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Contenidos Interrogación 1 fisiopatología Clase 1: Conceptos básicos inmunidad innata (9 de Agosto) Sistema inmune: Corresponde a un conjunto de varias células, tejidos y moléculas responsables de mantener la inmunidad. Respuesta inmune: - Respuesta conjunta y coordinada a sustancias ext...

Contenidos Interrogación 1 fisiopatología Clase 1: Conceptos básicos inmunidad innata (9 de Agosto) Sistema inmune: Corresponde a un conjunto de varias células, tejidos y moléculas responsables de mantener la inmunidad. Respuesta inmune: - Respuesta conjunta y coordinada a sustancias extrañas: microbios, macromoléculas (proteínas, polisacáridos) y pequeñas sustancias químicas. - Fármacos, elementos propios. Existen dos tipos de inmunidad: - Inmunidad innata (Todas las especies la tienen) - Inmunidad adaptativa (Sólo la tienen los vertebrados) Características inmunidad innata: - Es constituida por Tejidos (Piel, mucosa intestinal, mucosa respiratoria) Células (Neutrófilos, monocitos, Fagocitos, células dendríticas) Substancias - humoral (Complemento) - Corresponde a la primera respuesta ante los microbios: Genera inflamación y la respuesta antiviral Impide, controla o elimina la infección Estimula la respuesta inmune adaptativa e influye en el tipo de respuesta - elimina células dañadas e inician la reparación de los tejidos - Sistema más antiguo y conservado (Lo tienen la mayoría de las especies) Tejidos como la piel están constantemente liberando substancias bactericidas o bacteriostáticas, lo que impide la reproducción de las bacterias al nivel de la piel. Además existen linfocitos epiteliales (células intermedias), los cuales van “censando” cuando algunas cepas de bacterias, virus u hongos se encuentran en mayores proporciones a las normales. Componentes celulares de la respuesta inmune innata Célula Función Monocito / Macrófago Fagocitar y activar mecanismos bactericidas (Los monocitos se convierten Presentan antígenos (a en macrófagos cuando pasan linfocitos, estos los estimulan del torrente sanguíneo a los de vuelta, aumenta la tejidos) activación al máximo) Neutrófilo Fagocita y activa mecanismos bactericida Célula dendrítica Captación antígenos periféricos. Presentación antigénica Genera el vínculo con la inmunidad adaptativa Natural Killer Destrucción células infectadas con agentes intracelulares o células tumorales. Las bacterias entran a la piel, llegando a tejido subcutáneo, allí diferentes células centinelas (dendríticas, monocitos), al comenzar a “comer a las bacterias” estas comienzan a inflamarse y secretan citoquinas (hormonas) las cuales “llaman” a más células inmunes, junto con las citoquinas también se secretan mediadores inflamatorios, lo cual genera vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular, lo cual permite la entrada células como los neutrófilos sean capaces de traspasar los vasos sanguíneos y ayuden a atacar a los patógenos. ¿Cómo son capaces de reconocer las células de la respuesta inmune innata a las bacterias? - PAMP (Patrones moleculares asociados a patógenos): Las bacterias tienen patrones moleculares los cuales se repiten en todas ellas, lo que es reconocido por las células del sistema inmune innato. Por ejemplo: ARN bicatenario viral, Ac. Nucleicos, secuencias ADN CpG no metiladas, LPS, ácido lipoteicoico. - DAMP (Patrones moleculares asociados al daño): Ejemplo: Proteínas inducidas por estrés (HSP), cristales y proteínas nucleares. Las células tienen receptores lo cuales pueden identificar PAMPs y DAMPs. - Los receptores Tipo Toll, reconocen diferentes proteínas o estructuras asociados al daño celular (no reacciona ante la apoptosis a diferencia de una célula que está siendo afectada o destruida) - NLR: NOD-Like Receptor - TLR: Toll-Like Receptor (intra y extracelulares). (Puede reconocer: lipopéptidos bacterianos, RNA de doble hebra, RNA de hebra simple, LPS de Gram -, etc) - RLR: RIG-like Receptors. - CDS: DNA Sensors. Receptores tipo Toll - Tienen unidades de fosforilación, las cuales dan paso a cascadas de señalización, lo cual activa estructuras, las cuales van al núcleo celular con el objetivo de lograr la expresión de ADN Y ARN (genes inflamatorios), para liberar citoquinas, quimioquinas (permiten a las células acercarse a los lugares de inflamación) y moléculas inflamatorias. - Todo esto permite la activación del endotelio y segundas señales para activar el sistema inmune innato. - El interferón tipo 1, genera un estado antiviral, protege a la célula infectada y manda una señal para que todas las células de alrededor escondan los receptores para impedir la infección con virus. Componentes solubles: Complemento Complemento: Es una serie de proteínas séricas (Cimógenos), es decir, que están en el plasma. Las cuales son inactivas unidas pero cuando se rompen se activan, en adición cada estructura rota tiene diferentes funciones. A cada fragmento se le denomina con la letra C, enumerandolas desde el número 1 al 9. A esto también se pueden identificar dos subunidades, las cuales serán A la de menor tamaño y B la de mayor tamaño. Existen varias formas de activar el complemento: 1. Activación por medio de los anticuerpos: Corresponde a la vía clásica de activación y la más descrita. Los anticuerpos generados por la inmunidad innata son capaces de activar el complemento con el objetivo de estimular y amplificar la respuesta inmunológica. 2. Vía alternativa: Pared de microorganismos con carga negativa, la carga negativa genera que el complemento se despegue y se active. 3. Vía de la lectina: La desencadena una proteína plasmática llamada lectina ligadora de manosa. Cualquiera sea la vía activa a C3, C3B se deposita y pega en las bacterias lo que obtiene el nombre de opsonización, lo que promueve la fagocitosis por sistema inmune innato. C3A ayuda a la inflamación, ayuda en el aumento de la dilatación. Funciones del complemento: - Opsonización gracias a C3B y C4B - Estimular la inflamación gracias a C3A y C5A - Romper la célula (lisis) por medio del complejo de ataque de membrana gracias a C6 + C7 + C8 + C9 - Eliminación de complejos inmunes (compuesto molecular formado por el enlace de un anticuerpo a un antígeno soluble, grumo que queda en vasos, los cuales se dan en enfermedades autoinmunes o postinfecciosas) Componentes solubles: Citoquinas y Quimioquinas Citoquinas: Proteínas secretadas por células del sistema inmune con funciones sobre otras células. (Hay más de 30 descritas) - Funciones: Crecimiento, diferenciación, activación o inhibición de funciones. - Citoquinas más importantes del sistema inmune: TNF IL-1 IL-6 Quimioquinas: Proteínas secretadas con habilidad de inducir quimiotaxis (migración celular) de células del sistema inmune. Por ejemplo: Atraer a los neutrófilos que están en la sangre que lleguen a la piel y se coman a las bacterias y células muertas. (Hay más de 15 descritas) ** C3A y C5A funcionan como quimioquinas Clase 2: Conceptos básicos inmunidad adaptativa (9 de Agosto) Antígeno: sustancias extrañas a el cuerpo, la cual es reconocida por linfocitos y/o anticuerpos, el antígeno induce respuestas inmunes específicas. Epítopo o determinante: Región del antígeno que es reconocida por el receptor del linfocito y/o anticuerpo. Componentes de la respuesta inmune adaptativa: - Tejido: Órganos linfoides (Timo, médula ósea, ganglios, bazo) - Células: Linfocitos B y linfocitos T - Nivel plasmático: Anticuerpos y Citoquinas producidas por linfocitos B y T Órganos linfoides Primarios (Timo y médula ósea) Secundarios (Ganglios linfáticos, bazo, sistema inmune cutáneo, sistema inmune de las mucosas) Generan progenitores Activación de linfocitos Permiten maduración Exposición de antígenos  La célula dendrítica es capaz de reconocer a patógenos gracias a su receptor de PAMPs, este le permiten unirse y/o comer al patógeno. Posterior a esto comienza a movilizarse al ganglio mientras va digiriendo al patógeno, para luego exponer las diferentes partes del patógeno, es decir, los diferentes antígenos a nivel se submembrana. En el linfonodo se encuentran las venas del endotelio alto, las que traen todos los linfocitos de la sangre, los cuales al estar en presencia de la célula dendrítica inflamada salen del torrente sanguíneo, para reconocer el antígeno. Solo