Introducción a la Farmacología PDF

Hospital 4 de Junio Residencia de Anestesiología Introducción farmacología Primer Año de Anestesiología Objetivos:  Conocer los conceptos básicos que rigen la farmacología anestésica en el cuerpo human...

Hospital 4 de Junio Residencia de Anestesiología Introducción farmacología Primer Año de Anestesiología Objetivos:  Conocer los conceptos básicos que rigen la farmacología anestésica en el cuerpo humano.  Describir las principales vía de administración de fármacos.  Clasificar los tipos de compartimentos en el cuerpo humano y los factores que influyen en ellos. Farmacocinética: LO QUE EL ORGANISMO LE HACE AL FARMACO Es la rama de la farmacología que estudia cómo los medicamentos interactúan con el cuerpo,los procesos que se llevan a cabo de absorción, distribución, metabolismo y excreción, y cómo estos procesos influyen en la eficacia y seguridad de los medicamentos. PALADIN La farmacocinética en acción: El recorrido de un medicamento La farmacocinética describe la evolución temporal de las concentraciones de medicamentos y sus metabolitos en el cuerpo. Esto incluye cómo se absorben los medicamentos, cómo se distribuyen en los diferentes tejidos, cómo se metabolizan y cómo se excretan del cuerpo. Todo esto tiene como finalidad obtener el máximo efecto terapéutico posible, a la menor dosis efectiva y con la menor cantidad de efectos indeseables en el paciente. Cobra mas importancia aun en los casos donde por algún déficit orgánico (insuficiencia renal, hepática, etc.). Absorción Distribución Metabolismo Excreción El proceso por el cual el El proceso por el cual el El proceso por el cual el El proceso por el cual el medicamento ingresa al medicamento se medicamento se medicamento y sus torrente sanguíneo. desplaza a los diferentes transforma metabolitos se eliminan tejidos y órganos. químicamente. del cuerpo. Miller Absorción: El primer paso hacia la acción La absorción es el proceso por el cual el medicamento atraviesa las membranas celulares para llegar al torrente sanguíneo. La velocidad de absorción depende de las características fisicoquímicas del medicamento, la formulación farmacéutica y el estado del paciente Disolución 1 Permeabilidad La velocidad a la que se disuelve el medicamento 2 La capacidad del medicamento para en el tracto digestivo. atravesar las membranas celulares. Vía de administración 3 Flujo sanguíneo 4 Sitio de ingreso de un La cantidad de sangre que llega al sitiofarmaco de absorción. Paladino  Otros Relacionados al Sitio de Absorción  Superficie de absorción  Espesor de la membrana  pH.Relacionados al fármaco  Liposolubilidad  Tamaño de la molécula (PM) Relacionados al Paciente  Edad  Patologías de base  Alimentación Vías de administración: La puerta de entrada de los medicamentos La vía de administración es el método por el cual el medicamento se introduce en el cuerpo. Existen varias vías, cada una con sus propias características y ventajas.Oral,Intravenosa, Subcutanea, Intramuscular, Intraarterial e Intratecal Sublingual Rápida absorción, mínima interacción local. Oral Automedicación, absorción variable, influenciada por alimentos. Rectal Menor efecto de primer paso hepático, poco predecible. Paladino Factores que afectan la absorción oral VIA INTRAMUSCULAR Concentración del fármaco Las zonas de aplicación pueden ser en glúteos, muslos, deltoides. Estructura química del fármaco El fármaco se absorbe por vía vascular debido a la gran irrigación d Vaciado Gástrico músculos. Debe ser de aplicación lenta. VIA INTRATECAL Desventajas Infusión directa la espacio subaracnoideo Útil para inyección de antibióticos en caso de meningitis Algunas drogas no se absorben Anestesia regional con opiáceos o anestésicos regionales Pueden destruirse algunas drogas por el bajo p H del estomago Puede generarse irritación