Farmacocinética: Distribución de Fármacos PDF

Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: Goodman & Gilman. Manual de farmacología y terapéutica, 2e Capítulo 2: Farmacocinética: la dinámica de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos DISTRIBUCIÓN VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN. El volumen de distribución (V) relac...

Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: Goodman & Gilman. Manual de farmacología y terapéutica, 2e Capítulo 2: Farmacocinética: la dinámica de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos DISTRIBUCIÓN VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN. El volumen de distribución (V) relaciona la cantidad del fármaco en el cuerpo con su concentración (C) en la sangre o plasma, según el líquido que se mida. Este volumen no siempre se refiere a un volumen fisiológico identificable, sino al volumen de líquido que se necesitaría para contener todo el fármaco del cuerpo en la misma concentración medida en la sangre o el plasma: Cantidad de fármaco en el cuerpo/V = C, o V = cantidad de fármaco en el cuerpo/C(ecuación 2­7) á á Por consiguiente, el volumen de distribución de un fármaco refleja la extensión en la cual aparece en tejidos extravasculares y no en el plasma. Considérese V como un volumen imaginario, ya que para muchos fármacos V excede el volumen conocido de cualquiera y todos los compartimientos corporales. Por ejemplo, el valor de V para el antipalúdico lipófilo cloroquina es cercano a 1 500 L, aunque el volumen plasmático de un varón típico de 70 kg es de 3 L, su volumen sanguíneo es ~ 5.5 L, el volumen extracelular fuera del plasma es 12 L y el volumen del agua corporal total es ~ 42 L. Muchos fármacos tienen volúmenes de distribución mucho mayores que estas cifras. Por ejemplo, si hubiera 500 μg del glucósido cardiaco digoxina en el cuerpo de un sujeto de 70 kg, se obtendría una concentración plasmática ~ 0.75 ng/ml. Si se divide la cantidad de fármaco en el cuerpo entre la concentración plasmática, se obtiene un volumen de distribución ~ 667 L para la digoxina, un valor casi 15 veces mayor que el volumen corporal total de un varón de 70 kg. En realidad, la digoxina se distribuye de manera preferente al músculo y al tejido adiposo, así como a sus receptores específicos (Na+, K+­ATP­asa), lo que deja una cantidad muy pequeña del compuesto en el plasma, que se mide. Para los fármacos que mantienen un alto porcentaje de unión con proteínas plasmáticas, pero no con los componentes hísticos, el volumen de distribución se aproxima al plasmático porque el compuesto unido con la proteína plasmática es mensurable con la prueba para la mayoría de los fármacos. En cambio, algunos medicamentos tienen volúmenes de distribución altos aunque el fármaco en la circulación esté unido a la albúmina porque estos medicamentos son también “secuestrados” en otros sitios. El volumen de distribución puede variar ampliamente según los grados relativos de unión a sitios receptores de alta afinidad, las proteínas plasmáticas e hísticas, el coeficiente de partición del fármaco en la grasa y la acumulación en tejidos pobremente perfundidos. El volumen de distribución de un medicamento determinado puede variar según la edad del paciente, género, la composición corporal y la presencia de alguna enfermedad. Por ejemplo, el agua total del cuerpo de lactantes menores de un año es 75 a 80% del peso corporal, en tanto que el de varones adultos es 60% y el de mujeres adultas 55 por ciento. El volumen de distribución que se define en la ecuación 2­7 considera el organismo como un solo compartimiento homogéneo. En este modelo unicompartimental, todo el fármaco administrado pasa directamente al compartimiento central y su distribución es instantánea en todo el volumen (V). La eliminación del fármaco de este compartimiento ocurre con una cinética de primer orden, como se explicó en la ecuación 2­4; es decir, la cantidad de fármaco eliminado por unidad de tiempo depende de su cantidad (concentración) en el compartimiento corporal. En la figura 1­3A y la ecuación 1­7 se describe la disminución de la concentración plasmática con el tiempo de un fármaco introducido en este compartimiento central: C = [dosis/V] [e−kt](ecuación 2­8) donde k es la constante de velocidad de eliminación que refleja la fracción de fármaco que es removido del compartimiento, por unidad de tiempo. Esta constante de velocidad guarda una relación inversa con la t½ del medicamento [ k½ = en 2 = 0.693]. El modelo unicompartimental “ideal” no describe toda la evolución cronológica que sigue la concentración plasmática a lo largo del tiempo. Es decir, habrá que distinguir entre ciertos reservorios hísticos y el compartimiento