un linfocito T con el receptor específico para el antígeno podrá reconocer a la célula dendrítica. Al momento de ocurrir la comunicación entre la célula dendrítica y el linfocito T, este último se activa. (Se puede activar para generar alergia, para la producción de cierto tipo de citoquina o que active a otra célula) Posterior a la activación los linfocitos se reproducen. También los linfocitos B serán activados, pudiendo reconocer por sí mismos al antígeno o mediante la presentación de antígeno. Con la presentación de antígeno el linfocito B comenzará a hacer anticuerpos de buena calidad (IgG). Linfocitos B - Maduran en la médula ósea - CD19 ( proteína característica que se encuentra en la superficie de los linfocitos B) - Su función es producir anticuerpos - Hay 3 tipos de linfocitos B LB vírgenes (Responden a un antígeno específico pero no se han desarrollado o madurado, hacen anticuerpos IgM) LB de memoria (son aquellos que quedan postinfección, fueron estimulados tanto que no mueren) Células plasmáticas (Es un LB más grande, que retorna a la médula ósea, allí queda protegido generando anticuerpos por el resto de su vida) Fase efectora de los Linfocitos B: respuesta humoral, es decir, producción de anticuerpos Funciones de los anticuerpos: - Neutralización de antígenos (impedir que afecte las células) y toxinas extracelulares (se une a las toxina e impiden su acción) - Opsonización (se pegan anticuerpos a las bacterias) y de esta forma se estimula la fagocitosis - Citotoxicidad dependiente de anticuerpos (La célula NK al ver una célula llena de anticuerpos la mata) - Activación del complemento (vía clásica), aumentando la opsonización, por consiguiente la fagocitosis, de esta forma se exacerba aún más la respuesta inmunológica. Fase efectora de los linfocitos B: Respuesta humoral Linfocitos T - Se producen en la médula ósea - Maduran en el timo - Tipos de linfocitos T LT CD4: Helper o colaborador (Es como el jefe) LT CD8: citotóxico (atacan células infectada y tumorales) LT CD4/CD25, foxp3: reguladores: (Encargados de apagar la inflamación) mantienen la homeostasis. Fase efectora linfocitos T: Respuesta celular - LT CD4: producción de citoquinas de linfocito CD4. - LT CD8: Citotoxicidad, es decir, matar células infectadas por agentes intracelulares  A) Un macrófago fue capaz de reconocer un antígeno mediante sus receptores de PAMPs, los cuales están siendo expresados por la bacteria. Este fagocito está siendo capaz de presentar a los linfocitos T. El LT CD4 (TH1) al reconocer al antígeno estimula aún más la capacidad bactericida del macrófago mediante la secreción de citoquinas y otros componentes. “apura al macrófago.” Por otro lado, el otro LT CD4 (TH17), produce hormonas que tienen la función de atraer a más fagocitos para comerse a las bacterias. B) Un macrófago es infectado por un virus, el LT CD8 es capaz de reconocer la infección y mata al macrófago u otras células infectadas. Tipos de linfocitos T CD4 - Los tipos de linfocitos se dividen según el patrón de citoquinas que hacen. - Th1: Helper 1. Hace interferón activando a los macrófagos, ayuda a la digestión y la muerte de patógenos. Cuando no es capaz de controlar la infección puede producir autoinmunidad como inflamación crónica. (Ej: Formación de granuloma debido a tuberculosis) - Th2: Helper 2. A través de Interleuquina 4, 5 y 13 estimulan a los eosinófilos, (células hechas para matar a organismos multicelulares, como los parásitos) Se estimulan por alergias y comienzan a matar al pulmón, piel, hígado, etc.  - Th17: Helper 17. A través de interleuquina 17 y 22 atrae a neutrófilos para que coman hongos y bacterias extracelulares. Cuando es incapaz desarrolla autoinmunidad y la célula comienza a comer huesos generando artritis reumatoide. - Tfh: Las células T cooperadores foliculares a través de la interleuquina 21 estimulan la producción de anticuerpos en los linfocitos B. Células T Citoquinas células diana Reacciones Defensas del Función en las efectoras característi principales inmunitarias anfitrión enfermedades cas Activación de Patógenos Autoinmunidad; macrófagos intracelulares inflamación crónica Activación de Helmintos Alergia eosinófilos y mastocitos; activación alternativa de macrófagos Reclutamient Bacterias y Autoinmunidad: o y activación hongos inflamación de neutrófilos. extracelulares Producción Patógenos Autoinmunidad de extracelulares (autoanticuerpos) anticuerpos  En la inmunidad humoral, los linfocitos B secretan anticuerpos que evitan las infecciones y eliminan los microbios extracelulares. En la inmunidad celular, los linfocitos T cooperadores activan los macrófagos para que maten a los microbios fagocitados, o los linfocitos T citotóxicos destruyen directamente las células infectadas. Inflamación: Fase de activación de los linfocitos 1. Reconocimiento antigénico (específico) 2. Activación linfocitaria (Reproducción y liberación de citoquinas) 3. Fase efectora (anticuerpos o citoquinas) 4. Homeostasis (Apagar) 5. Memoria inmunológica Reconocimiento antigénico: - No existen receptores de PAMPs - Hay receptores de linfocitos: BCR: LB (Es un anticuerpo pegado a la membrana) TCR: LT (Requiere de una presentación de antígeno para activarse, la cual puede ser dada por las células dendríticas, macrófagos y los linfocitos B. Estas células procesan a los patógenos y lo presentan por MHC, el complejo mayor de histocompatibilidad) Existen dos tipos de MHC o HMA HMA1: Es una gran molécula de inmunoglobulina. Cuando la proteína viral está en el citoplasma va a ser rota por un proteosoma, para formar varias proteínas pequeñas, las cuales se van a meter en el retículo endoplasmático, allí se está formando el MHC tipo 1 y al encontrarse el antígeno con su MHC específico, el MHC será excretado. Lo que será reconocido por un LT CD8. Todas las células del cuerpos expresan MHC tIpo 1, por lo que cualquier célula infectada expresa un antígeno proteico intracelular y va a ser eliminada por los LT CD8 HMA2: Dos moléculas de inmunoglobulinas Cuando el antígeno está afuera, la célula fagocita el antígeno extracelular, se une al lisosoma y este va a destruir a la bacteria extracelular, generando así varios antígenos, esto se une al MHC2 y es expresada por el MHC2 a nivel de la célula presentadora de antígeno, lo que será reconocido por LT CD4. La presentación de antígeno debe ser lo suficientemente específica para dar la respuesta correcta. La célula dendrítica presenta MHC2 al TCR del LT CD4, ocurre una sinapsis, además hay una segunda señal, en la cual se necesita que haya moléculas exteriores que se unan, las cuales solo se expresarán cuando la célula dendrítica está inflamada, la segunda señal se expresa gracias a CD40, B7, CD40L (coestimulador), y una tercera señal la que manda un tipo de citoquinas en específico lo que activa al núcleo para que se diferencie y prolifere. Activación del linfocito T - Necesita una célula presentadora de antígeno para activarse, la célula dendrítica debe viajar al ganglio linfático, donde da señales de “auxilio” para atraer a los linfocitos, se une con aquel que tiene un receptor específico para el antígeno, donde hace sinapsis a través de la primera, segunda y tercera señal, de esta manera el linfocito T virgen se diferencia, prolifera y activa. Algunos se transforman en linfocitos T de memoria. - El linfocito CD4 puede hacer dos cosas 1. Volver dónde se encuentra la inflamación, cambia la quimioquina que necesita, para ayudar a macrófagos para que coman bien o ayudar a que vengan más neutrófilos. 