurético, debe administrarse rápido una dosis mayor (normalmente el doble de la dosis anterior). No es necesario esperar hasta la siguiente dosis programada para realizar un ajuste de la dosis. https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 18/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library FIGURA 9-10 Resumen de efectos adversos que suelen observarse con los diuréticos de asa. https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 19/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 20/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library V. DIURÉTICOS AHORRADORES DE POTASIO Los diuréticos ahorradores de potasio actúan en los túbulos colectores para inhibir la reabsorción de Na+ y la excreción de K+ (fig. 9-6). Las concentraciones de potasio deben vigilarse en pacientes tratados con diuréticos ahorradores de potasio. Estos fármacos deben usarse con precaución en la disfunción renal moderada y evitarse en pacientes con disfunción renal grave debido al riesgo elevado de hiperpotasemia. Dentro de esta clase, hay fármacos con dos mecanismos de acción distintivos con diferentes indicaciones de uso: antagonistas de aldosterona y bloqueadores de los canales de sodio epiteliales. Los cambios en la composición de la orina inducidos por los diuréticos ahorradores de potasio se muestran en la figura 9-7. A. Antagonistas de la aldosterona https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 21/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library 1. Mecanismo de acción: espironolactona y eplerenona son esteroides sintéticos que antagonizan los receptores de aldosterona. Esto previene la translocación del complejo receptor hacia el núcleo de la célula blanco, lo que posteriormente resulta en una falta de proteínas intracelulares que estimulan los sitios de intercambio de Na+/K+ del túbulo recolector. Así, los antagonistas de aldosterona previenen la reabsorción de Na+ y, por lo tanto, la secreción de K+ y H+. Eplerenona es más selectiva para los receptores de aldosterona y causa menos efectos endocrinos (p. ej., ginecomastia) que espironolactona, que también se une a los receptores de progesterona y andrógeno. 2. Acciones: espironolactona y eplerenona antagonizan los receptores de aldosterona en los sitios renales, lo que causa diuresis, y en los sitios no renales, lo que causa otros efectos. En la mayoría de los estados edematosos, las concentraciones en sangre de aldosterona son elevadas, lo que causa retención de Na+. Espironolactona antagoniza la actividad de aldosterona, lo que resulta en la retención de K+ y la excreción de Na+. 3. Usos terapéuticos a. Edema: los antagonistas de aldosterona son diuréticos particularmente efectivos cuando se usan en dosis elevadas para edema relacionado con hiperaldosteronismo secundario, como cirrosis hepática y síndrome nefrótico. Espironolactona es el diurético de elección en pacientes con cirrosis hepática con líquido en la cavidad peritoneal (ascitis). En contraste, en pacientes que no tienen concentraciones circulantes significativas de aldosterona, hay un efecto diurético mínimo con el uso de este fármaco. b. Hipopotasemia: aunque los antagonistas de aldosterona tienen una baja eficacia para movilizar Na+ del cuerpo en comparación con otros diuréticos, tienen el efecto secundario propiedad de causar retención de K+. Estos agentes suelen administrarse junto con diuréticos tiazídicos o de asa para contrarrestar la excreción de K+ que ocurre con estos diuréticos. c. Insuficiencia cardiaca: los antagonistas de aldosterona se emplean a dosis menores para prevenir remodelación miocárdica mediada por aldosterona. Se ha mostrado que el uso de estos agentes disminuye la mortalidad relacionada con insuficiencia cardiaca, en particular en aquellos con una fracción de expulsión reducida. d. Hipertensión resistente: la hipertensión resistente, definida por el uso de tres o más medicamentos sin alcanzar el objetivo de presión arterial, a menudo responde bien a los antagonistas de aldosterona. Este efecto puede apreciarse en aquellos con o sin concentraciones elevadas de aldosterona. e. Síndrome de ovario poliquístico: espironolactona se utiliza a menudo fuera de indicación para el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico. Bloquea los receptores de andrógenos e inhibe la síntesis de esteroides en dosis elevadas, con lo que https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 22/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library ayuda a compensar las concentraciones elevadas de andrógenos que se observan en este trastorno. 