Développement Clinique du Médicament 2024-2025 PDF

CAHIER PASS Pharmacologie Développement clinique du médicament 2024-2025 Astuce Moyen mnémotechnique Pour information Matière à raisonnement / à réflexion Raisonnement à connaître Matière à par cœur Notion à savoir par cœur Notion qui tombe régulièrement...

CAHIER PASS Pharmacologie Développement clinique du médicament 2024-2025 Astuce Moyen mnémotechnique Pour information Matière à raisonnement / à réflexion Raisonnement à connaître Matière à par cœur Notion à savoir par cœur Notion qui tombe régulièrement en épreuve Notion nouvelle par rapport au cours de l’an dernier 2 Cours Galien Lyon Est – 2024/2025 PASS – Pharmacologie – Développement clinique du médicament  Table des matières I. Le développement clinique.......................................................................................... 5 A. Introduction........................................................................................................... 5 B. Les 4 étapes du développement............................................................................ 7 1. Première étape : Innovation et découverte....................................................... 7 2. Deuxième étape : Développement précoce, préclinique................................... 8 3. Troisième étape : Développement Clinique (DC)............................................... 8 4. Quatrième étape : post-enregistrement.......................................................... 11 C. Développement clinique des génériques............................................................. 11 D. Biothérapies et biosimilaires................................................................................ 12 II. Éthique et réglementation...................................................................................... 14 A. La législation........................................................................................................ 14 B. Les pratiques non éthiques en médecine............................................................. 15 1. La thèse de doctorat en médecine par P.C Bongrand...................................... 15 2. Le vaccin contre la rage de Pasteur................................................................. 15 3. Des abus à répétition...................................................................................... 15 4. Étude Tuskegee sur la syphilis......................................................................... 16 5. Les expériences de M.SIMS et d’A. CAREL....................................................... 16 6. Les expériences nazies.................................................................................... 16 7. Les procédures de stérilisations en Virginie..................................................... 16 8. Le code de Nuremberg (1947)......................................................................... 17 III. Les différentes phases de développement clinique chez l’Homme......................... 18 A. Phase 0................................................................................................................ 18 B. Phase I................................................................................................................. 19 C. Phase II................................................................................................................ 20 D. Phase III............................................................................................................... 22 E. Phase IV............................................................................................................... 23 3 Cours Galien Lyon Est – 2024/2025 PASS – Pharmacologie – Développement clinique du médicament  4 Cours Galien Lyon Est – 2024/2025 PASS – Pharmacologie – Développement clinique du médicament  I. Le développement clinique A. Introduction Le développement clinique d’un médicament dure environ 20 ans. Chaque étape va conditionner le passage à l’étape suivante. En outre ce développement porte des enjeux financiers importants. Le produit étant protégé par un brevet dès sa conception, la rentabilité n’est donc possible que pendant 10 ans, la durée de la protection par le brevet après la mise sur le marché. Après la fin du brevet, le générique du médicament peut être fabriqué et commercialisé par n’importe quelle firme pharmaceutique. Le prix d'un générique est nettement moindre, et sa rentabilité réduite. Seulement 1 entité chimique sur 10 000 aboutit à l’obtention d’une AMM. Ce graphique indique le nombre d’échec important dans le développement clinique notamment dans la première phase du DC (=première administration chez l’Homme). 10% des produits administrés à l’homme la première fois aboutisse à une AMM. 5 Cours Galien Lyon Est – 2024/2025 PASS – Pharmacologie – Développement clinique du médicament Les difficultés de la recherches translationnelles : Les étapes successives de l'évaluation de la phase pré clinique in vitro et in vivo jusqu'au phase clinique doivent réussir à faire la translation des résultats d'un modèle à un autre. 