2. Quedarse en el ganglio linfático y ser quien les da la segunda señal a los linfocitos B (coestimuladores y citoquinas), para que el LB de un anticuerpo específico. Activación de linfocitos B Activación de linfocitos B dependiente de CD4: (Es más efectiva) debe ser por antígenos proteicos, ya que el linfocito B solo reconoce proteínas. Es reconocido por el receptor de linfocito B, digerido y presentado por MHC2, este será reconocido solamente por el linfocito T CD4, el cual dará la segunda señal para que el linfocito madure y se diferencie para que haga anticuerpos de muy buena calidad Se debe hacer la sinapsis inmunológica de MHC2 con el TCR del linfocito T, unión de integrinas, para luego dar la segunda señal con coestimuladoras (CD40, B7, CD40L) y por último la tercera señal por citoquinas, las cuales determinarán el tipo de anticuerpos a producir. Activación de linfocitos B Independiente de CD4: (No es una respuesta tan buena, es de más corta duración) Es capaz de autoactivarse a sí mismo por medio de antígenos no proteicos, los antígenos polisacáridos no proteicos son reconocidos por el receptor de linfocitos B y por el receptor del complemento, al ser unido por ambos es capaz de activar factores de transcripción y diferenciarse en un linfocito B no virgen productor de IgG. El tipo de respuesta inmunologica que tiene el linfocito B depende del tipo de citoquina y del linfocito helper CD4. Cuando se activa prolifera y cambia de clase, pudiendo ser IgG, IgE o IgA, forman células plamáticas que viajan a la médula ósea. Fase efectora de los linfocitos B Algunos conceptos… - Toda las células nucleadas tienen MHC1, las cuales son una señal para que el CD8 las mate - Las células presentadoras de antígeno lo hacen a través de MHC2 - La célula dendrítica presenta a antígenos a través de MHC1 y MHC2 a los linfocitos T CD8 y CD4 respectivamente para activar ambos vírgenes. (También puede presentar por MHC1 cuando es infectada) - Los macrófagos y linfocitos B sólo presentan antígeno a los linfocitos T CD4 efectoras (no vírgenes) para que los active de vuelta, de aumento en la fagocitosis o haya especialización de inmunoglobulina. Fase efectora linfocitos T Los linfocitos T CD8 inducen apoptosis de las células infectadas por medio de mecanismo (caspasas y perforinas) destruyen el núcleo. Homeostasis Cuando el sistema inmune comienza a vencer a la infección, se producen menos citoquinas, pues hay menos antígenos y bacterias por lo que hay menor presentación de antígenos. Empiezan a sobrar anticuerpos, por lo que estos se pegan a los linfocitos B para que se inhiba la producción de anticuerpos. Y además las células del sistema inmunológico comienzan a inducir su apoptosis temprana. Solo quedan las células de memoria, lo que permite que en una próxima infección por el mismo agente la respuesta inmune sea más rápida. Memoria inmune Cuando se repite la infección se mejoran cada vez más las células plasmáticas y de memoria contra la infección. Lo que hace que sea de rápida acción. Además se van haciendo distintos tipos de anticuerpos según otros antígenos pero para la misma bacteria. Clase 3: Inflamación (11 de Agosto) La inflamación está mediada por: - Inmunidad innata: Inflamación aguda. - Inmunidad adaptativa: Inflamación crónica. Manifestaciones clínicas: - Dolor - Enrojecimiento (Eritema) - Calor - Aumento de volumen - pérdida de función Causas de la inflamación aguda - Infecciones Virus Parásitos Bacterias Hongos - Agentes físico Quemaduras Radiación Traumatismo - Agentes químicos Sustancias cáusticas - Reacciones inmunológicas Cuando ocurre un daño, por ejemplo una herida, comienza a haber una activación en las células del vaso sanguíneo, comienzan a dilatarse y dan paso a la salida de plasma lo que conlleva a un aumento de volumen, además salen algunas células del sistema inmune (macrófagos y neutrófilos) y comienzan a comerse a todas las células que expresan PAMPs  Ocurre una infección, son reconocidos por el complemento y comienzan a destruir al patógeno, en el complemento se activan las anafilotoxinas C3A y C5A para así estimular al sistema inmunológico, después las células que están en los tejidos como los fagocitos son capaces de reconocer a los DAMPs y los PAMPs a la infección y comienza a fagocitar y activarse, de esta manera empiezan a liberar citoquinas del sistema inmune innato (IL1 y TNF), lo que activa al endotelio para que se permeabilice, se haga más grande por el aumento de volumen junto con la liberación de quimioquinas, así comienzan a venir más neutrófilos para matar a el patógeno. Por otro lado, el complemento también ejerce su función sobre el endotelio y sobre los factores quimiotácticos, además de opsonizar a las bacterias. También se activan los mastocitos, liberando histamina (generan comezón) y otras aminas vasoactivas para aumentar la permeabilidad. La inflamación aguda al ser de la inmunidad innata es una respuesta estereotipada - Tiene un comienzo temprano: de segundos a minutos - Es de duración corta: de horas a días - Las alteraciones son: ❖ Cambios hemodinámicos ❖ Mayor permeabilidad vascular ❖ Exudación de líquidos y proteínas: Edema ❖ Migración celular: Neutrófilos Etapas de la inflamación aguda: - Etapa vascular Activación del endotelio Vasodilatación Aumento de permeabilidad - Etapa celular Activación de leucocitos Paso de leucocitos al sitio de inflamación Secreción de citoquinas prostaglandinas dan un aumento de la permeabilidad lo que hace haya una transducción del plasma, esto dado por leucotrienos y la histamina, lo que genera la activación del endotelio con aumento en las moléculas de adhesión dado principalmente por la histamina y por C5A junto con el TNF y la interleuquina 1B, al pasar cada vez más lento por la vasodilatación los neutrófilos se activan (gracias a TNF e IL1B) así es capaz de expresar los receptores que se conectan a las integrinas. Posteriormente los mismos C5A y leucotrienos van a funcionar de quimioquinas y van a hacer que se atraigan más los neutrófilos Inflamación aguda: etapa celular Una infección fue reconocida por un macrófago, este por medio de las PAMPs y TRR, reconoció a las bacterias, se las comió, digirió y degradó, por lo que se activa liberando citoquinas de la inmunidad innata (TNF e IL1) y algunas quimioquinas, todo esto activa al endotelio, comienza a expresar selectinas e integrinas. Los leucocitos que vienen por el torrente sanguíneo tienen un ligando de selectina, lo que les permite pegarse temporalmente a las selectina y de esta manera ir rodando, se activa el receptor de quimioquina e integrina (también se activa el neutrófilo), se pega al endotelio y lo pasa por entre medio de las células, así llega a la zona de infección. NET: Tejido extracelular de los neutrófilos (arma secreta) Los neutrófilos liberan una red, donde se pegan las bacterias y virus para impedir la migración y reproducción, además esta red tiene compuestos bactericidas y bacteriostáticos. Inflamación aguda: Inmunidad innata. Citoquinas - TNFa ❖ Activan Macrófagos y linfocitos T ❖ Inducida cuando el macrófago identifica DAMPs y PAMPs - IL-1 ❖ Activan Macrófagos, neutrófilos y células endoteliales - IL-6 ❖ Activan Macrófagos, células endoteliales y fibroblastos ❖ Inducida por PAMPs, IL-1 y TNFa ❖ Producción mediadores inflamatorios hepáticos  En la inflamación local. El TNF y la IL1 producen la vasodilatación y el aumento de secreción y volumen, la activación del endotelio para que los neutrófilos puedan pasar. En los neutrófilos las citoquinas permiten que produzca más quimioquinas, lo que la activa para que se pueda pegar y avanzar a la zona de infección. Cuando la infección deja de ser local y pasa a estar en la sangre, a nivel del cerebro cambia el sensor de t° normal para llegar a fiebre y así impedir la reproducción bacteriana. A nivel del hígado se estimula la producción de reactantes de fase aguda. Y en la médula ósea se estimula la producción de leucocitos. Cuando hay falla sistémica por la infección a nivel del corazón el TNF disminuye la fuerza de contracción, en las células endoteliales aumenta demasiado la permeabilidad lo que da pie a la formación de trombos y comienza a usar energía de mala calidad que proviene de los músculos. Inflamación Aguda: Mediadores - Histamina ❖ Libera a los Mastocitos ❖ Lo que produce Dilatación de arteriolas y aumento de la permeabilidad ❖ Receptor de H1 endoteliales - Factor de activador de plaquetas (PAF) ❖ Aumentan la agregación plaquetaria ❖ lo que aumenta la activación de neutrófilos  Productos derivados del ácido araquidónico ❖ Ácido araquidónico à Eicosanoides à vías lipooxigenasa y ciclooxigenasa (es una inflamación que proviene de la misma grasa de las paredes celulares) ❖ Se produce desde la lipooxigenasa los leucotrienos y de la ciclooxigenasa a las prostaglandinas Término inmunidad innata: Inflamación aguda: Cuando ya se han eliminado los patógenos baja concentración de DAMP y PAMP. Citoquinas antiinflamatorias: IL-10 - Cuando las C. Dendríticas y macrófagos han estado mucho tiempo