Cours 8 Les Opiacés PDF

Cours 8 Les Opiacés Pierre-Olivier Gaudreault, PhD Psychologue/Neuropsychologue PSY 3035 A – Psychopharmacologie: Introduction Version 5 October 21, 2022 6 Novembre 2024 Historique Font partie des « Analgésiques Narcotiques » diminu...

Cours 8 Les Opiacés Pierre-Olivier Gaudreault, PhD Psychologue/Neuropsychologue PSY 3035 A – Psychopharmacologie: Introduction Version 5 October 21, 2022 6 Novembre 2024 Historique Font partie des « Analgésiques Narcotiques » diminuer les sensations de douleur à Produisent un sentiment de relaxation et le sommeil à Meilleur antidouleur connu Leçon de botanique L’opium provient du Pavot de la famille des Papavéracées – Plusieurs espèces allant du Coquelicot au Pavot à Opium – Aussi appelé Pavot somnifère (Papaver somniferum) Aussi tôt que 1500 Av. J-C à Préparation médicinale chez les Égyptiens à Galien – Prescription d’opium pour maux de têtes, surdité, asthme, toux, coliques, etc. à Homère – Présent dans l’Odyssée comme une plante produisant une sensation de chaleur et de bien-être menant au sommeil Source : Par Erwan(R1) — Travail personnel, CC BY-SA 3.0, 2 https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=3866554 Historique 1680 : Laudanum à Sirop médicinal à base d’opium. - Utilisé pour les maux de dents, l’hyperactivité chez les enfants, les douleurs musculaires et l’alcoolisme. 1803 : Identification du principe actif : Morphine Permet de prescrire des doses connues d’antidouleur. 3 Historique 4  Structure moléculaire Analgésique moins puissant Moins d’effets secondaires Antitussif 2-4x plus fort IV Action plus rapide Antagoniste + liposoluble Se rend au cerveau plus rapidement. Narcan 5 Va être métabolisée et être convertie en morphine dans le cerveau. Les différents opiacés 6 Pharmacocinétique Absorption Seulement une petite fraction traverse la BHE Par contre, traverse la barrière placentaire facilement (sevrage possible) enceinte, les enfants vont avoir des sx de sevrage. Voies médicales – Injection intramusculaire, PO des fois IV Don’t Google it!!! Voies récréatives – Pulmonaire, Intra-nasale("Snorting"), Sous- Échange de seringues, moins précis comme dose, bulle cutanée ("Skin popping") précède la plus d'air, avoir des fillers dans la substance, etc. dangereuse = IV ("Mainlining") Métabolisme Métabolisé par le foie principalement Les métabolites sont excrétés dans l’urine en 24h. 7 Effets des Opiacés Dépend de la dose et de la vitesse d’absorption cue induced cravings: avoir un signal spécifique qui donne un craving (environnement, une personne, un objet, etc.) Faibles doses (5-10 mg) Des fois si on prend une qté X dns un environnement X et qu'on change l'environnement pour le Y, on prend une plus Soulagement de la douleur petite qté ou la même qté et on fait une overdose, la tolérance va changer. Dépression respiratoire Miosis (contraction des pupilles) Somnolence Réduction de la sensibilité à l’environnement Effets subjectifs principaux Concentration réduite Réduction de l’anxiété Réduction du sentiment de malaise « Douleur Psychologique » Réduction de l’hostilité Morphine Suppression du réflexe de toux Action sur l’hypothalamus – Diminution de l’appétit, diminution de la température corporelle, de la drive sexuelle et changements hormonaux. 8 Effets des Opiacés Hautes doses (> 10mg) Euphorie, extase, bien-être intense (kick, bang ou rush) (surtout si fumé ou IV) Comparé à un « Whole-body orgasm » (chaleur localisée dans l’estomac) Pas toujours associés à du plaisir – Dysphorie – Agitation – Anxiété – Nausée et vomissements (Area Postrema) à Devient un "Good sick" à réponse conditionnée Plus grandes doses Effet sédatif à Perte de conscience Chute de la température et de la pression artérielle Dépression respiratoire grave Miosis (contraction des pupilles) Effets périphériques Constipation est l’effet principal **Pas d’effet de tolérance** Ex. Lopéramide (semi-synthétique) 9 Récepteurs Opiacés 4 sous-types de récepteurs métabotropes Mu, Delta, Kappa et nociceptin/orphanin FQ (NOP-R) Récepteurs Mu Montrent une grande affinité pour la Morphine et ses dérivés Distribution dans le cerveau et la moelle épinière Rôles – Analgésie associée à la morphine (thalamus médian, substance grise périaqueducale, noyau raphé médian, moelle épinière) – Nutrition et renforcement positif (noyaux accumbens) – Dépression cardiovasculaire et respiratoire, toux, nausée et vomissements (Tronc cérébral) ce qui est vital – Intégration sensorimotrice (thalamus et striatum) 10 relais initiation du mouvement Récepteurs Opiacés Récepteurs Delta Présents majoritairement dans le Prosencéphale – Cortex, striatum, aires olfactives, substance noire, noyaux accumbens. Rôles – Olfaction – Intégration motrice – Renforcement – Fonctions cognitives Aires communes avec les récepteurs Mu suggèrent la modulation de la réponse analgésique spinale 11 Récepteurs Opiacés Récepteurs Kappa Retrouvés dans le striatum et l’amygdale – En plus que l’hypothalamus