5 étapes clés de la recherche translationnelle : T0 : recherche fondamentale : étude près clinique et model animaux T1 : recherche sur l'homme : phase 1 : sécurité mécanisme d'action, preuve de concept de mécanisme de pharmacocinetique et de pharmacodynamie T2 : sur le patient : phase 2/3 : sélection de dose, preuve efficacité sécurité T3 : pratique clinique : phase 4 des essai clinique pertinence pour le patient T4 : évaluation sur des populations sur des critères pertinents pour les patients Le taux d’échec important entre les étapes T0, T1 et T2 font que cette partie est appelé vallée de la mort. Depuis 1996, le nombre de médicaments ayant obtenu l’autorisation de mise sur le marché par la Food and Drug Administration (FDA), l’agence de réglementation américaine des produits de santé, diminue, alors que le coût de la recherche et développement ne cesse de monter. L’innovation semble donc être en panne. Or, lorsqu’on regarde la même courbe sur une période plus longue on constate qu’après le pic de 1997 le nombre d’AMM ne s’éloigne pas du nombre moyen d’AMM obtenu. Le pic de 1996 semble être dû simplement à un changement de niveau de taxation par la FDA qui a eu pour conséquence un dépôt massif de demandes d’AMM par les industriels des projets en cours, pour éviter de payer plus de taxe après cette date ! Des résultats plus récents montrent que depuis 2007 le nombre de mise sur le marché a entamé une évolution croissante cette progression est dû aux innovations dans le domaine du cancer, des maladie rare et l'expansion des traitements biologiques. Les maladies rares : Les maladie rare sont des maladies qui touche moins de 1/2000 naissance (définition européenne) avec la mise en place d'un règlement qui favorise l'évaluation dans les indications nommée orpheline, les agences règlementaires ont permis à industriels d'investir dans le domaine de maladie rare, on peut constater la croissance du nombre d'AMM obtenu pour les maladies rares depuis 2001. 6 Cours Galien Lyon Est – 2024/2025 PASS – Pharmacologie – Développement clinique du médicament B. Les 4 étapes du développement 1. Première étape : Innovation et découverte La première étape du développement concerne la découverte d’une nouvelle entité active sur un site d’action donné. L’identification du site revêt donc une importance majeure. Une cible ne peut être pertinente que si elle est issue de la connaissance approfondie de la physiopathologie. Découverte programmée = 1 à 2 ans : Les technologies actuelles permettent, une fois la cible disponible, d’organiser des tests de haut rendement ou High Throughput screening. La chimie combinatoire permet, elle aussi, de développer rapidement des librairies de plusieurs centaines de milliers ou des millions de composés à partir d'un composé donné. L’effet détecté lors des premiers tests, est ensuite confirmé par des tests de réplication. Après confirmation de l’activité du composé appelé en Anglais lead, ce composé est optimisé pour augmenter son affinité pour la cible, sa sélectivité, améliorer son effet, réduire ses effets indésirables, et le rendre utilisable comme médicament. C'est à ce stade qu'on vérifie la possibilité de déposer un brevet. Découverte fortuite (serendipity) imprévisible : Parfois l’innovation et la découverte ne sont pas programmées, on parle alors de serendipity. Ceci a été le cas de découvertes importantes comme pour les antibiotiques, ou des cas connus comme la découverte de l’indication nouvelle pour Sildenafil ou Viagra utilisé comme produit anesthésiant au départ et encore la découverte d’une nouvelle indication pour les bétabloquants dans l’hémangiome cutané de l’enfant. 7 Cours Galien Lyon Est – 2024/2025 PASS – Pharmacologie – Développement clinique du médicament  2. Deuxième étape : Développement précoce, préclinique Une fois le cible et un composé prometteur identifié, les différents aspects de la fabrication selon les bonnes pratiques pharmaceutiques encadrées par la réglementation sont vérifiés et les différents procédés de fabrications sont consignés. Le brevet est déposé lors de cette phase pour protéger l’effort de recherche et de développement de l’entreprise. Avant de tester tout médicament chez l’homme on s’assure de son action pharmacologique lors des études précliniques. Ces études sont in vitro sur des modèles cellulaires, tissulaires, ou des modèles d’organe, ou in vivo chez les animaux. Les modèles sont choisis en fonction de leur ressemblance avec le modèle humain : similarité des cibles, de la réaction cellulaire, tissulaire de la pharmacocinétique, des voies métaboliques et de la sensibilité aux réactions toxique. Elles portent sur la toxicologie, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie. Ensuite seulement, après avoir testé l’innocuité, un traitement potentiellement efficace sur les différents modèles Précédents est testé chez l’homme. Cette phase dure 1 à 2 ans et nécessite un effort humain important d’environ 100 emplois temps plein. 