activados comienzan a secretar IL-10(citoquina inhibitoria), lo que inhibe secreción IL-1, TNF e IL-12, por lo que se autorregula - IL-10 es antagonista IL-1 ❖ Mononucleares ❖ Compite receptor IL-1 - Por lo general los mediadores tienen un tiempo de acción cortos al igual que las células inmunes - También hay inhibición del complemento (Prostaglandina E2, citoquinas antiinflamatorias TGF beta e IL-10 y corticoides endógenos) - La TGFbeta estimula la reparación mediante fibrinas para hacer una cicatriz Inflamación crónica Causas de la inflamación crónica - Infecciones persistente ❖ Tuberculosis ❖ Inmunodeficiencias - Exposición prolongada a tóxicos ❖ Silicosis ❖ Alérgenos - Autoinmunidad ❖ Artritis reumatoidea ❖ Lupus Características La inflamación crónica ed tardía (días) y tiene una mayor duración. Células implicadas ❖ Linfocitos y macrófagos ❖ Endotelio: proliferación de vasos sanguíneos En las zonas más lejanas habrá fibrosis y necrosis Respuesta no estereotipada (cambia según el tipo de CD4 que está dominando) Histología de la inflamación crónica: - Hay infiltrados mononuclear (monocitos). - Proliferación de fibroblastos en el intento de cicatrización. - Neovascularización para que lleguen macrófagos y neutrofilos Formación de: - Fibrosis - Granulomas Granulomas: Hay formación de granulomas, al no poder eliminar a un patógeno, la gran cantidad de macrófgos comienzan a fusionarse, alrededor habrá intentos de apagar el sistema por medio de las citoquinas IL-10 y TGF beta, este último trata de reparar, lo hace mediante la transformación de los macrofagos a fibroblastos, lo que hace todo una fibrina. Clase 4: Mecanismos de hipersensibilidad (11 de Agosto) Mecanismos de hipersensibilidad: - Son mecanismos normales en respuesta a cuando no hay control de la infección o inflamación. - Por lo general las enfermedades son causadas por los daños que produce la respuesta inmunológica, muchas veces ni siquiera es el mismo antígeno quien hace el daño. - Al ser un antígeno persistente la respuesta inmune no se apaga. - Requiere sensibilización previa Debe tener LT y LB de memoria para un antígeno específico. Alergias: Cuando el linfocito B de memoria o célula plasmática específico para una alergeno que hizo un IgE se pega a los mastocitos.(Adhesión de IgE en RIgE mastocitos.) Causas: - Autoinmunidad ❖ Reacción a antígenos propios. - Reacciones contra microbios ❖ Reacción excesiva o infección persistente. - Reacción a antígenos ambientales ❖ IgE (alergia) ❖ LT (toxicodermia)  Reacción Tipo 1: Reacción alérgica clásica, se transforma desde inmunoglobulina IgG a IgE, la cual es específica para un antígeno que es soluble y logra la activación mastocitaria, al desgranularse produce histamina, triptasas, lo que produce rinitis alérgica, asma, anafilaxia sistémica. Reacción tipo 2 y 3: Son mediadas por la inmunoglobulina IgG, si es tipo 2 el antígeno en el cual actúa se encuentra en una pared celular, por lo que todo el ataque será dirigido y específico (fagocitosis, NK y complemento). En el caso de que sea tipo 3 el antígeno se encuentra soluble en el plasma, se genera un grumo, es una respuesta menos específica, se acumulan y generan inflamación. Reacción tipo 4 a: Es mediada por el linfocito T CD4 1, libera interferón, activa a los macrófagos y genera granulomas Reacción tipo 4 b: Es mediado por el linfocito T CD4 2, activa a los eosinófilos, lo cual genera asma crónica. Reacción tipo 4 c: Es mediada por los linfocitos TCD8 en el cual hay una destrucción de las células infectadas. Reacción tipo 4 d: Es mediada por los linfocitos T CD4 17, lo que activa a los neutrófilos y pueden causar enfermedades como la artritis reumatoidea. Sensibilización Un linfocito B virgen le presenta el antígeno a un linfocito T efector y por medio de los coestimuladores y la secreción de citoquinas, el linfocito T CD4 le “dice” al linfocito B que tipo de anticuerpo se necesita para el antígeno presentado. Entonces si es un linfocito T helper tipo 1 hará anticuerpo IgG, si el perfil de citoquinas es IL-4 hará anticuerpos tipo IgE y si hace un perfil de citoquinas más presentes en la mucosa hace anticuerpos tipo IgA. Mecanismo de hipersensibilidad tipo 1 En las reacciones alérgicas no hay un sistema inmune innato que active el adaptativo,por lo que se hace un bypass por medio de una célula dendrítica folicular que es capaz de activarse. Un alergeno, el cual puede ser un polen o fármaco es reconocido por la célula dendrítica folicular, está lo presenta a los linfocitos T vírgenes específico para el polen y se activan en una célula productora de IL-4. Esta migrará a los ganglios y se encontrará con un linfocito B específico, habrá interacción con segundas señales y citoquinas, lo que hará que el LB haga anticuerpos del tipo IgE. Por cada vez que se repite el ciclo de alergia el mecanismo se perfecciona y el LB se convierte en célula plasmática productora de IgE. La IgE viaja a través del plasma y se une al mastocito (por cada ciclo habrá más IgE, al inicio 10 a 4 años más estará lleno de IgE). El mastocito cuando está lleno de IgE y se encuentra con el alergeno, en este caso el polen de ciprés, el alergeno es capaz de unirse a dos IgE al mismo tiempo, de esta manera se activa al mastocito. Todo el proceso de antes de activar al mastocito se llama sensibilización. La alergia se da cuando se activa el mastocito. Una vez que se activó el mastocito libera mediadores de dos tipos principalmente; aminas vasoactivas o mediadores lipídicos, los cuales tendrán acción inmediata luego de la exposición al alergeno (aumento de la permeabilidad, edema, congestión, etc) además el mastocito también libera citoquinas las cuales son responsables que la respuesta sea de larga duración y además vengan otras células a tratar de eliminar el alergeno. - La respuesta inmune repetitiva permite la sensibilización frente a un alérgeno - No se estimula la respuesta inmune innata, ya que no se involucran macrógagos, por lo mismo no tienen acción los linfocitos T Helper TH1 y TH17 (no habrán neutrófilos y macrófagos) solo habrá dendríticas. Mastocitos: Células de la inmunidad innata, las cuales son formadas en la médula ósea y maduran en los tejidos, allí expresan el gen c-Kit, se ubica cerca de vasos sanguíneos y nervios, se encuentra principalmente en la mucosa del tubo digestivo y alvéolos, allí libera gran cantidad de triptasa y poca histamina. En el otro lugar donde se puede encontrar es en la piel y la submucosa intestinal, allí es principalmente productora de histamina.  Cuando los mastocitos se activan los mediadores salen y se vacían los mastocitos. Los mediadores pueden hacer reacción de hipersensibilidad mediante histamina y mediadores lipídicos. O puede hacer una reacción de fase tardía, a través de citoquinas. ¿Qué activa a los mastocitos? - FCεRI. - Péptidos. - Quimioquinas. - Anafilotoxinas del complemento: C3a, C4a, C5a. - Neuropéptidos: somatostatina, sustancia P y péptido intestinal. De esta manera será un gran amplificador de la respuesta inflamatoria independiente de IgE. (No toda anafilaxia/urticaria es por presencia de alergia o alergeno, puede ser infeccioso) HS I: mediado por IgE Anafilaxia criterios diagnósticos Tratamiento: - Adrenalina intramuscular - Posición supino pies en alto - Oxígeno - Adrenalina 1mg/ml - Autoinyectores 0,15 (niño) / 0,3 (adulto) / 0,5 mg (para personas de más de 50 kg) - Usar cada 5 -10 minutos. El alergeno tiene una reacción inmediata pero luego de un tiempo, a las 4 a 6 horas comienza una nueva anafilaxia. (Al tratar antes la anafilaxia se puede evitar la fase tardía) El eosinofilo una vez se activa, también tiene sus propios mediadores. - Proteína básica mayor: tóxica para helmintos, bacterias y otras células. Clase 5: Mecanismos de hipersensibilidad II Un linfocito T CD4 activado es capaz de reconocer un antígeno el cual es presentado por un linfocito B, por medio de la coestimulación activa al linfocito B para que prolifere. Además se le da la tercera señal mediante citoquinas, las cuales dependiendo su tipo será el anticuerpo que se producirá. Hipersensibilidad tipo II Es mediado por IgG, el cual fue hecho de acuerdo a un proceso de la célula dendrítica que activó al linfocito helper tipo 1, lo que activa a su vez a un linfocito B en el contexto de interferón