4. Farmacocinética: tanto espironolactona como eplerenona se absorben bien después de su administración oral. Espironolactona se metaboliza extensamente y se convierte a varios metabolitos activos, que contribuyen a los efectos terapéuticos. Eplerenona se metaboliza por el citocromo P450 3A4. 5. Efectos adversos a. Hiperpotasemia: es el efecto secundario más frecuente. Es dependiente de la dosis y aumenta con la disfunción renal o el uso de otros agentes ahorradores de potasio, como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y suplementos de potasio. b. Ginecomastia: espironolactona, pero no eplerenona, puede inducir ginecomastia en alrededor de 10% de pacientes masculinos y provocar irregularidades menstruales en mujeres. Aplicación clínica 9-2. Antagonistas de la aldosterona Los antagonistas de la aldosterona tienen efectos diversos según la dosis utilizada y el estado de la enfermedad tratada. En la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, los regímenes de 25 a 50 mg una vez al día de espironolactona o eplerenona reducen la muerte y hospitalización sin un efecto diurético significativo ni una reducción de la presión arterial. En la hipertensión resistente, las mismas dosis diarias producen una disminución de forma significativa de la presión arterial. A dosis diarias de 100 mg o más, espironolactona y eplerenona producen diuresis clínicamente significativa y se utilizan para el tratamiento de la ascitis cirrótica. Independientemente del estado de la enfermedad, el riesgo de hiperpotasemia aumenta con la dosis y con tasas de filtración glomerular más bajas (en particular, inferiores a 30 mL/min/1.73 m2). B. Triamtereno y amilorida Triamtereno y amilorida bloquean los canales de sodio epiteliales, lo que resulta en una disminución en el intercambio de Na+/K+. Aunque tienen una acción diurética ahorradora de K+ similar a la de los antagonistas de aldosterona, su capacidad para bloquear el sitio de intercambio de Na+/K+ en el túbulo recolector no depende de la presencia de aldosterona. Al igual que los antagonistas de aldosterona, estos agentes no son unos diuréticos muy eficaces. Tanto triamtereno como amilorida suelen usarse en combinación con otros diuréticos, casi únicamente por sus propiedades ahorradoras de potasio. VI. INHIBIDOR DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 23/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library Acetazolamida y otros inhibidores de la anhidrasa carbónica se usan con mayor frecuencia por sus otras acciones farmacológicas que por su efecto diurético, debido a que son mucho menos eficaces que los diuréticos tiazídicos o de asa para favorecer la diuresis. A. Acetazolamida 1. Mecanismo de acción: acetazolamida inhibe la anhidrasa carbónica ubicada en un sitio intracelular (citoplasma) y en la membrana apical del epitelio tubular proximal (fig. 9-3). [Nota: la anhidrasa carbónica cataliza la reacción de CO2 y H2O que conduce a H2CO3, que se ioniza de forma espontánea a H+ y HCO3- (bicarbonato)]. La menor capacidad para intercambiar Na+ por H+ en presencia de acetazolamida resulta en una diuresis leve. Además, HCO3- se retiene en la luz, con una elevación marcada en el pH urinario. La pérdida de HCO3- causa acidosis metabólica hiperclorémica. Los cambios en la composición de los electrolitos urinarios inducidos por acetazolamida se resumen en la figura 9-7. 