3. Troisième étape : Développement Clinique (DC) Le paradigme actuel de développement clinique comprend un schéma en 4 phases progressives. L’autorisation de mise sur le marché intervient à la fin de la phase III si les 8 Cours Galien Lyon Est – 2024/2025 PASS – Pharmacologie – Développement clinique du médicament résultats de l’essai clinque confirme un rapport bénéfice risque favorable pour le médicament. a. Études de preuve du concept Les premières études cliniques chez l’homme sont appelées des études de preuve de concept. Ce terme indique que lors des phases précoces d’essais cliniques, l’objectif est essentiellement de prouver que les concepts développés in vitro ou in vivo, sont valables chez l’homme. Phase I : ⮚ En général sur des volontaires sains (pour des pathologie cancéreuse ou pédiatrique la phase I se fait sur des patients). ⮚ Comment le médicament est éliminé de l’organisme, et quelles sont les doses qui enclenchent les premiers effets indésirables. ⮚ On recherche la dose maximum tolérée. Phase II : ⮚ Chez les malades, en nombre plus important que la phase I ⮚ On cherche la dose qui produit un effet biologique et qui a le meilleur profil de tolérance. ⮚ On va identifier une relation dose-effet. ⮚ Identifie le mécanisme d’action, la pharmacocinétique chez les malades et la pharmacocinétique dans les populations spéciales Le critère de jugement mesuré est souvent un critère biologique ou un critère intermédiaire. Cette phase peut se découper en 2 : phase IIa : pour chercher une efficacité minimum et la phase IIb : pour optimiser la dose. Cette étape de preuve de concept dure en général un à deux ans, coute environ 1,5 million d’euros, et un taux d’échec important (90%). 9 Cours Galien Lyon Est – 2024/2025 PASS – Pharmacologie – Développement clinique du médicament  b. Développement complet Le développement complet peut comprendre une phase IIb qui a pour objectif d’optimiser la dose la plus prometteuse identifiée lors de la phase IIa, et qui sera testée lors d’une phase III. Phase III : ⮚ Dans une population bien définie, avec un grand nombre de patients malades ⮚ Appréciation de l’efficacité et de la tolérance ⮚ Permet d’évaluer le rapport bénéfice/risque ⮚ Définir l’indication On réalise alors des essais contrôlés sur de grands effectifs en se mettant dans les conditions aussi proches que possible de la clinique. Les résultats de la phase III permettent d’obtenir l’AMM. Sa méthodologie est standardisée et utilise généralement un essai clinique randomisé en bras parallèle. C’est lors de cette phase que le changement d’échelle de production du médicament au niveau industriel est testé avec le passage d’une production de l’ordre de gramme à une production rapprochant la tonne. Pour les médicaments hors brevet une étude de bioéquivalence est requise. Enfin, c’est lors de cette phase que le pré-marketing débute, et les nouvelles indications sont envisagées. Comme nous le verrons dans la partie réglementaire, l’ensemble des informations produites par cette phase de développement complet et les phases précoces est synthétisée dans le dossier d’enregistrement, appelé aussi le Common Technical Document ou le CTD. c. Péri-lancement En France, un médicament ne peut arriver sur le marché avant l’évaluation de son service médicale rendu par la HAS et la fixation de son prix par le comité économique des produits de santé. Il existe ainsi, un décalage important entre le moment où les résultats des essais cliniques sont disponibles et la disponibilité des médicaments pour les patients. 10 Cours Galien Lyon Est – 2024/2025 PASS – Pharmacologie – Développement clinique du médicament Afin de permettre aux patients d’accéder aux médicaments évalués, lorsque les pathologies sont graves ou que les patients n’ont pas d’alternative thérapeutique, une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) peut être obtenue auprès de l’agence du médicament. Aussi, le laboratoire peut mettre le médicament à disposition des patients ayant participé à l’étude à titre compassionnel à la fin de celle-ci. Les études pharmaco économiques destinées par exemple à étudier le rapport cout- bénéfice ou cout-utilité du nouveau produit sont aussi lancés lors de cette étape. Enfin, les études permettant de changer les pratiques des prescripteurs ou en partenariat avec les institutions dans le cadre des appels d’offre de type Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC) sont aussi lancés lors de cette période de péri-lancement 4. Quatrième étape : post-enregistrement Lorsque le médicament est mis sur le marché, il est requis de mettre en place selon le règlement Européen, un plan de gestion de risque. Il s’agit essentiellement des études d’utilisation du produit, des études sur des nouvelles indications, sur la sécurité au long cours. Ces informations sont aussi utilisées pour la réévaluation de l’AMM au bout d’une période de 5 ans. On réalise des études phase IV (pharmacovigilance) pour étudier l’utilisation dans l’indication reconnue mais aussi des phase IIIb pour chercher de nouvelles indications. Pendant cette période, on optimise l’usage du produit et on continue les études, notamment à long terme avec la pharmacovigilance et la pharmaco-épidémiologie. C. Développement clinique des génériques Définition de générique : Médicament qui a la même composition qualitative et quantitative en substances actives et la même forme pharmaceutique que le médicament de référence et dont la bioéquivalence avec le médicament de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité. Les différents sels, isomères…, sont considérés comme une même substance active, à moins qu’il ne présent des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité et/ou de l’efficacité. 