de la mucosa causando nauseas, vómitos, diarrea, etc. Pacientes psiquiátricos y pediátricos no suelen cooperar Algunos alimentos pueden hacer interferencia en el proceso de absorción del fármaco Menor biodisponibilidad que por VI VIA INTRAVENOSA Se considera la vía de preferencia y de Urgencia Administración rápida Distintas drogas en un lapso breve de tiempo El flujo sanguíneo es el medio por el cual se administra el medicamento al sitio de acción PRECAUCIONES! Evitar irritantes para las venas Infusión lenta Vía utilizada por el Anestesiólogo Control de la dosis Distribución: El viaje del medicamento a los tejidos La distribución es el proceso por el cual el medicamento se desplaza desde el torrente sanguíneo hacia los diferentes tejidos y órganos. La distribución está influenciada por el volumen de distribución del medicamento, su afinidad por las proteínas plasmáticas y la permeabilidad de los tejidos. Corazón Cerebro El medicamento se distribuye al La barrera hematoencefálica limita la corazón a través del flujo sanguíneo. distribución de algunos medicamentos. Músculos Riñones Los medicamentos se distribuyen a los Los medicamentos se distribuyen a los músculos según su flujo sanguíneo. riñones para su excreción. Paladino  DISTRIBUCION Una vez que un fármaco alcanza el compartimiento intravascular el fármaco se distribuye en todos los compartimientos y tejidos del organismo que sea capas de atravesar. Se distribuye en un volumen total teórico, en el cual la dosis administrada debería diluirse para alcanzar la concentración hallada en plasma. Este volumen se conoce como VOLUMEN DE DISTRIBUCION (Vd). Es además un concepto útil para entender y calcular otros parámetros farmacocinéticos. Factores que modifican la distribución del fármaco:Características del Fármaco Dosis Situación fisiopatológica Propiedades fisicoquímicas del fármaco Propiedades farmacocinéticas Paladino  Unión a proteínas: Un juego de afinidad La unión a proteínas plasmáticas es un proceso reversible en el cual el medicamento se une a proteínas en el plasma sanguíneo. Solo la fracción libre del medicamento puede ejercer su efecto farmacológico. La unión a proteínas puede afectar la distribución, la duración de la acción y la eliminación del medicamento. Unión 1 Fracción unida 2 Inactiva, no disponible para la acción. Fracción libre 3 Activa, disponible para la acción. Albumina. Es la mas importante en lo que respecta a la unión de las drogas. Generalmente se une a las drogas que actúan como ácidos débiles. Glicoproteína Alfa-1. Se unen a ella preferentemente las drogas básicas como la lidocaína.  MECANISMOS DE TRASPORTE TRANSPORTE PASIVO. No utiliza energía proveniente del ATP. Utiliza el gradiente de concentración para movilizar las sustancias. Comprende 4 mecanismos: Difusión Simple Difusión Facilitada Osmosis  MECANISMOS DE TRASPORTE TRANSPORTE ACTIVO Utiliza ATP molecular como energía para impulsar sustancias en contra de su gradiente de concentración.  PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS Concentración plasmática Cp CANTIDAD DE FÁRMACO DISUELTA EN PLASMA (MASA) DEPENDE: DOSIS ADMINISTRADA FORMA DE ADMINISTRARLA VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN DEPURACIÓN PUEDE SER ADMINISTRADA A TRAVES DE: BOLO ÚNICO BOLOS MÚLTIPLES PERFUSIÓN CONTINUA Cuando la concentración del fármaco en el tejido se vuelve mas alta que la concentración plasmática , el movimiento general del fármaco es del tejido al plasma Esta redistribución de un opioide o hipnótico del cerebro reducirá la concentración del fármaco en su sitio de acción por debajo del umbral terapéutico y por lo tanto detendrá su efecto Cuando la concentración de fármaco en el tejido se vuelve mas alta que la concentración plasmática, el movimiento general del fármaco es del tejido al plasma  Principios de