central, por lo que la concentración del fármaco parece disminuir de una manera que podría describirse en términos exponenciales múltiples (figura 2­4B). ½ ½ Figura 2­4 Downloaded 2024­4­9 5:8 P Your IP is 187.154.183.85 Page 1 / 3 DISTRIBUCIÓN, Curvas de concentración plasmática, tiempo después de la administración intravenosa de un fármaco (500 mg) a un paciente de 70 kg de peso. A ). Se ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility midieron las concentraciones del fármaco en plasma cada 2 h después de administrarlo. La gráfica semilogarítmica de concentración plasmática (Cp) en función del tiempo indica al parecer que el fármaco se elimina de un solo compartimiento mediante un proceso de primer orden (ecuación 2­8) con Esta constante de velocidad guarda una relación inversa con la t½ del medicamento [ k½ = en 2 = 0.693]. El modelo unicompartimental “ideal” no Universidad del Valle México UVM describe toda la evolución cronológica que sigue la concentración plasmática a lo largo del tiempo. Es decir, habrá que distinguir entrede ciertos Access Provided by: reservorios hísticos y el compartimiento central, por lo que la concentración del fármaco parece disminuir de una manera que podría describirse en términos exponenciales múltiples (figura 2­4B). ½ ½ Figura 2­4 Curvas de concentración plasmática, tiempo después de la administración intravenosa de un fármaco (500 mg) a un paciente de 70 kg de peso. A ). Se midieron las concentraciones del fármaco en plasma cada 2 h después de administrarlo. La gráfica semilogarítmica de concentración plasmática (Cp) en función del tiempo indica al parecer que el fármaco se elimina de un solo compartimiento mediante un proceso de primer orden (ecuación 2­8) con una semivida de 4 h (k = 0.693/t1⁄2) = 0.173 h­1). El volumen de distribución (V) puede determinarse a partir del valor de Cp obtenido por extrapolación a t=0( = 16 μg/ml). El volumen de distribución (ecuación 2­7) para el modelo de un solo compartimiento es de 31.3 L o 0.45 L/kg (V = dose/ ). La depuración del fármaco es de 90 ml/min, para el modelo monocompartimental, CL = kV. B ) El muestreo antes de 2 h indica que, de hecho, el fármaco sigue cinéticas multiexponenciales. La semivida de la disposición terminal es de 4 h, la depuración de 84 ml/min (ecuación 2­6), Várea de 29 L (ecuación 2­8) y Vss de 26.8 L. El volumen de distribución inicial o “central” del fármaco (V1 = dosis/ ) es de 16.1 L. El ejemplo seleccionado indica que cuando el muestreo no se efectúa en los tiempos iniciales pueden pasarse por alto cinéticas multicompartimentales. En este caso particular, sólo hay un 10% de error en la estimación de la depuración cuando se ignoran las características multicompartimentales. En muchos fármacos pueden observarse cinéticas multicompartimentales que se extienden por periodos significativos, y el no considerar la fase de distribución puede conducir a errores importantes en los cálculos de eliminación y en las predicciones de las dosis apropiadas. Asimismo, cuando se decide una estrategia de dosis de saturación, es importante la diferencia entre el volumen de distribución “central” y otros términos que indican una distribución más amplia. VELOCIDAD DE DISTRIBUCIÓN. En muchos casos, grupos de tejidos con tasas similares de perfusión­partición se equilibran prácticamente con la misma rapidez de tal manera que se observa sólo una fase de distribución aparente (disminución inicial rápida de la concentración del fármaco inyectado por vía intravenosa, como se ve en la figura 2­4B). Es como si el fármaco comenzara en un volumen “central” (figura 2­1), que incluye los reservorios plasmático e hístico en los que el medicamento se equilibra rápidamente y se distribuyera hasta llegar a un volumen “final”, a partir del cual las concentraciones plasmáticas disminuyen en una forma logarítmica lineal con una constante de velocidad k (figura 2­4B). El modelo de compartimientos múltiples de la disposición farmacológica puede considerarse como si la sangre y los órganos magros con perfusión intensa, como el corazón, cerebro, hígado, pulmones y riñones, se acumularan como un solo compartimiento central, mientras que los tejidos con perfusión menor, como el músculo, piel, grasa y hueso, se comportaran como el compartimiento final (el compartimiento tisular). EQUILIBRIO. La ecuación 2­2 (dosificación = CL · CSS) indica que al final se alcanzará una concentración de estado estable (equilibrio) si el fármaco se administra a una velocidad constante. En este punto, la eliminación farmacológica (producto de la depuración y la concentración; ecuación 2­4) es igual a la velocidad de disponibilidad del compuesto. Este concepto se extiende también a la dosificación