11 Cours Galien Lyon Est – 2024/2025 PASS – Pharmacologie – Développement clinique du médicament Ces médicaments peuvent choisir des noms de fantaisie par exemple Doli état grippal pour le paracétamol, ou le DCI (paracétamol) + nom du laboratoire Les médicaments génériques représentaient en 2020, 38% du volume du marché français. Le plan de développement d’un médicament générique comprend un développement pharmaceutique complet. Mais, le développement clinique se limite à une étude de bioéquivalence par rapport au princeps mesurant la concentration maximale et l’aire sous la courbe concentration- temps. Les marges d’équivalence peuvent être adaptées. On confirme la bioéquivalence lorsque l’aire sous la courbe de la relation concentration- temps ou la concentration maximale entre le médicament générique et le médicament princeps se trouve dans un intervalle de confiance entre une limite inférieure de 80% et une limite supérieure de 125%. Pour vérifier la bioéquivalence on réalise le plus souvent un essai clinique croisé chez les sujets sains. La Bioéquivalence est impossible pour certaines formes pharmaceutiques locales ou certains produits. Enfin dans certains cas la Bioéquivalence n’est pas indispensable par exemple lorsque la forme galénique nécessite une administration intraveineuse. La pharmacodynamie est non requise sauf quelques exceptions, (aspirine à libération prolongée, faible dose) D. Biothérapies et biosimilaires Les biothérapies sont des médicaments biologiques produits à partir d’une cellule ou d’un organisme vivant ou dérivés de ceux-ci comme des anticorps. Ces produits présentent des molécules complexes avec un poids moléculaire important. Leur activité est en effet très sensible aux conditions de fabrication et d’utilisation. Exemples : Hormone de croissance, EPO, les enzymes, les Ac monoclonaux Les biosimilaires sont des médicaments semblables à un médicament biologique de référence qui a déjà été autorisé et dont le brevet est tombé dans le domaine public. Les médicaments biologiques et les biosimilaire ne sont pas identiques. Un produit biosimilaire n’est donc pas un générique. Outre les données sur la qualité, et la sécurité, il est requis de produire pour les biosimilaires des données sur l’efficacité clinique. En effet, l’expérience avec ces produits comme l’EPO, montre la sensibilité importante de ces produits aux modifications des procédés de fabrication. 12 Cours Galien Lyon Est – 2024/2025 PASS – Pharmacologie – Développement clinique du médicament Les médicaments chimiques différent des médicaments biologiques : À partir d’une voie de synthèse chimique, on obtient une population moléculaire homogène et reproductible du PA. À partir d’une production biologique, compte tenu de la complexité des processus biologiques, on obtient une population mixte de la molécule active sous des formes variantes. A retenir de cette partie : La connaissance de la physiopathologie et l’identification du site d’action ont une importante majeure dans le succès d’un programme de développement Les phases précoces I et II permettent d’apporter la preuve de concept et de choisir la dose la plus prometteuse pour la phase III Un produit biosimilaire n’est pas un produit générique 13 Cours Galien Lyon Est – 2024/2025 PASS – Pharmacologie – Développement clinique du médicament  II. Éthique et réglementation A. La législation Définition de la recherche biomédicale ou recherche impliquant la personne humaine dans le code de la Santé Publique (Art L.1121-1 code santé publique) : les recherches organisées et pratiquées sur l’être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou biomédicales [] sont désignés ci-après par les termes « recherche biomédicale ». Cette loi a été élargi récemment dans le cadre de la loi Huriet. La législation qui encadre l’éthique de la recherche clinique n’est pas récente : En 1900, le ministre de l'intérieur prussien avait déjà interdit la recherche médicale sur les mineurs ou autres personnes incompétentes. Il l'avait cependant autorisée aux personnes majeures ayant déclaré explicitement leur consentement à la participation dans une expérimentation, après qu'ils aient pris connaissance des conséquences que celle-ci pouvait entraîner. Ces normes ont été ratifiées en 1931 dans une loi allemande qui soulignait l’importance d'un consentement clair, ainsi que la qualité du protocole scientifique de l’étude et la protection des groupes vulnérables (enfants, moribonds…). Le Code