Farmacocinética VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN ACLARAMIENTO  Volumen de Distribución VD Volumen aparente donde se distribuye el fármaco para alcanzar una determinada concentración plasmática. Vd: cantidad de dosis (mg)/concentración (mg/l) Varia: unión a proteínas plasmáticas, liposolubilidad, edad, sexo y composición corporal del paciente. Tan pronto como se inyecta un fármaco, comienza a eliminarse del organismo Mayor solubilidad el fármaco en tejido periférico: mayor volumen de distribución El volumen de dis tribución (Vd) es el tamaño aparente del depósito requerido para explicar una concentración medida del fármaco en el depósito de agua una vez que el fármaco ha tenido tiempo suficiente para mezclarse completamente dentro de él (fig. 24-1). El volumen de distribución se calcula utilizando la simple relación entre la dosis (p. ej., mg) y la concentración medida (p. ej., mg/l) tal como se presenta en la ecuación. Volumen de distribución= Cantidad de dosis Concentración = Miller se añade un grifo al depósito para imitar la eli minación del fármaco del cuerpo. Para refinar la definición de volumen de distribución, la cantidad de fármaco que está presente en un momento dado t se divide por las concentraciones en el mismo momento: Vd= Cantidad (t) Concentración (t) Miller un fármaco se administra por vía intraveno sa, algo de él permanece en el volumen vascular, pero la mayoría del fármaco se distribuye a los tejidos periféricos. Esta distribución se representa a menudo como volúmenes de distribución adicionales (depósitos) conectados a un depósito central (volumen sanguíneo o plasmático). Los volúmenes de distribución periféricos aumentan el volumen de distribución total. Miller Cinética de la interfaz Para propósitos de simulación, la concentración inicial y el volumen de distribución en el tiempo = 0 se extrapolan como si la circulación hubiese sido infinitamente rápida. Esto, por supuesto, no es real. Representa el tiempo requerido por el fármaco para pasar a través del volumen venoso de la parte superior del brazo, el corazón, los grandes vasos y lacirculación arterial periférica. Modelos más sofis ticados (p.ej., modelo de recirculación) Miller  Aclaramiento El aclaramiento describe la velocidad de eliminación del fármaco del plasma/sangre. Dos procesos contribuyen al aclaramiento del fármaco: el aclaramiento sistémico (fuera del depósito) y el aclaramiento intercompartimental (entre los depósitos) Miller Modelo fisiológico para el aclaramiento Miller  Modelos Modelos farmacocinéticos fisiológicos multicompartimentales Miller  MODELOS COMPARTIMENTALES Desde el punto de vista farmacocinético, se considera al organismo dividido en diferentes compartimentos a través de los cuales se distribuye el fármaco administrado. Estos compartimentos están interconectados unos con otros formando un compartimento total. Se disponen de varios modelos: Unicompartimental Bicompartimental Tricompartimental  Modelos Fármacoscinéticos Representación matemática del organismo en uno o varios compartimentos no ubicados como cavidades reales. Pasaje de medicamento de uno a otro por medio del flujo sanguíneo (distribución) Este número de compartimentos, representa espacios teóricos con volúmenes calculados simplificando la FC  Modelo Unicompartimental Es el modelo mas simple Se considera que una vez administrada, la droga se distribuye instantáneamente en todo el organismo Teóricamente la Cp = Concentración del fármaco en cualquier parte del organismo Se presume una sola vía de salida de la droga, ya se por metabolismo, excreción o ambos.  Modelo Bicompartimental Este modelo se aproxima mas al comportamiento de los fármacos en el ser humano Si realizamos una inyección endovenosa rápida de un fármaco, vemos que este se distribuye en primer lugar a un compartimento central para luego distribuirse a un compartimiento periférico. Inicialmente el fármaco disminuye en el compartimento central mientras va aumentando en el compartimento periférico hasta llegar al equilibrio.  