gamma para producir anticuerpos IgG, el antígeno estará adherido a diferentes membranas celulares, por esto mismo la reacción será localizado al tejido. - Antígenos presentes en células o tejidos - Enfermedad localizada El antígeno está en los tejidos, el anticuerpo llega al tejido, se activa el complemento, trata de destruir el tejido, por formación de complejo de ataque membrana, además el antígeno será reconocido por los fagocitos y destruirá a las células. Funciones de anticuerpos para la hipersensibilidad tipo 2: - Opsonización y fagocitosis - Inflamación (el complemento al activarse libera anafilotoxinas, los macrófagos liberan citoquinas) - Alteración función celular Ejemplo: - Hipotiroidismo o enfermedad de Grey: el anticuerpo reconoce al receptor de TSH y este lo censa como un activador y se produce una tormenta de citoquinas con una gran activación de las células tiroideas y tiroides. - Miastenia Gravis: El anticuerpo se pone en el receptor de la acetilcolina, y no deja que la acetilcolina se una a su receptor, por lo tanto no hay contracción muscular. - Anemia megaloblástica: Los anticuerpos reconocen como extraño al factor intrínseco y lo bloquea, por lo que no se puede absorber vitamina B12 Cuando los anticuerpos atacan a estructuras propias, como lo son el receptor de TSH, el receptor de acetilcolina o el factor intrínseco recibe el nombre de autoanticuerpos. Muchas veces los anticuerpos se producen por una reactividad cruzada con antígenos microbianos. Por ejemplo en la amigdalitis, el estreptococo es muy parecido a los tejidos cardíacos, por lo que esté el anticuerpo puede atacar ambos. (Enfermedad reumática). Hipersensibilidad tipo III: El antígeno se encuentra soluble, el anticuerpo se une al antígeno, se produce la enfermedad por el grumo que se forma. Es una enfermedad sistémica la cual depende del lugar de depósito del grumo, generalmente en lugares de ultra filtración (riñones y articulaciones) El anticuerpo activa al complemento, hace anafilotoxinas, atrae neutrófilos y mastocitos y rompe todo el lugar que está inflamado. El antígeno junto a los anticuerpos se depositan en los vasos por un problema de tamaño, se activa el complemento y este trata de destruir todos los vasos sanguíneos y los opsoniza. Además es reconocido por el receptor de inmunoglobulina de los macrófagos y neutrófilos lo cual activa aún más a estas células. El antígeno comienza a unirse a los anticuerpos formando complejos inmunes los cuales se comenzaban a acumular en los lugares de ultrafiltración. Cuando comienzan a acabarse el antígenos todo empieza a bajar. Hipersensibilidad de tipo 4: - Se diferencian a las anteriores debido a que el reactante inmunológico o el desarrollador de la inmunidad no son los anticuerpos sino que diferentes linfocitos T. a = TH1 b = TH2 c = CD8 d = TH17 - Mediado por citoquinas - TCD4: Th1, Th2 y Th17à Reclutamiento leucocitos - Mediado por citotoxicidad - TCD8 Hipersensibilidad tipo IV: macrófagos / Th1 - Es producida por macrófagos y TH1 (Los TH1 estimulan a los macrófagos y se producen granulomas). - Es tardía debido a que se necesita tener una respuesta del sistema innato. (qué falló) - Requiere una sensibilización previa (Requiere que haya un linfocito T colaborador específico para el antígeno y sustancias químicas como las citoquinas) Se ve una respuesta tardía cutánea - Ya hubo vasodilatación las primeras horas - Ya hubo reclutamiento de los neutrófilos - A las 48 horas comienzan a llegar los TH1 con los macrófagos, se ve como una pelota roja dura. Cuando es algo crónico (por ej. una tuberculosis) - Se encierra en fibrosis generando un granuloma, los macrófagos comen pero no pueden y forman células multinucleadas, el sistema al tratar de apagarse forma fibrina y cierran los granulomas. Hipersensibilidad tipo IV: eosinófilos / Th2 Se da por el TH2 usando la interleuquina 5 la que recluta eosinófilos. Los cuales son tóxicos por helmintos, protozoos, bacterias y tejidos. Los eosinófilos hacen una proteína principal básica y proteína catiónica las cuales son muy destructivas para la pared celular. Clásico: Luego del habón (bulto en la piel). existe infiltración leucocitaria, llegan neutrófilos, eosinófilos, basófilos y LTHelper (se da al cabo de dos días) Sin reacción tipo I: Asma, mediado por las citoquinas. ** La IL 4 trae más TH2, los cuales estimulan más a los linfocitos B. **La IL 5 tare eosinófilos **TNF trae más neutrófilos Todo esto destruye las paredes del tejido respiratorio. Reacciones retardadas: Es cuando la reacción pasa del tiempo normal y comienza a aumentar, se encuentran las zonas infiltradas con gran picor y duras. DRESS: Drug Reaction Eosinophilia Systemic Symptoms - Son reacciones retardadas - son progresivas - síntomas sistémicos: fiebre, compromiso de estado general. Hipersensibilidad tipo IV: neutrófilos / Th17 Ha sido estudiado ampliamente su rol para la artritis reumatoidea, Cambio postraduccional de arginina a citrulina - Cambio tamaño - Cambio carga iónica a neutra: plegamiento Esta proteína nueva no es reconocida por el sistema inmunológico y se crea un linfocito helper 17 específico para la citrulina, el cual activa a un linfocito B que genera anticuerpos en contra del factor reumatoideo. Van a la zona e inflaman y llaman neutrófilos. Por más inflamación hay más citrulina. (círculo vicioso) en el caso de la artritis reumatoidea hay destrucción de los componentes óseos. Pustolosis Exantemática Generalizada Aguda (PEGA) reconoce restos de fármaco en la piel, y tratan de matarlo, genera pus. Hipersensibilidad tipo IV Citotoxicidad por CD8 La dendrítica activa a un linfocito CD8 por coestimuladores y citoquinas, este sale del ganglio hasta donde está la célula infectada, el citotóxico libera sus perforinas y capsinas y estimula la apoptosis de las células. Ejemplos: - Contra células infectadas: virus hepatitis (no es hepatotóxico, el daño lo hace el sistema inmune) - Respuesta autoinmune en DM tipo 1: Islotes de Langerhans à >90% - Dermatitis de contacto - Hipersensibilidad tipo IV: citotoxicidad por CD8: Síndrome Stevens Johnson (Producido por fármacos que se toman) Clase 6: Tolerancia y autoinmunidad Tolerancia: Falta de respuesta a un antígeno, inducida por la exposición anterior a ese antígeno - antígeno específico - solo es reconocible un antígeno propio por la respuesta adaptativa - Proceso activo Tolerancia hacia lo propio es fundamental - evita autoinmunidad / Enfermedades autoinmune Los antígenos pueden producir respuesta inflamatoria o tolerogénica dependiendo de las condiciones de exposición - Antígenos tolerogénicos - Antígenos inmunógenos Clasificación tolerancia - Tolerancia central: ocurre en el órgano formador y madurador de los linfocitos, ya sea médula ósea o timo. - Tolerancia periférica: Ocurre en el tejido. Receptor linfocito B El linfocito B tiene como origen a su células madre la célula hematopoyética, se desarrolla y madura en la médula ósea y sale a la periferia como linfocito B maduro virgen, mientras va madurando también lo hace su receptor (BCR) , si el receptor es funcional y no autorreactivo puede pasar a la periferia  El linfocito T tiene como origen a la célula hematopoyética y se va al timo para madurar, para salir como un linfocito T maduro. Se va desarrollando, primero un patita del receptor y luego la otra, luego se diferencia en CD4 o CD8, posterior a tener un receptor bueno uno autoreactivo, además de diferenciarse entre CD4 o CD8 es maduro y sale como un linfocito T virgen. Tolerancia central linfocito T - Selección positiva: Una célula presentadora de antígeno epitelial le presenta un antígeno propio, el linfocito debe ser capaz de reconocerlo lo suficiente para saber que es propio, pero no lo suficiente como para activarse, puede seguir madurando. - Falta de selección positiva: No es capaz de reconocer el antígeno como propio ni no propio, por lo que también hace apoptosis. - Selección negativa: Reconoce el antígeno con mucha avidez, por lo que este activa todos sus mecanismos de apoptosis. cuarta alternativa***Por causas desconocidas, un linfocito T reconoce con mucha avidez un antígeno propio y cambia, se transforma en un linfocito T regulador, cuando encuentra a un antígeno propio inhibe a todas las células que se encuentran alrededor. Tolerancia