Nuremberg (1947) que nous allons voir plus en détail a tenté de tirer les leçons des exactions perpétuées lors de la seconde guerre mondiale. La déclaration d’Helsinki (1964) a été rédigée par l’association mondiale des médecins, elle fait encore autorité. Il comprend 37 items et 12 chapitres comme les exigences scientifiques ou bien l’utilisation de placebo… On retrouve dans tous les protocoles d’essai clinique, une adhésion à la déclaration de Helsinki Enfin le Belmont Report (1974) à l’issue de l’étude Tuskegee, décrit les principes éthiques et des recommandations pour la protection des personnes participant à la recherche. Les trois principes fondamentaux de Belmont Report sont le respect de la personne et le recueil de consentement, toujours éviter de nuire au participant "Do no harm", et la 14 Cours Galien Lyon Est – 2024/2025 PASS – Pharmacologie – Développement clinique du médicament justice au niveau des couts et des bénéfices pour les participants à la recherche. Le Belmont Report est le document de référence pour les Institution Review Board (IRB) équivalentes au Comité de Protection des Personne (CPP) que nous allons voir plus tard. B. Les pratiques non éthiques en médecine 1. La thèse de doctorat en médecine par P.C Bongrand ⮚ William Wallace (1835) : Inoculation de la syphilis sur 5 hommes sains en prenant les sécrétions d’ulcères ou de condylomes avec une piqure. ⮚ Rénal de Rou : Faire boire de l’eau contenant des cadavres de moustiques à un individu, 11 jours plus tard un accès paludéen se déclara chez le sujet. 2. Le vaccin contre la rage de Pasteur Le lundi 6 juillet 1885, Pasteur accueille dans son labo Joseph Meister. Deux jours plus tôt, Joseph est attaqué par le chien de l'épicier, le chien déchirant l'enfant à pleines dents. Il lui inflige quatorze blessures aux jambes avant de lâcher prise. Le chien est tué. Le véto autopsie l'animal et, trouvant de la paille et du bois dans son estomac, en conclut rapidement qu'il est bel et bien enragé ! Mais aucun examen bactériologique n’est effectué chez le chien. Le médecin collaborateur habituel de Pasteur refuse de cautionner la vaccination, jugeant le risque couru par le jeune Meister trop grand. Au contraire, Vulpian et Grancher sont enthousiastes, ils achèvent de convaincre Pasteur de passer à l'action. Au pire, un gamin y perdra la vie, une broutille à côté de la gloire promise si le vaccin se révèle efficace. 3. Des abus à répétition ⇒ Agent transmetteur de la fièvre jaune aux USA en 1900 ⇒ Au Japon sur les prisonniers chinois entre 1932-1945 ⇒ Étude Willowbrook dont le but était d’évaluer l’efficacité d’un vaccin contre l’hépatite que l’on injectait en même temps que le virus lui-même chez des enfants handicapés. 15 Cours Galien Lyon Est – 2024/2025 PASS – Pharmacologie – Développement clinique du médicament 4. Étude Tuskegee sur la syphilis L’étude Tuskegee avait pour objectif d’étudier l’évolution naturelle de la Syphilis. L’étude comportait deux groupes de participants, un blanc et l’autre une population noire défavorisée. Lorsque l’étude a commencé aucun traitement n’était disponible pour la Syphilis. Or, les antibiotiques sont devenus disponibles au cours de l’étude. Les blancs ayant accès au soin ont pu ainsi en bénéficier. Les noirs, eux, n’ont seulement n’ont pas eu accès au traitement mais en plus ont été trompés par les médecins de l’étude en recevant un placebo à sa place. Bill Clinton a présenté ses excuses pour les dérives de l’étude Tuskegee aux noirs américains en 1997. 5. Les expériences de M.SIMS et d’A. CAREL Marion Sims (reconnu comme le père de la gynécologie, inventeur du spéculum) est critiqué pour avoir amélioré ses techniques chirurgicales sur des esclaves, sans leur consentement et sans leur donner de produit anesthésiant. Il tentait de traiter les fistules vésicaux-vaginales survenant après un accouchement traumatique chez les esclaves. Il n'a nommé que 3 esclaves (Anarcha, Luc et Betsey). Sa nouvelle technique n’était pas efficace au départ et il a poursuivi ses recherches pendant 3 ans sur des esclaves sans avoir de résultats. Ce n'est qu'une fois sa technique améliorée qu'il l'a testée sur les femmes blanches. En France A. Carrel (inventeur de l'auscultation et du stéthoscope a été critiqué pour ses pratique sur les prisonniers en psychiatrie. 6. Les expériences nazies Le dernier exemple concerne les exactions perpétuées pendant la guerre par les nazis sur les prisonniers de guerre avec pour objectif de trouver un traitement à l’hypothermie. Certains prisonniers participaient comme volontaires car ils pensaient être libérés du camp. L’expérimentation consistait à immerger les participants dans un bain à 8 degrés jusqu’à la mort. 7. Les procédures de stérilisations en Virginie Dans cet état, les sujets présentant des troubles mentaux étaient stérilisés. Cette loi fut abrogée en 1974. 