Modelo Tricompartimental El Fármaco se distribuyo en 3 compartimentos: Compartimento Central: plasma y tejido de equilibrio rápido ( alto flujo y permeabilidad del fármaco) corazón, cerebro, riñón, hígado y pulmones Compartimento Periférico Rápido: masa muscular Compartimento Periférico Lento: pobremente difundidos piel o grasa La velocidad de distribución esta determinada por la irrigación de los compartimentos. La distribución de la mayoría de los fármacos utilizados en anestesiología siguen este tipo de distribución. El V3 puede captar fármacos muy liposolubles , incluso después de suspender la infusión, actuara como RESERVORIO y ser responsable de episodios de despertar prolongado y depresión respiratoria en fase de recuperación  Cinética de back-end Proporciona descriptores de cómo las concentraciones plasmáticas del fármaco disminuyen una vez que se termina una infusión continua. Un ejemplo es el tiempo de decremento, que predice el tiempo requerido para alcanzar una cierta concentración plasmática una vez que se termina la infusión. Los tiempos de decremento son una función de la duración de la infusión. Miller Miller  Vida Media Sensible al contexto T ½ Tiempo que requiere una droga para disminuir a la mitad su concentración plasmática, luego de suspender una infusión de diferentes tiempos de duración. La duración de la acción luego de dosis Bolo IV generalmente esta dispoble o es conocida. En administración continua o repetida del medicamento, la duración de la acción depende de la duración de la administración del fármaco  Concepto de Vida Media T 1/2 Vida media rápida Alfa de distribución Vida media lenta Beta de distribución: como sinónimo de vida media de eliminación. Vida media de eliminación y vida media terminal La mayoría de las drogas empleadas en anestesiología son lipofílicas y los efectos de distribución tienen mas importancia en los cambios en las concentraciones plasmáticas en comparación con la eliminación En un modelo multicompartimental hay tantas T1/2 como compartimientos Efecto de redistribución desde tejidos periféricos, que envia fentanilo al compartimento central reemplazando la droga metabolizada e impidiendo la caída plasmática. Remifentanilo, potente opioide, con metabolismo por esterasas inespecíficas del plasma, presenta el T ½ contexto sensible mas breve. Estrictamente podemos hablar de una droga con una vida media insensible al contexto.  Biofa se Se refiere al retardo de tiempo entre los cambios en la concentración plasmática y el efecto del fármaco. Miller  Constantes de Velocidad Determina cantidad de fármaco transferida entre dos compartimentos en cualquier momento y el gradiente de concentración entre ambos  Ke0 Tiempo que trascurre entre la administración del fármaco y el comienzo de los efectos clínicos observables. Comprende la velocidad en acceder a la biofase y el tiempo que tarda en desencadenar la respuesta celular. Es un determinante del inicio del efecto, del tiempo que tarda en conseguirse el efecto máximo y la duración del mismo. Histéresis: lapso entre concentración plasmática alcanzada y respuesta clínica observada Miller  Tiempo ½ Ke0 Tiempo que debe transcurrir para que la concentración en la biofase sea del 50 % de la Cp (Ce). Se necesitan 4-5 vidas ½ par alcanzar un Ce del 90-95% de la CP (Efecto Pico) KeO pequeña, una T ½ KeO mayor sígnica una gran histéresis. Ejemplo en los ancianos Metabolismo: La transformación del medicamento El metabolismo es el proceso por el cual el cuerpo transforma el medicamento en formas más solubles en agua, lo que facilita su excreción. El metabolismo ocurre principalmente en el hígado, pero también puede ocurrir en otros órganos. 