intermitente regular (p. ej., 250 mg de medicamento cada 8 h). Durante cada intervalo entre las dosis, aumenta la concentración del fármaco con la absorción y disminuye por eliminación. En estado de equilibrio, se repite el ciclo de manera idéntica en cada intervalo (véase figura 2­5). La ecuación 2­2 también se aplica para la administración intermitente, pero ahora describe la concentración promedio del fármaco en equilibrio ( C¯ss) durante un intervalo entre las dosis, en la que F es la biodisponibilidad fraccional de la dosis y T es el intervalo de administración (tiempo). Al sustituir la velocidad de infusión por F·dosis/T, la fórmula es equivalente a la ecuación 2­2 y proporciona la concentración mantenida en equilibrio durante la infusión intravenosa continua. Figura 2­5 Relaciones farmacocinéticas fundamentales en la administración repetida de fármacos. La línea gris es el perfil de acumulación de un fármaco durante su administración repetida a intervalos iguales a su semivida de eliminación cuando su absorción es 10 veces más rápida que la eliminación. A medida que aumenta la velocidad de absorción, la concentración máxima se aproxima a 2 y la mínima a 1 durante el equilibrio. La línea sólida indica el perfil plasmático durante la administración de una dosis equivalente por venoclisis continua. Las curvas corresponden a un modelo de un solo compartimiento. La concentración farmacológica promedio en equilibrio ( ) se obtiene con la ecuación 2­10, mientras que la tasa de administración es la dosis por intervalo de tiempo (T), F es la biodisponibilidad fraccional y CL es la depuración (eliminación). La sustitución de la velocidad de infusión por F · dosis/T proporciona la concentración mantenida en equilibrio durante la infusión intravenosa continua. Downloaded 2024­4­9 5:8 P Your IP is 187.154.183.85 Page 2 / 3 DISTRIBUCIÓN, ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility su administración repetida a intervalos iguales a su semivida de eliminación cuando su absorción es 10 veces más rápida que la eliminación. A medida que aumenta la velocidad de absorción, la concentración máxima se aproxima a 2 y la mínima a 1 durante el equilibrio. La línea el perfil Universidad delsólida Valleindica de México UVM plasmático durante la administración de una dosis equivalente por venoclisis continua. Las curvas corresponden a un modelo de un solo Access Provided by: compartimiento. La concentración farmacológica promedio en equilibrio ( ) se obtiene con la ecuación 2­10, mientras que la tasa de administración es la dosis por intervalo de tiempo (T), F es la biodisponibilidad fraccional y CL es la depuración (eliminación). La sustitución de la velocidad de infusión por F · dosis/T proporciona la concentración mantenida en equilibrio durante la infusión intravenosa continua. SEMIVIDA. La t½ es el tiempo que tarda la concentración plasmática en reducirse en 50%. Para el modelo de un compartimiento (figura 2­4A), la t½ es fácil de ½ establecer por inspección y se utiliza para tomar decisiones sobre la dosis del medicamento. Sin embargo, como se indica en la figura 2­4B, las concentraciones farmacológicas plasmáticas a menudo siguen un patrón de descenso multiexponencial, reflejo de la cantidad cambiante del compuesto en el cuerpo. Cuando se utiliza la farmacocinética para calcular la administración del fármaco en caso de enfermedad, observe en la ecuación 2­9 que la t½ cambia en función de la eliminación y el volumen de distribución: t1/2≅0.693 ⋅ Vss/CL(ecuación 2­9) Esta t½ refleja el descenso en las concentraciones sistémicas del fármaco durante un intervalo de administración en equilibrio, como se muestra en la figura 2­5. La depuración es la medida de la capacidad del cuerpo para eliminar un fármaco; por tanto, conforme disminuye la depuración, por ejemplo a causa de alguna enfermedad, se esperaría que la t½ aumentara, mientras el volumen de distribución permanece sin cambios. Por ejemplo, la t½ del diazepam aumenta con la edad, pero no es la depuración la que cambia en función de la edad sino el volumen de distribución. De igual manera, los cambios en la unión con proteínas de un fármaco afectan su depuración y su volumen de distribución, lo que produce cambios impredecibles en la t½ como resultado de la enfermedad. La t½ definida en la ecuación 2­9 proporciona una aproximación del tiempo necesario para alcanzar el equilibrio después de iniciar o cambiar un régimen de administración (p. ej., 4 semividas para alcanzar ~ 94% de un equilibrio nuevo) y una manera de calcular el intervalo de administración adecuado. Downloaded 2024­4­9 5:8 P Your IP is 187.154.183.85 DISTRIBUCIÓN, ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Page 3 / 3