16 Cours Galien Lyon Est – 2024/2025 PASS – Pharmacologie – Développement clinique du médicament 8. Le code de Nuremberg (1947) Le code de Nuremberg prescrit le respect des règles suivantes lors d’expérimentations cliniques : ⮚ Essentiel d’obtenir le consentement volontaire du malade ⮚ L’essai doit être susceptible de fournir des résultats importants qu’aucune autre méthode ne pourrait donner ⮚ L’essai doit être entrepris à la lumière d’expérimentation animale et des connaissances les plus récentes ⮚ L’essai doit être conçu pour éviter toute contrainte physique ou morale ⮚ Aucun essai ne doit pas être entrepris s’il comporte des risques de mort ou d’infirmité sauf peut-être si les médecins participent eux-mêmes à l’essai ⮚ Le niveau de risque ne doit jamais excéder celui qui correspond à l’importance humaine ⮚ Tout doit être mis en œuvre pour éviter les effets secondaires à long terme ⮚ L’essai doit être dirigés par des personnes compétentes ⮚ Pendant toute la durée de l’essai, le malade volontaire aura la liberté d’arrêter l’essai. Si celui-ci lui procure une gêne physique ou mentale et si de quelque façon que ce soit l’essai lui parait impossible. ⮚ L’expérimentateur doit se préparer à arrêter l’essai à tout moment, s’il a des raisons de croire que la continuation de l’essai risque d’entraîner la mort ou une infirmité aux malades A retenir de cette partie : ⮚ L’encadrement éthique de la recherche clinique est le fruit d’une longue histoire tachée d’exaction sur l’être humain ⮚ La pratique de la recherche nécessite la connaissance et le respect des textes en vigueurs ⮚ L’information des participants et leur consentement éclairé est un aspect fondamental 17 Cours Galien Lyon Est – 2024/2025 PASS – Pharmacologie – Développement clinique du médicament III. Les différentes phases de développement clinique chez l’Homme Avant de tester tout médicament chez l’Homme on s’assure de son action pharmacologique lors des études précliniques. Après avoir testé l’innocuité, un traitement potentiellement efficace sur les modèles précédents est testé chez l’Homme. Le paradigme actuel de développement clinique comprend un schéma en 4 phases progressives. L’autorisation de mise sur le marché intervient à la fin de la phase III si les résultats de l’essai clinque confirme un rapport bénéfice risque favorable pour le médicament. Rappel : phase I et II : étude preuve de concept, phase III : étude du développement complet. Les phases I, II et III font partie de la 3ème étape du développement clinique, la phase IV fait partie de la 4ème étape du développement. A. Phase 0 C’est une phase récemment ajoutée au schéma du développement. Elle a été rendue possible par l’apparition de nouvelles technologies permettant de suivre l’exposition à des 18 Cours Galien Lyon Est – 2024/2025 PASS – Pharmacologie – Développement clinique du médicament faibles doses et l’activité du produit actif au niveau des récepteurs (cible = target), ou au niveau des tissus. Des outils modernes comme : - Le Positron Emission Tomography (PET), - La spectrométrie de masse par accélérateur (accelerator mass spectrometry (AMS)) - LC-MS/MS (liquid chromatography–tandem mass spectrometry) - La spectroscopie à cavité optique (cavity ring- down spectroscopy) - La spectrométrie infra rouge (near- infrared fluorescent imaging). Ces études sont sans objectif thérapeutique et naturellement ces doses faibles ne permettent pas d’explorer de manière fiable la sécurité des médicaments (les effets indésirables apparaissant avec des doses plus élevées). Cependant la cinétique des médicaments peut être modélisée (modèle mathématique), l’engagement et l’activation des cibles ou des récepteurs, et le mécanisme d’action chez les malades peuvent être explorés avec ces doses faibles (en utilisant par ex le C14). Des recommandations internationales ont été édictées dans le cadre de la conférence internationale d’harmonisation disponible en ligne : ICH M3 guidance Elles sont pratiquées en moyenne sur 4-12 patients. B. Phase I ⮚ En général sur des volontaires sains (pour des pathologie cancéreuse ou pédiatrique la phase I se fait sur des patients). ⮚ Comment le médicament est éliminé de l’organisme, et quelles sont les doses qui enclenchent les premiers effets indésirables. ⮚ On recherche la dose maximum tolérée. C’est la première administration à l’homme ainsi que la première approche de la tolérance à court terme. Pharmacocinétique : Le volume dans lequel est distribué le médicament, la demi-vie d’élimination, la concentration maximale, l’air sous la courbe temps concentration (qui mesure l’exposition globale au médicament aussi utilisé pour valider les médicament 19 Cours Galien Lyon Est – 2024/2025 PASS – Pharmacologie – Développement clinique du médicament générique), le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale… De plus en plus la modélisation mathématique et statistique sont utilisés et les paramètres pharmacocinétique sont mesuré sur une population et pas uniquement au niveau d’un individu = la pharmacocinétique de population. Pharmacodynamie (si possible) Interactions (orienté) : Elles ont pour objectif d’étudier le rôle d’un médicament sur un autre médicament si une prescription simultanée est envisagée. Elle étudie l'influence en termes de pharmacocinétique et pharmacodynamique de cette interaction. Exemple d’étude de phase 1 : Cet exemple est malheureusement célèbre car lors de cette première administration chez l’homme selon un schéma en dose croissante, 8 patients ont été exposés simultanément au médicament ou au placebo. 