1 2 3 Fase I Fase II Metabolito Modificación química del medicamento. Conjugación del medicamento con un Forma más soluble para la excreción. grupo polar. Paladino Excreción: La eliminación del medicamento del cuerpo La excreción es el proceso por el cual el medicamento y sus metabolitos se eliminan del cuerpo. La excreción ocurre principalmente a través de los riñones, pero también puede ocurrir a través de otros órganos como el hígado, los pulmones y la piel. Filtración glomerular El medicamento se filtra desde el torrente sanguíneo hacia los riñones. Secreción tubular El medicamento se transporta activamente desde el torrente sanguíneo hacia los túbulos renales. Reabsorción tubular El medicamento se reabsorbe desde los túbulos renales de regreso al torrente sanguíneo. Vida media: La duración de la acción del medicamento La vida media es el tiempo que tarda la concentración de un medicamento en la sangre en reducirse a la mitad. La vida media es un parámetro importante para determinar la frecuencia de dosificación y la duración del efecto del medicamento. 1 2 Vida media corta Vida media larga El medicamento se elimina El medicamento se elimina rápidamente del cuerpo. lentamente del cuerpo. Optimización de la posología: Personalizando el tratamiento La optimización de la posología busca encontrar la dosis adecuada para cada paciente, teniendo en cuenta sus características individuales, la condición médica y la respuesta al tratamiento. La individualización de la dosis es crucial para maximizar la eficacia y minimizar los efectos adversos. En resumen, la farmacocinética es esencial para comprender cómo los medicamentos interactúan con el cuerpo y cómo se deben administrar para lograr el máximo beneficio terapéutico. Al comprender los principios de la farmacocinética, podemos mejorar la eficacia y la seguridad del tratamiento farmacológico. Farmacodinamia: La Unión al Receptor Conceptos Rama de la Farmacología que estudia y describe la Niveles de Acción relación entre la concentración del fármaco, el El mecanismo de acción de un fármaco se puede mecanismo de acción y su efecto farmacológico. considerar en cuatro niveles diferentes: sistémico, Los fármacos se unen generalmente a un receptor para tisular, celular y molecular. ejercer su acción. Las variables fisiológicas y fisiopatológicas de cada paciente pueden modificar los parámetros farmacocinéticos, lo que afecta la dosificación. LO QUE EL FÁRMACO LE HACE AL ORGANISMO  Para que esto tenga lugar el fármaco debe ejercer su acción en un tejido u órgano diana.  Esto se traduce a nivel celular con la unión a una proteína de membrana celular.  Esta proteína adquiere el nombre de RECEPTOR. Por otro lado, el fármaco, que se une al receptor recibe el nombre de LIGANDO. El receptor es una proteína excitable diferenciada a la cual se liga una molécula Fármaco para iniciar una cascada de eventos que culminan en los efectos del compuesto Clasificación de Fármacos según su Mecanismo de Acción Mecanismo Definición Componentes de la Respuesta Sistémico Efecto sobre un sistema Sistema nervioso, integrado cardiovascular, actividad metabólica, crecimiento, secreción. Tisular Efecto sobre una función Contracción-dilatación. de los tejidos Celular Transducción Sustancias bioquímicas ligadas al sitio de acción: canal iónico, proteína G, enzima. Molecular Interacción con el sitio de Receptor, canal iónico, acción molecular del enzima. fármaco Propanolol: Un Ejemplo de Acción Farmacológica 1 Nivel Sistémico Reduce la respuesta cardíaca al sistema nervioso simpático, disminuyendo la frecuencia cardíaca y la fuerza de contracción. 2 Nivel Tisular Actúa como inotrópico y cronotrópico negativo, reduciendo la fuerza contráctil cardíaca y la frecuencia cardíaca. 