periférica: Linfocitos T Anergia: Un linfocito T se quiere activar, pero como no tiene coestimuladores ni segunda señal, se va a anergia. Supresión: Un linfocito T se activa a pesar de no haber coestimulación, entonces un linfocito T regulador lo bloquea a través de citoquinas inhibitorias y también queda a anergia. Deleción: Inducción de la apoptosis Linfocitos T reguladores: - Son linfocitos T CD4, expresa foxp3 a nivel nuclear, lo que hace que expresan citoquinas antiinflamatorias, también expresa CD25, receptor de la IL2 (citoquinas que hace que los linfocitos sigan vivos y proliferan), entonces se “come” alimentos de los otros para inhibirlos. - Producción de citoquinas antiinflamatorias: IL 10: Inhibe a los macrófagos y células dendríticas activadas, junto con la inhibición de IL 12 TGFB: Inhibe la proliferación de LT y macrófagos, junto con la estimulación de reparación de tejidos. Tolerancia linfocito B - Si se equivoca mientras está generando su receptor puede volver a hacerlo. Tolerancia central linfocito B (médula ósea): (NO DEBE RECONOCER ANTÍGENO PROPIO) - Si reconoce al antígeno propio con baja afinidad irá a la anergia (no debe reconocer antígeno propio) - Si reconoce al antígeno propio con alta afinidad, puede hacer de nuevo su receptor o ir a la apoptosis Activación linfocito B - Sin coestimulación por LTCD4 - Antígenos propios no desencadenan inmunidad innata (Sin estimulación inflamatoria) - Anérgicos (Requieren mayor factores de crecimiento para la sobrevivencia) (por linfocitos T reguladores) - Receptores inhibidores Tolerancia linfocito B: Periférica linfonodos Si al linfocito B en el linfonodo se le presenta un antígeno pero no existe un linfocito T CD4 que le de la segunda señal, por lo que irá a la anergia. Paul Ehrlich - Horror autotoxicus - 2-5% prevalencia en EEUU Se necesita: - Una predisposición genética - Factores ambientales Características: - Pueden ser sistémicas u órganos específicas según la distribución del antígeno - Varios mecanismos efectores (Inmunocomplejos, LT autorreactivos, Autoanticuerpos) - Crónicas y progresivas (Antígenos persistentes, amplificación, propagación de epítopos) Causas: Tolerancia defectuosa - Defectos eliminación LT y LB (selección negativa). - Alteración número o funciones Ltreg. - Apoptosis defectuosa LT autoreactivos maduros. - Función inadecuada de los receptores inhibidores. Presentación anómala antígenos propios - Mayor expresión y persistencia - Neoantígeno Inflamación o activación RII Factores genéticos - Concordancia genética (Homocigotos 35-50% vs heterocigotos 5-6%) - Poligenéticas complejas (Propensión enfermedad y Genes que regulan la tolerancia) Factores ambientales - Infecciosos: Inicio de las enfermedades relacionados con proceso inflamatorio (No se reconoce el agente, las respuestas inmunes son las responsables)  - Inflamatorios (Luz UV, exposición a tóxicos) - Se da una respuesta inflamatoria inicial, activa a la inmunidad innata, por lo que se activa la adaptativa por lo que habrá reclutamiento de leucocitos, activación de CPA y comenzará una presentación de antígenos propios. Comenzará una activación por vecindad de LT, habrá mimetismo molecular, habrán antígenos con reactividad cruzada (ejemplo fiebre reumática, el estreptococo se parece al aparato valvular cardiaco) ** Hay ciertas infecciones que son protectoras (Microbioma intestinal y cutáneo promueven la maduración y activación del sistema inmune.) - Sitios de privilegio inmunitario (el sistema inmune no los conoce): intraocular, testicular. (las lesiones en esos lugares hacen que haya una autorreactividad) - Influencia hormonas ( LES Mujer : hombre → 10:1) Tratamiento: - Sobrevida a largo plazo - Menor actividad enfermedad - Mejorar Calidad de Vida - Prevenir daño de otros órganos - Minimizar RAM medicamentos - Educación - fármacos inmunosupresores - RAM: Aplasia medular, infecciones, daño hepático. Clase 7: Lupus como modelo de autoinmunidad Lupus: Genes MHC - HLA-DR2 o HLA-DR3: 2-3 veces más probable. - Ambos HLA, 5 veces más probable Genes no MHC - Defectos complemento: C1q, C2 y C4 → 5% - FCyRIIB : inhibición LB Causas ambientales del lupus - Luz ultravioleta - Fármacos: hidralazina, procainamina. - Muerte apoptótica → Inflamación Deficiencia eliminación cuerpo apoptótico Liberación de antígenos nucleares (no se exponen normalmente) La célula dendrítica entrega antígenos de patógenos junto con antígenos propios, por lo que algunos linfocitos defectuosos serán capaces de activarse con los antígenos propios. En el lupus: Se quedan expuestos los antígenos nucleares, lo cuales son reconocidos por los linfocitos B , quien se lo presenta a los T el cual lo estimula de vuelta para que haga anticuerpos contra los antígenos nucleares, esto formará complejos autoinmunes lo que estimulará aún más la presentación de antígenos por partes de las células plasmáticas y los linfocitos B, por lo que se harán más anticuerpos IgG, linfocitos CD4 autorreactivos y células plasmáticas de memoria productoras de IgG de alta calidada, las cuales irán a la médula ósea, allí el proceso es irreversible y se instaura la enfermedad autoinmune. (Cada vez que se expone el ADN habrán anticuerpos que se pegan y se forman los complejos autoinmunes - hipersensibilidad tipo 3, por esto se rompen vasos sanguíneos) Los autoanticuerpos no son solo contra el ADN, pueden estar relacionados con: Clínica del lupus: úlceras orales: 50 a 75% Duran de 2 a 3 semanas y dejan cicatriz Eritema Malar Hay gran destrucción e inflamación del tejido Rash Discoide Forma de vasculitis que pasa en el lupus Fotosensibilidad Artritis del lupus A diferencia de la artritis reumatoide el hueso se encuentra completo Vasculitis en el riñón generan proteinuria. Clase 8: Vacunas como modelo inmunológico Historia de las vacunas: Siglo VI AC China: aspiración costras nasales de viruela China - 1022 monja budista: El tratamiento adecuado contra la viruela - S XI: “variolización” 1672: ruta de la ceda - Constantinopla: inoculación jóvenes 1720: Lady Mary Wortley Montagu: - Vacuna a sus hijos según tradición Turca 1765: “el sistema de las inoculaciones fue inventado en Chile por el Padre Chaparro, sin que a esa fecha se conociera en el país que dicho tratamiento se hubiera practicado en Europa” 1774: Benjamín Jetsy: “Primera persona que introdujo la inoculación con cowpox, vacunando su esposa y dos hijos en 1774”. 1796 Edward Jenner: Primera prueba de inmunidad conferida por la vacuna 1803: Carlos IV de España: “Difundir la vacuna desde el reino de España a todos los virreinatos” 1805: - Primera campaña de vacunación en la plaza de Santiago - Bases de la salud publica (mortalidad alta en menores de 5 años, rápida contagiosidad 1887: Vacunación recién nacidos 1980: Erradicación viruela Las vacunas: - Son la mejor medida de salud pública del último siglo - Han salvado 2-3 millones de vidas por año (5 vidas por minuto) - Ha erradicado la viruela y reducido incidencia de polio y sarampión - 30 enfermedades diferentes. - Protege a población no vacunada → rebaño 75-95% población vacunada y lactante al vacunar a la embarazada No todos los microorganismos son ideales para hacer vacunas, deben ser hechas por microorganismo que: - En patógenos que no presentan latencia - En patógenos que no presentan variaciones antigénicas - En patógenos que no interfieran con el sistema inmunológico Mecanismo de acción de las vacunas: - Activación de la inmunidad innata. - Activación de la inmunidad adaptativa antígeno específica - Induce memoria inmunitaria/células plasmáticas. - Producción de anticuerpos bloqueadores al patógeno de la vacuna. Se inyectan antígenos bacterianos, y con el daño del pinchazo comienzan a secretarse DAMPs. Las dendríticas llevan a los linfonodos a los antígenos bacterianos, para presentarlos al linfocito T CD4 y luego en consecuencia hacer linfocitos T de memoria y células plasmáticas de memoria. Tipos de vacunas Vacunas de bacterias y virus atenuados o inactivados (VIVO) - Son la primera generación y la más efectivas - Activa al sistema inmunológico innato y adaptativo - Proceso: Diferentes cultivos celulares (seleccionar el más débil) Calor Deleción genética - Problema: Seguridad: Polio (se pueden hacer patogénicas) Especialmente en enfermedades que ya son muy poco