6 ont été hospitalisés en soins intensifs à la suite d’une réaction allergique méconnue. Les leçons à tirer sont : de ne jamais exposer un groupe de patient simultanément à un médicament administré pour la première fois chez l’homme C. Phase II Objectifs : - Identifier la probabilité d’inefficacité-toxicité potentielle : la cure à exclure en phase III - Identifier la probabilité d’efficacité potentielle : cure à tester en phase III - Identifier la relation dose-effet : définir la dose à tester lors de la phase III Cette phase peut se découper en 2 : phase IIa : étudie la preuve de concept d’efficacité ou de toxicité et la phase IIb : mesurer l’efficacité ou la toxicité de doses multiples ou de plusieurs cures (= étude de dose finding) Exemple de développement : l’évaluation d’Anistreplase (APSAC), traitement thrombolytique utilisé dans le post infarctus. Il a été testé chez 45 patients en phase IV à une dose de 30 unités. Il a été efficace avec 82% des participant avec une IDM sur le critère « reperfusion à la coronographie » après 30 min (exploration radiographique). Les effets indésirables et la mortalité étaient identique aux autres thrombolytique avec la survenu d’un seul épisode hémorragique en dehors du site d’injection. 6 études ont évalué par la suite APSAC en utilisant des doses différentes toujours sur le critère d’imagerie de reperfusion des coronaire, mesuré à la coronographie. Ce graphique en barre, illustre les résultats obtenus avec des doses croissantes de 3.5 à 30 mg. 20 Cours Galien Lyon Est – 2024/2025 PASS – Pharmacologie – Développement clinique du médicament Etudes de série de cas : étudie de manière prospective l’évolution du critère de jugement de l’étude sur un groupe de patient. Dans notre exemple, les résultats obtenus sur le critère de jugement « taux de reperfusion à la coronarographie, comparés aux résultats apportés dans la littérature sur d’autres patients avec la même pathologie, antérieur à l’étude. Ce type de groupe contrôle situés dans un espace de temps antérieur à l’expérimentation se nomme des contrôles historiques. A partir des résultats de ces séries de cas, la dose de 30 mg semble la plus efficace et est choisis pour l’essai clinique de phase III. Une première étude randomisée de petite taille a comparé en phase III, 42 patients ayant reçu APSAC et 43 patients ayant reçu de la streptokinase. La repefusion a été obtenu chez 23/36 patients traités pa APSAC et 25/37 patient sous streptokinase. La réocclusion de l’artère est survenu chez 1 patient sur 23 avec APSAC et 3 patients sur 23 dans le groupe streptokinase. Aucune hémorragie majeure constaté. Les résultats suggèrent que APSAC est efficace et intéressant avec un faible taux de ré occlusion et une bonne tolérance. Une étude multicentrique randomisée a tenté de comparer l’efficacité de l’APSAC à 30mg sur un nombre plus important de sujet : 59/115 sous APSAC vs 67/111 sous streptokinase présentaient une reperfusion à la coronarographie, cependant le taux d’hémorragie a été nettement plus élevé sous APSAC ce qui a entrainé l’arrêt de son développement. 2 études randomisé ont testé la relation dose-effet à 13, 20 et 25 unités. On constate que le plateau de la dose efficace avec le moins de toxicité (flèche noir) est atteint pour des doses beaucoup plus faible que 30 unité testé lors des études de phase III. Si ces dernières avaient été faites avec des doses plus faibles on aurait observé moins de toxicité et le développement clinique de APSAC n’aurait peut-être pas été arrêté. La leçon a tiré et que : - le « plateau » dose-efficace à 90% est plus proche de 7 ou 15 unités et non 30 !! - Une dose plus faible testé en phase III aurait pu entrainer une toxicité moindre. 21 Cours Galien Lyon Est – 2024/2025 PASS – Pharmacologie – Développement clinique du médicament Exemple Beta-bloquants : essai destiné à obtenir la relation dose-effet d’un B- bloquant sur la fréquence cardiaque. C’est un essai en groupe parallèle avec 4 bras. On remarque que l’effet maximum est atteint avec la moitié de la dose maximale testée (1mg). C’est cette dose qui sera testée en phase III (Ces 2 exemples sont plus à comprendre qu’à apprendre par cœur, mais il est important de les avoir en tête) D. Phase III Objectifs : ⮚ Dans une population bien définie, avec un grand nombre de patients malades ⮚ Appréciation de l’efficacité et de la tolérance ⮚ Permet d’évaluer le rapport bénéfice/risque ⮚ Définir l’indication On réalise alors des essais contrôlés sur de grands effectifs en se mettant dans les conditions aussi proches que possible de la clinique. Les résultats de la phase III permettent d’obtenir l’AMM. Sa méthodologie est standardisée et utilise généralement un essai clinique randomisé en bras parallèle. Exemple de phase III : On parlera ici