3 Nivel Celular Impide la elevación del AMPc intracelular, la fosforilación de proteínas y la movilización del Ca2+. 4 Nivel Molecular Actúa como antagonista competitivo reversible de la unión de adrenalina y noradrenalina a los receptores ß1-adrenérgicos. Dianas Moleculares de los Fármacos: El Papel de los Receptores Para producir un efecto, un fármaco debe interaccionar con una diana molecular, generalmente una proteína. Los receptores son las dianas más comunes, y existen otros tipos de proteínas que interactúan con los fármacos: canales iónicos, enzimas y moléculas transportadoras. Canales Iónicos: Control de Flujo Iónico Muchos fármacos modulan la función de los canales iónicos. Algunos bloquean el canal físicamente, como los anestésicos locales que bloquean el canal de sodio voltaje-dependiente. Otros modulan la apertura o cierre del canal, como los vasodilatadores dihidropiridina que actúan sobre los canales de calcio. Enzimas: Modificación de Procesos Bioquímicos Inhibición Competitiva Inhibición No Competitiva La neostigmina actúa como inhibidor competitivo de la La aspirina inhibe la acetilcolinesterasa. ciclooxigenasa de forma no competitiva. Sustrato Falso La metildopa imita el precursor de la metilnoradrenalina, alterando el sistema nervioso simpático. Moléculas Transportadoras: Facilitando el Transporte de Sustancias Las moléculas transportadoras facilitan el transporte de iones y moléculas orgánicas a través de las membranas celulares. Los fármacos pueden bloquear estos transportadores, interfiriendo con el transporte de sustancias específicas. Por ejemplo, algunos fármacos bloquean la captación de precursores de neurotransmisores. Neurotransmisores: Mensajeros Químicos del Sistema Nervioso Un neurotransmisor es una sustancia producida por una célula nerviosa que altera el funcionamiento de otra célula. Puede estimular o inhibir, actuar a distancia, y activar segundos mensajeros para producir efectos biológicos. Los criterios para identificar un neurotransmisor incluyen la presencia en las terminales presinápticas, liberación por estimulación nerviosa e identidad de acción(los efectos de la sustancia en cuestión, cuando ésta se aplican al sitio de estudio, deben ser idénticos a aquellos producidos por la estimulación de la terminal presináptica) Ligandos y Receptores Los ligandos son moléculas que se unen a dianas moleculares. Pueden ser agonistas, antagonistas, agonistas parciales o agonistas inversos. El antagonismo puede ser competitivo o no competitivo.  Principios de Farmacodinamia POTENCIA EFICACIA  Principios de Farmacodinamia POTENCIA Es una comparación entre el efecto de dos drogas según su concentración. Es más potente aquella droga que logra el mismo efecto máximo con menos dosis Miller  Principios de Farmacodinamia EFICACIA Es la relación entre la capacidad de ocupación de receptores y la capacidad para iniciar diferentes respuestas en los niveles sistémico, tisular, celular y molecular, dependiendo incluso en mismo fármaco de la dosis. Miller  AGONISTA Y ANTAGONISTA  Afinidad es la capacidad de una droga de unirse a un receptor. Agonista: es aquella sustancia que es capaz de unirse a un receptor celular y provocar una acción determinada en la célula generalmente similar a la producida por una sustancia fisiológica  Agonistas completos activan completamente el receptor, provocando la máxima respuesta posible. Ejemplo: el fentanilo es un agonista completo de los receptores opioides.  