2. Usos terapéuticos a. Glaucoma: acetazolamida oral disminuye la producción de humor acuoso y reduce la presión intraocular en pacientes con glaucoma de ángulo abierto crónico, probablemente al bloquear la anhidrasa carbónica en el cuerpo ciliar del ojo. Los inhibidores tópicos de la anhidrasa carbónica, como dorzolamida y brinzolamida, tienen la ventaja de no causar efectos sistémicos. b. Mal de montaña: acetazolamida puede usarse en la profilaxis de los síntomas del mal de montaña creando una acidosis metabólica para mitigar una alcalosis respiratoria en desarrollo por la disminución de la concentración de oxígeno inhalado. Acetazolamida previene la debilidad, falta de aliento, mareo, náusea y edema tanto cerebral como pulmonar característico del síndrome. 3. Farmacocinética: acetazolamida puede administrarse por vía oral o intravenosa. Está unida a proteínas aproximadamente en 90% y se elimina por vía renal tanto por secreción tubular activa como por reabsorción pasiva. 4. Efectos adversos: pueden ocurrir acidosis metabólica (leve), agotamiento de potasio, formación de cálculos renales, somnolencia y parestesias. El fármaco debe evitarse en pacientes con cirrosis hepática, debido a que puede causar disminución en la excreción de NH4+. VII. DIURÉTICOS OSMÓTICOS https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 24/30 12/11/24, 7:45 Diuréticos | Lippincott® Illustrated Reviews: Farmacología, 8e | Ciencias Básicas | Health Library Un número de sustancias químicas simples e hidrofílicas que se filtran a través del glomérulo, como manitol, resultan en diuresis (fig}. 9-2). Las sustancias filtradas con poca o ninguna reabsorción resultan en una mayor osmolaridad del líquido tubular. Esto previene una reabsorción adicional de agua en el asa de Henle descendente y el túbulo contorneado proximal, lo que causa diuresis osmótica con poca excreción adicional de Na+ (acuaresis). Por lo tanto, estos agentes no son útiles para tratar condiciones en que ocurre retención de Na+. Se usan para mantener el flujo de orina después de la ingestión tóxica aguda de sustancias capaces de producir insuficiencia renal aguda. Los diuréticos osmóticos son una base del tratamiento para pacientes con aumento de la presión intracraneal. [Nota: manitol no se absorbe cuando se administra por vía oral y debe administrarse por vía intravenosa]. Los efectos adversos incluyen deshidratación y expansión de agua extracelular por los efectos osmóticos en la circulación sistémica. La expansión de agua extracelular ocurre debido a que la presencia de manitol en el líquido extracelular extrae agua de las células y causa hiponatremia hasta que ocurre la diuresis. Resumen del capítulo Las distintas clases de diuréticos actúan en diferentes segmentos de la nefrona, producen magnitudes variables de diuresis, contribuyen a diferentes cambios de electrolitos séricos y tienen indicaciones terapéuticas únicas al margen de su acción diurética. Los diuréticos tiazídicos (y similares) actúan en los túbulos contorneados distales; sin embargo, su efecto diurético leve y transitorio limita su uso como monoterapia en el tratamiento de la hipervolemia. El uso principal de esta clase es el tratamiento de la hipertensión. Los diuréticos del asa actúan en el asa de Henle ascendente para producir la mayor magnitud de diuresis. Esta es la principal clase de diuréticos utilizada para tratar las condiciones de hipervolemia. Dos clases distintas de medicamentos, los antagonistas de la aldosterona y los antagonistas de los canales de sodio epiteliales, se clasifican como “diuréticos ahorradores de potasio”, pero poseen mecanismos de acción e indicaciones terapéuticas diferentes. Los diuréticos ahorradores de potasio, que actúan en los túbulos y conductos colectores, producen un efecto diurético débil y se combinan con otros agentes diuréticos para mitigar su efecto hipopotasémico. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica, como acetazolamida, actúan en los túbulos proximales de la nefrona y son diuréticos débiles. Esta clase de medicamentos se utiliza principalmente para indicaciones no diuréticas. Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta. https://cienciasbasicas-lwwhealthlibrary-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/content.aspx?sectionid=257493162&bookid=3289 25/30