d’un mauvais essai clinique qui concerne le médiator, l’étude était mauvaise car le critère de jugement n’était pas pertinent pour les patients et portait sur l’Hb glyquée au lieu des événement cardiovasculaires, complication majeure du diabète de type II. L’IGAS (inspection générale des affaires sociales) qui a été mandaté pour 22 Cours Galien Lyon Est – 2024/2025 PASS – Pharmacologie – Développement clinique du médicament étudier les erreurs commises lors de l’évaluation du rapport bénéfice risque, a publié un rapport qui a abouti à la refonte de l’agence du médicament en 2012 et au procès du laboratoire Servier. Les résultats mentionnés concernent bien un critère de jugement non pertinent. Le médiator a été retiré du marché car son rapport bénéfice risque est jugé insuffisant. Le laboratoire Servier a aussi été jugé car le mécanisme d’action était proche d’une autre molécule, utilisée comme coupe faim et retirée du marché pour effet indésirable. Le mediator a été prescrit comme coupe faim par certain médecin donc hors de son indication dans le cadre de l’AMM E. Phase IV Objectifs : - Comparaison aux thérapeutique existantes - Etudes pharmaco-économiques - Meilleure connaissance de la tolérance - Marketing Condition : - Uniquement dans l’indication reconnue Malheureusement la phase 4 est souvent utilisée pour des objectifs de marketing et pour vendre un maximum de médicament. Or les études de phases IV sont essentielles, lorsqu’elles sont conduites correctement, afin d’identifier parmi les traitements disponibles, les traitements les plus utiles pour les patients. Exemple de phase IV : Étude ALLHAT sur les antihypertenseurs. La comparaison portait sur 3 traitements : diurétiques, bloqueurs de canaux calciques et inhibiteur de l’enzyme de conversion. Les événements mesurés étaient cliniques, insuffisance cardiaque, intervention sur les artères du cœur, et accident vasculaire cérébral. Les résultats étaient édifiants car les diurétiques étaient parmi les traitements les plus efficaces avec un risque d’événements moins important quel que soit le critère d'évaluation. De plus, les diurétiques sont les traitements les moins chers comparativement aux autres étudiés ! 23 Cours Galien Lyon Est – 2024/2025 PASS – Pharmacologie – Développement clinique du médicament  Fiche synthèse Le développement clinique d’un médicament dure environ 20 ans Après la fin du brevet, le générique du médicament peut être fabriqué et commercialisé par n’importe quelle firme pharmaceutique La première étape du développement concerne la découverte d’une nouvelle entité active sur un site d’action donné Découverte programmée = 1 à 2 ans : Les technologies actuelles permettent, une fois la cible disponible, d’organiser des tests de haut rendement ou High Throughput screening. Deuxième étape : Développement précoce, préclinique : Dépôt du brevet, test in vitro et in vivo chez les animaux, dure 1 à 2 ans Troisième étape : Les premières études cliniques chez l’homme sont appelées des études de preuve du concept. Phase 1 : volontaire sain, recherche la dose maximum tolérée, tolérance à court terme, d’étudier le rôle d’un médicament sur un autre médicament Phase 2 : Chez les malades, en nombre plus important que la phase I, on cherche la dose qui produit un effet Études de preuve du concept dure 1 à 2 ans, 90% de chance d’échec Phase 3 : Développement complet : Dans une population bien définie, avec un grand nombre de patients malades, appréciation de l’efficacité et de la tolérance, permet d’évaluer le rapport bénéfice/risque, définir l’indication Le CTD représente l’ensemble des données utilisées pour évaluer un dossier d’enregistrement (AMM). Ce modèle (unique) est appliqué à l’Europe, au Japon et aux États-Unis, qui ont donc des exigences communes. On y retrouve des informations sur l’ensemble des étapes du développement du médicament, sur les phases précliniques mais aussi clinique. Il contient aussi des informations sur la qualité du produit obtenu et sur les expériences cliniques Quatrième étape : post-enregistrement : pharmacovigilance, la réévaluation de l’AMM au bout d’une période de 5 ans. Définition de générique : Médicament qui a la même composition qualitative et quantitative en substances actives et la même forme pharmaceutique que le médicament de référence et dont la bioéquivalence avec le médicament de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité Les biothérapies sont des médicaments biologiques produits à partir d’une cellule ou d’un organisme vivant ou dérivés de ceux-ci comme des anticorps. Les biosimilaires sont des médicaments semblables à un médicament biologique de référence qui a déjà été autorisé et dont le brevet est tombé dans le domaine public. Connaître entièrement le Code de Nuremberg : consentement volontaire du malade, l’essai doit apporter quelque chose de nouveau et important, des personnes compétentes doivent gérer l’essai, le malade volontaire peut arrêter quand il le souhaite. 24 Cours Galien Lyon Est – 2024/2025 PASS – Pharmacologie – Développement clinique du médicament