Agonistas parciales activan el receptor pero producen una respuesta inferior a la máxima, incluso en concentraciones altas.Efedrina: Agonista de la adrenalina. Antagonista de receptor es un tipo de ligando de receptor o fármaco que bloquea o detiene respuestas. Miller Misma afinidad por un receptor. AGONISTA tiene gran eficacia y el ANTAGONISTA poca o ninguna, pero al ocupar el receptor impide o reduce el efecto de cualquier agonista. Ejemplos: OPIACEOS Y NALOXONA (antagonista directo que revierte la depresión ventilatoria y disminuye el umbral del dolor o BENZODIACEPINAS Y FLUMAZENIL. Antagonista Indirecto : Neostigmina, aumenta la cantidad de acetilcolina en la unión neuromuscular, efecto en los bloqueadores no despolarizantes en unión neuromuscular. Emax: efecto máximo que un fármaco produce en el organismo, reflejo de eficacia, la eficacia refleja el grado en el cual un fármaco activa a un receptor o sistema biológico Latencia: tiempo que transcurre desde que se administra el fármaco hasta que se ve el efecto mensurable. Ejemplo no es lo mismo Lidocaína que Bupivacaina. Concentración efectiva 50: CE50: para alcanzar el 50% del efecto y refleja afinidad del fármaco por el receptor Histéresis: retraso entre concentración plasmática máxima Cpmax y concentración máxima en sitio efecto Cemax Las Proteínas G: Mediadoras de la Señalización Celular El Proceso Un complejo receptor-agonista activa una proteína G, lo que lleva a la disociación de la subunidad α-GTP y la activación de efectores. La hidrólisis de GTP a GDP inactiva la subunidad α, que se reasocia con las subunidades β y γ, completando el ciclo. Especificidad Diferentes proteínas G interactúan con receptores y efectores específicos, asegurando la especificidad de la señalización celular. Sistemas Efectores Acoplados a las Proteínas G 1 Adenilciclasa/AMPc 2 Fosfolipasa C/IP3/DAG El AMPc, un segundo mensajero, activa La fosfolipasa C genera IP3 proteinquinasas, que y DAG. El IP3 libera calcio de regulan la función celular depósitos intracelulares, mediante la fosforilación de mientras que el DAG activa proteínas. la proteinquinasa C, que regula la fosforilación de proteínas. 3 Regulación de Canales Iónicos Las proteínas G pueden controlar directamente la actividad de canales iónicos, afectando la excitabilidad de membrana, la liberación de neurotransmisores y la contractilidad. El Sistema Adenilciclasa/AMPc: Una Vía Clave El AMPc, sintetizado a partir de ATP por la adenilciclasa, actúa como un segundo mensajero. Muchos fármacos, hormonas y neurotransmisores ejercen sus efectos regulando la actividad de la adenilciclasa, controlando la concentración de AMPc dentro de la célula. La activación de proteinquinasas dependientes de AMPc produce una amplia gama de efectos, como la regulación del metabolismo energético, la división y la diferenciación celular, y el transporte de iones. Paladino El Sistema Fosfolipasa C/Fosfato de Inositol El sistema de fosfoinositoles (PI) es otro sistema de segundos mensajeros intracelulares. La fosfolipasa C (PLC) divide el PI(4,5)- P2 en diacilglicerol (DAG) e inositol (1,4,5)-trifosfato (IP3), ambos actuando como segundos mensajeros. El IP3 libera calcio de los depósitos intracelulares, provocando la contracción muscular, la secreción y la activación de enzimas. El DAG activa la proteinquinasa C, que regula la fosforilación de proteínas y tiene un rango amplio de efectos. Paladino El Papel del Calcio Intracelular El calcio intracelular es un segundo mensajero crucial, involucrado en una variedad de respuestas celulares. El IP3, generado por la activación de la fosfolipasa C, libera calcio de los depósitos intracelulares, aumentando la concentración libre de calcio en el citoplasma. Este aumento en la concentración de calcio intracelular desencadena una serie de eventos, incluyendo la contracción muscular, la secreción, la liberación de hormonas y la activación de enzimas. Paladino Regulación de Canales Iónicos Las proteínas G pueden controlar directamente la actividad de los canales iónicos, sin la participación de segundos mensajeros. En el músculo cardíaco, los receptores muscarínicos abren los canales de potasio, hiperpolarizando las células e inhibiendo su actividad eléctrica. Se cree que mecanismos similares operan en las neuronas, donde los analgésicos opiáceos disminuyen la excitabilidad al abrir los canales de potasio, y en el músculo liso, donde los adrenoceptores α2 regulan la contractilidad al interactuar con los canales de calcio.  