et la glande pituitaire Rôles – Régulation de la perception de la douleur, les mouvements gastriques, dysphorie Mais aussi – Balance de l’eau, la nutrition, le contrôle de la température et des fonctions neuroendocrines Hormones Récepteurs NOP-R Grande présence dans cortex et système limbique – Amygdale, hippocampe, hypothalamus, thalamus, tronc cérébral et moelle épinière Rôles – Analgésie, nutrition, apprentissage, fonction motrice, régulation neuroendocrine 12 Récepteurs Opiacés 13 Récepteurs Opiacés 14 Opiacés endogènes Présence d’une substance endogène Libération d'un ligand naturel qui vient se lier à des récepteurs à opioïdes Localisation des récepteurs ne concorde pas Stimulation électrique de régions spécifiques du SNC produit analgésie – L’implication des opiacés à On réduit partiellement l’effet avec un antagoniste Historique 1974 : Identification de peptides endogènes qui imitent la morphine – (Terenius & Wahlstrom, 1974 ; Hughes, 1975) – On les appellera alors Enképhaline Par la suite, on découvre des peptides avec des propriétés similaires – On les appellera alors Endorphines Propeptides (peptides précurseurs) – Brisées par des enzymes (protéases) dans l’appareil de Golgi. – Transport axonique dans des vésicules 15 Opiacés - Neurotransmission Action inhibitrice des opioïdes endogènes Inhibition postsynaptique Inhibition axoaxonique Autorécepteurs présynaptiques Les 4 types de récepteurs sont liés à la protéine Gi Inhibe l’adenylyl cyclase, ce qui diminue le AMPc AMPc active des enzymes Vient hyperpolariser Donc on doit avoir plus de stimulation après Vient reprendre les NT et donc ils font moins effet 16 Limite le principe d'exocytose Nociception La douleur est subjective et est modifiée par plusieurs facteurs Première douleur Composante immédiate signalant un stimulus nocif et la localisation Plus rapides Fibres Alpha-Delta (Myélinisées) jusqu’au cortex somatosensoriel Deuxième douleur Sensation émotionnelle prolongée. Liée à des réponses autonomiques Plus lents Fibres C (non-myélinisées) jusqu’au cortex cingulaire antérieur Système limbique 17 Nociception (Ploner et al. 2002) 18 Opiacés et Analgésie Les opiacés réduisent la douleur de 3 manières : 1. Dans la moelle épinière par des interneurones inhibiteurs 2. Par deux voies descendantes du cerveau provenant de la substance grise périaqueducale 3. À des sites de haut niveau dans le cerveau (aspect émotionnel et hormonal) 19 Tolérance et dépendance Autres régions!!! Renforcement Contribution de la voie méso-limbique dopaminergique dans le renforcement – Morphine systémique ou Intra-VTA augmente le taux de décharge et la libération de DA dans les noyaux accumbens. – β-endorphine dans VTA ↑ la décharge (inhibe les neurones inhibitrices GABA) Des agonistes Kappa ont l’effet opposé. Expériences avec animaux qui s'auto administrent de l'héroine, même si on vient léser la VTA, les animaux sont – Ex. peptide endogène Dynorphin. encore dépendant, donc il y aurait d'autres liens. 20 Tolérance et dépendance Tolérance Pour tous les opioïdes, même les endorphines – Métabolique – Pharmacodynamique Apparaît rapidement – N’apparaît pas au même niveau pour tous les effets pharmacologiques Tolérance croisée – Sensible aux sous-types de récepteurs Sensibilisation – Selon Robinson & Berridge, 2001, le sentiment de craving se sensibilise alors que l’effet (et le « liking ») demeure inchangé ou même diminue avec la tolérance Moins en moins le fun, mais plus en plus de cravings. 21 Tolérance et dépendance Dépendance physique Suite à l’occupation chronique des récepteurs opiacés, l’arrêt de la substance produit un effet de Rebond (Syndrome de sevrage / d’abstinence) Sx opposés (Rebond d’hyperactivité) Sevrage induit par antagoniste – Plus sévère, plus rapide Sevrage : Non létal Extrêmement déplaisant – Douleur, dysphorie, agitation, peur, symptômes grippaux extrême La durée Dépend de plusieurs facteurs – Dose, fréquence, durée d’utilisation, santé générale, personnalité, etc. 22 Tolérance et dépendance Sevrage (suite) Les opiacés de plus longue durée prennent plus de temps, mais présentent des Sx de sevrage plus faibles. – Après le sevrage, on dit que la personne est « détoxifiée » – Les Sx de sevrage seront arrêtés si on administre de nouveau la substance Localisation du syndrome de sevrage aux opiacés – Les régions impliquées dans la réponse de sevrage sont la substance grise périaqueducale et le Locus coeruleus. – Les noyaux accumbens sont impliqués dans la réponse aversive du sevrage ET à une partie de la valeur renforcatrice des opiacés 23 Traitements – Méthadone Étape 1 – Détox Éliminer la substance de l’organisme de manière assistée ou non-assistée – Assistée avec de la Méthadone par ex. – Souvent complété de Clonidine (NA autorécepteur) – Non-Assistée (À froid, "Cold Turkey") Maintien à la Méthadone Maintien à la Buprénorphine Suboxone Moins d'effets de sevrage, plus "hermétique" sur les effets de sevrage que la méthadone. 24