probables Vacunas de subunidades antigénicas purificadas - Administradas con adyuvantes (Las subunidades antigénicas no activan naturalmente al sistema inmune innato) - Efectividad en enfermedades por toxinas - En Vacunas conjugadas (polisacáridos + proteínas) (Respuesta humoral por presentarse en MCH II) ¿Qué hacen los adyuvantes? - Imitan la respuesta inmune innata: estimulan la producción de coestimuladores por las células dendríticas y aumentar la IL12. - Hidróxido de aluminio → rol anticuerpos - Monofosforil lipido A / sales de aluminio - Squaleno → rol en macrófagos - Oligonucleótidos ricos en CG → via TLR9 Vacunas de antígenos sintéticos - Preparados en grandes cantidades con DNA recombinante - VHB y VPH Vacunas virales con virus recombinante - Hay inducción de todo el sistema inmune - Riesgo de infección por virus no patogénico: Daño celular por LT citotóxico Cambio de virulencia Vacunas de DNA - Plásmido con DNA complementario Reconocido por TLR Activación de Sistema inmune innato y sistema inmune adaptativo No hay uso de adyuvantes - En estudio, baja efectividad Vacunas de mRNA - Activación del sistema inmune innato por TLR - Nanopartículas lipídicas que son estimuladoras del sistema inmune innato Vacuna COVID-19 Se quiere solamente el anticuerpo contra la espiga, se toma una parte del gen que va a formar en la espiga y se inyecta, al inyectarlos los lípidos se fusionan con la pared lipídicas de las células y el RNAm usa todos los mecanismos de transcripción y hacen la proteína spike, por lo que serán expuestos en las células , de esta manera es reconocido por la inmunidad innata, y posteriormente la adaptativa. Inmunidad pasiva: - Administración anticuerpos o LT específicos - Toxinas como tétano, rabias y venenos - Vida media corta - No induce respuesta - No induce memoria Efectos adversos vacunas: - Locales Comunes Eritema, aumento de volumen y dolor - Sistémicos Clase 9: Virus de la inmunodeficiencia humana (18 de Agosto) Epidemiología: - Personas que viven con el virus al 2022: 39 millones de personas de las cuales un 53% son mujeres y niñas - Las muertes estimadas en 2022 corresponden a 630.000 - 40 millones de personas han fallecido desde el inicio de la pandemia - Los nuevos infectados al 2022 corresponden a 1,3 millones. En general en el mundo han disminuido los contagios por VIH, sin embargo en latinoamérica es al revés a excepción de El Salvador, Colombia y Nicaragua. Chile es el país de Latinoamérica donde más suben los contagios. PVVI en Chile: 74000 de casos notificados Una prevalencia del 0,5% vía de transmisión: Sexual 99% (Homo/Bisexual 62%) 83.5%hombres (5.1 hombres : 1 mujer) El 70% de las nuevas infecciones se dan a los 20 a 39 años. Historia y origen del VIH Los primeros casos se comenzaron a estudiar por la aparición de sarcoma de kaposi, la condida en la cavidad oral y la muerte por infección por pneumocystis. El VIH se descubre por dos científicos en paralelo (ambos ganan el nobel de medicina). - El origen del VIH se estima del Simian Immunodeficiency Virus (SIV) - Transmisión zoonótica del SIV por tráfico de carnes de animales. (Comercio ilegal) (Orangutanes y macacos) Mecanismo de transmisión del virus - Vía sexual Contacto de mucosas con secreciones genitales (El riesgo de transmisión depende del: Tipo de prácticas sexuales, carga viral del sujeto infectado y presencia de lesiones genitales (Ej. ETS). - Vía sanguínea: Drogadictos intravenosos y transfusiones. Accidentes cortopunzantes. - Vertical: Madre a hijo durante el embarazo, parto o período de lactancia. Estructura, fisiopatogenia y replicación viral Virus de doble hebra de RNA, además en su núcleo tiene una enzima, la transcriptasa reversa, la cual permite una vez ingresa a la célula humana transcribirse para que RNA se transcribe a DNA, cuando lo hace le permite entrar a material genético del humano. El núcleo está cubierto por una capa de proteínas nucleares, una segunda capa de proteínas capsulares y una tercera capa de envoltura. En la envoltura se encuentran dos glicoproteínas de gran importancia, la gp120 y la gp41. La gp120 le permite ingresar a la célula huésped. Debido a que el epitelio rectal es más delgada en comparación al epitelio vaginal, el virus entra más eficazmente por vía rectal. Cuando el virus entra al hospedero Infecta principalmente linfocitos T CD4, destruye miles de linfocitos, a mayor tiempo transcurrido de la infección más linfocitos mueren. El virus actúa sobre el linfocito T CD4 y gracias a la gp120 permite la unión a un receptor de linfocito T CD4, una vez unidos se genera un cambio conformacional en el linfocito T CD4, esto también gracias a un coreceptor (CCR5 o CXCR4 dependiendo el paciente), esto provoca que tanto la membrana del virus como la del huésped se fusionen, de esta forma el virus ya pueden ingresar su material genético a la célula huésped. Una vez ingresado el material genético, el RNA debe  transcribirse con ayuda de la enzima transcriptasa reversa, se transforma en DNA e ingresa al material genético de la célula huésped gracias a otra enzima llamada integrasa. Ya dentro de la célula genera nuevos viriones (se replica), para ello debe formar varias proteínas gracias a otra enzima llamada proteasa, para luego ensamblar en varios virios. Linfocitos CD4 inflamados y dañados ubicados en la mucosa intestinal, además se genera gran inflamación. (Hay producción de citoquinas, interferón, etc) Dinámica viral y mutaciones VIH - Se producen cada día 109 a 1010 nuevos viriones - Tiempo total de generación 2,6 días - El genoma del VIH tiene 104 nucleótidos - La enzima transcriptasa reversa comete errores a una frecuencia de 1 en 103 a 105 nucleótidos por cada ciclo de replicación y no corrige errores Todo esto produce una gran diversidad viral, lo que genera cuasiespecies y asu vez subtipos/recombinaciones Árbol filogenético VIH - SIV tiene dos grandes tipos SIV 1 y SIV 2 - HIV se han generado gran cantidad de cuasiespecies HIV 1 (A, B , C, D, F, G, H, J) en América latina el más común es el B y un poco de F. HIV 2 (se ve más en África) Diagnóstico Se mide el antígeno Agp24 (test de elisa) y los anticuerpos. El Agp24 se puede encontrar desde la semana 2. Ventana serológica: Periodo en el cual uno se demora en generar anticuerpos (2 a 4 semanas). Los test de Elisa hasta la tercera generación solo miden anticuerpos. Los de cuarta generación permiten medir anticuerpos y Agp24 (Antígeno). Los síntomas iniciales (la primoinfección) son parecidos a la gripe; fiebre, adenopatías importantes, rush.  El HIV-RNA (prueba de carga viral) se busca directamente el RNA en la sangre (no se usa de rutina por su valor) se usa para ver la carga viral por lo que se utiliza en el seguimiento de personas que están en tratamiento por el VIH. Definiciones VIH (virus de inmunodeficiencia humana) → SIDA (Síndrome de inmunodeficiencia adquirida) - Mientras pasa el tiempo comienza la inmunosupresión - Comienzan a aparecer infecciones oportunistas y neoplasias La terapia hace que la carga viral baje a niveles indetectables, y los linfocitos T CD4 se normalizan y suben. Si el diagnóstico es precoz vuelven a la normalidad (700 a 100 LT CD4), en cambio si es tardío subirán pero no a la normalidad. Inmunosupresión:  Linfocitos CD4 Etapa A Etapa B Etapa C Infecciones y tumores Infecciones y tumores Infecciones y tumores no definitorios no definitorios definitorios 1 (499) xxx 2 (200-499) xxx 3 (200) xxx xxx xxx xxx= Corresponde a la etapa SIDA. Etapa A: Infección asintomática con o sin linfadenopatía persistente generalizada Etapa B ❖ Endocarditis, Meningitis y Sepsis ❖ Candidiasis oral o vaginal persistente ❖ Consunción, Fiebre origen desconocido, Diarrea prolongada ❖ Herpes zoster más de 1 dermatomo ❖ Listeriosis ❖ Nocardiosis ❖ Mielopatía ❖ Leucoplaquia vellosa ❖ Proceso inflamatorio pélvico ❖ Neuropatía periférica ❖ PTI idiopático Etapa C ❖ Baja peso más 10% ❖ Candidiasis esofágica y pulmonar ❖ Cáncer cervical invasivo ❖ Criptococosis extrapulmonar ❖ Criptosporidiosis (más 1 m) ❖ Infección por CMV (no hepático, esplénico ni ganglionar) ❖ Encefalopatía VIH ❖ Toxoplasmosis cerebral Terapia antiretroviral **Cuando antes se trata hay menor inmunosupresión. - Ha disminuido la mortalidad Hay terapias que: - Inhiben al receptor CCR5 - Inhibición de la