Umbrales terapéuticos UMBRAL TERAPÉUTICO varia de acuerdo a magnitud de estimulo que requiere tratamiento. Concentración mínima efectiva que produce un efecto con significancia clínica RANGO TERAPÉUTICO (RT): son VENTANAS TERAPÉUTICAS: rango todas las concentraciones de la limitado por piso y techo. Piso droga que exceden la CEM y que de ventana: mínima concentración de una droga están por debajo de la CTM se Techo: concentración máxima de asocian con el efecto farmacológico una droga Concentración Efectiva Mínima: buscado, sin producción de toxicidad “CEM” mínima concentración VARIAVILIDAD INTERINDIVIDUAL E plasmática que produce el efecto INTRAINDIVIDUAL, en la deseado. concentración que produce el efecto Concentración Tóxica Mínima: clínico deseado sin efectos “CTM” mínima concentración secundarios plasmática de una droga que se asocia con efectos adversos Paladino  Interacciones farmacodinámicas ADITIVIDAD: 2 fármacos q administrados juntos es igual a la suma de respuestas de la misma dosis administrada de manera INFRAADITIVIDAD: al mesclar 2 separada: fentanilo + remifentanilo o fármacos se obtiene un efecto menor dos gases que si se dieran en forma individual, para lograr el mismo efecto hay que SINERGIA: administrar 2 fármacos dar dosis mayores del mismo simultáneamente , diferente fármaco mecanismo de acción y observar el efecto mayor “Propofol + remifentanilo”, “Propofol + midazolam”, “ midazolam + remifentanilo” Paladino Interacciones Farmacológicas con Canales de Na+ Bloqueantes de Canales de Na+ Aplicaciones Clínicas Los bloqueantes de canales de Na+ impiden la Los bloqueantes de canales de Na+ se utilizan en el apertura de los canales de sodio durante la tratamiento de diversas condiciones, incluyendo el despolarización de la membrana. Fármacos como la dolor, las arritmias cardíacas y la epilepsia. tetrodotoxina y los anestésicos locales interactúan con el canal de sodio, interfiriendo con su función. Interacciones Farmacológicas con Canales de Ca2+ Antagonistas de Ca2+ Diferentes Tipos de Canales Los antagonistas de Ca2+ bloquean los canales de Existen diferentes tipos de calcio, disminuyendo la canales de calcio (L, N, P y entrada de calcio en la T) que pueden ser célula. Estos fármacos se bloqueados selectivamente utilizan para tratar la por diversos compuestos, lo hipertensión, las arritmias que abre posibilidades para cardíacas y la angina de el desarrollo de fármacos pecho. con acciones específicas. La Importancia de la Isomería en Farmacología La isomería, la cual afecta la disposición espacial de los átomos en una molécula, juega un papel fundamental en la farmacología. Los enantiómeros, isómeros que son imágenes especulares no superponibles, pueden tener propiedades biológicas distintas. La selección de enantiómeros específicos puede mejorar la eficacia de los medicamentos y reducir los efectos secundarios. Por ejemplo, la L-adrenalina es 20 veces más potente que la D-adrenalina en la elevación de la presión arterial. Paladino  BIBLIOGRAF IA  Miller Anestesia. 8va Edición.  Sinergia y Adición en Anestesiología. Dr. Jorge Humberto Muñoz- Cuevas (2011)  Manual: Farmacocinética y Farmacodinamia. Servicio de Anestesiología. Hospital 4 de Junio. Sáenz Pena. Chaco.  Goodman LS. Bunton LL. Hilal-Dandan R. Knollmann BC. Gilman AG. Gilman A. et al. Las Bases Farmacológicas de la terapéutica 13va Edición  FARMACOLOGÍA PARA ANESTESIÓLOGOS, INTENSIVISTAS, EMERGENTÓLOGOS Y MEDICINA DEL DOLOR Jorge Antonio Aldrete - Miguel Ángel Paladino1ª Edición