fusión de las membranas - Inhibición de la transcriptasa reversa - Inhibición de la integrasa - Inhibición de la proteasa Se arma un esquema de tres antivirales, en general 2 inhibidores de la transcriptasa y otro. La terapia tiene un beneficio para el individuo y para la salud pública al disminuir la transmisión del virus. La disminución de la carga viral reduce las nuevas infecciones por VIH. Beneficios de la terapia antiretroviral: - Beneficio en disminuir oportunistas y progresión de enfermedad - Disminución de eventos no atribuibles a VIH/SIDA - Disminución de mortalidad - Beneficio en disminuir transmisión vertical - Beneficio en disminuir transmisión horizontal Si es indetectable es intransmisible U=U Objetivos mundiales de control Objetivos supresión virológica: - Evitar progresión enfermedad - Evitar transmisión Pilares de la prevención - Testeo - Educación (Educación en salud sexual escolar) (Educación de sexo seguro para adolescentes y adultos) - TARV (Terapia antirretroviral) - Prevención de transmisión vertical - PReP: Profilaxis pre-exposición (tratamiento preventivo diario que protege en un 90% de los casos) - PEP Ocupacional: por accidentes laborales No ocupacional: es el sexual, ámbito consentido (no cubierta, debe ser vista de forma particular) y por abuso (profilaxis cubiertas por GES) En síntesis Importante epidemia en el mundo y nuestro país Transmisión sexual la vía más importante Recordar transmisión percutánea No confundir VIH/SIDA Diagnóstico precoz Beneficios terapia antirretroviral Infección prevenible Clase 10: Infecciones oportunistas en VIH (18 de Agosto) Dependiendo el nivel de CD4 hay más o menos probabilidad de tener enfermedades infecciosas oportunistas. Una mujer que tiene frecuentemente candidiasis vulvovaginales tiene algún grado de inmunosupresión (se puede ver con CD4 de más de 500) Bajo de 500 se pueden ver infecciones que si aquejan a población inmunocompetente, como lo es la neumonía por neumococo. También se puede ver menor a 500 Herpes zoster, tuberculosis pulmonar. La candidiasis se puede ver cuando se acerca o es menor a 200. Bajo los doscientos se puede padecer neumonía por pneumocystis y la candidiasis esofágica. Con menos de 100 se pueden ver encefalitis por toxoplasma, la criptococosis, un hongo que puede generar meningitis criptococócica y el citomegalovirus (CD4 muy bajos), mycobacterium aureus, cryptosporidium (diarreas por el parásito). La mayoría de los pacientes llegan con un recuento con CD4 muy bajos, un 30% - 40% de las personas en Chile se diagnostican en etapa SIDA. Para todos los casos entre el 40% a 45% con CD4 bajos tenían infección por pneumocystis (principales infecciones oportunistas), seguido por síndrome consuntivo (10% - 14%) lo que corresponde a una gran baja de peso con decaimiento, luego la tuberculosis (10% - 14%), sigue el sarcoma de kaposi (12% a 14%) y por último candidiasis esofágica (7% - 8%). 1. Oportunistas respiratorios El pneumocystis y el neumococo son las principales infecciones oportunistas en pacientes que viven con VIH, luego de estos vienen las micobacterias (mycobacterium tuberculosis o mycobacterium avium), se pueden ver infecciones por otras bacterias y hongos. Neumonía bacteriana Neumonía por Pneumocystis Tuberculosis pulmonar jiroveci - Tos purulenta - Tos larga data, seca (de - Tos seca o con - Agudo de 3 a 5 días más de dos semanas) expectoraciones (de - Hay fiebres, escalofríos - Disnea más de 2 semanas) y crepitaciones clásicas - Con o sin fiebre - Con o sin hemoptisis - candidiasis oral - Fiebre, baja de peso, - Común ex pulmonar N. sudor nocturno - Linfadenopatías Las tres tienen en común dolor pleurítico (derrame o neumotórax) LAB: LAB: LAB: - Puede ocurrir con - Los CD4 están bajos - Puede ocurrir con cualquier nivel de CD4 (menos de 200) cualquier nivel de CD4 - Se elevan los leucocitos - LDH elevada (en un - VHS elevada 98% de los casos) Es util para las tres pedir:  - Los gases arteriales (en especial para pneumocystis) - Hemocultivos - Idealmente estudio expectoración Tratamiento y otros: Tratamiento y otros: Tratamiento y otros: - Evitar fluoroquinolona si - Puede presentarse con - 10% de los casos de hay sospecha de TBC cualquier patrón TBC se relacionan con (tuberculosis) radiográfico (lo más VIH - Más bacterianas en VIH común son infiltrados - Patrón radiográfica intersticiales bilaterales) depende del recuento - Es raro si ya está de CD4 tomando cotrimoxazol Manejo: Manejo: Manejo: - se necesita para el - se necesita un examen - Para el diagnóstico se diagnóstico una de gargara para hace un estudio de radiografía y cultivo de diagnóstico, busca expectoración, se hace expectoración reacción en cadena un cultivo y PCR. - Se maneja con polimerasa (PCR) - Se maneja con soporte, betalactámicos - Se maneja con soporte debe haber aislamiento (amoxicilina o y se usa cotrimoxazol y respiratorio, junto con ceftriaxona) si hay hipoxemia de un presión negativa en menos de 70 hay que la habitación, para no agregar corticoides. liberar la bacteria al - En el scanner se puede exterior. ver vidrio esmerilado - Tratamiento: isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol. La enfermedad tuberculosa puede deberse a reactivación o reinfección. Puede ser pulmonar o extrapulmonar. 2. Oportunistas gastrointestinales Úlceras aftosas recurrentes (pueden ser por: VIH, Virus herpes simple o el citomegalovirus) Leucoplaquia vellosa: es por reactivación del virus epstein barr y es generalmente asintomática. Verrugas orales: 2° infección por papiloma virus Candidiasis orofaríngea (algorra) - Frecuentes con CD4 200 o cualquier 200-50 pensar en micobacteriosis Compromiso SNC: focal o meningitis/encefalitis Alto índice de sospecha para neoplasias. Clase 11: Shock séptico (23 de Agosto) El concepto de shock séptico es muy antiguo, viene definido desde el año 1037 DC, mencionado como la putrefacción de la sangre y los tejidos. - (1685 a 1770) Henri Francois: El shock con el que se presenta un paciente es como si un trueno lo hubiese impactado, seguido por la conmoción y agitación, y puede ser seguido por consecuencias fatales Shock corresponde a un colapso súbito del sistema cardiovascular En el caso del shock séptico, una bacteria que se destruye y libera al espacio extracelular el contenido intracelular, esto puede determinar que un paciente terminé en falla sistémica múltiple. Objetivo del sistema cardiovascular: llevar oxígeno a las células En el shock séptico la infección genera cambios en todo el sistema cardiovascular, no sólo en la circulación mayor, sino que también en la microcirculación, pequeños trombos, coágulos y activaciones en el endotelio generan que los glóbulos rojos no pueda llegar a entregar el oxígeno a la totalidad de las células del organismo. SHOCK: Es un desbalance entre el transporte y el consumo de oxígeno. El consumo de oxígeno está dado principalmente por el metabolismo, es decir, dependiendo de nuestro estado metabólico. Y por otro lado el transporte está dado por el gasto cardíaco (cuánta sangre es capaz de eyectar en un minuto el corazón), por la cantidad de oxígeno que lleva la sangre a los tejidos (cuando hay anemia o poca oxigenación) El balance y el desbalance se pueden relacionar en las curvas aeróbicas de transporte y de transacción. Solo una parte del oxígeno que llevamos es el que consumimos, lo restante deja un margen para poder responder ante variaciones (evitar que no llegue suficiente oxígeno a las células) En el consumo independiente de delivery hay un exceso de reservas, cuando estas comienzan a acabarse se llega a la otra zona de dependencia, el cuerpo comienza a sufrir y hay un cambio de respiración aeróbica a anaeróbica. Las células comienzan a hacer respiración anaeróbica (sin oxígeno), pasan de la respiración anaeróbica donde la glucosa permitía producir 36 ATP a la anaeróbica donde solo se producen 2 ATP y además se produce lactato (la glucosa pasa a lactato) **El lactato aparece como un marcador de hipoxia tisular e hipoperfusión tisular El sistema cardiovascular puede fallar principalmente por 4 causas: - Bomba cardiaca - Obstrucción - Volemia (poca cantidad de sangre) - Tono muscular (vasos tan dilatados que no pueden mover la sangre, pues no hay presión) PVC → Presión venosa central / Presión de llenado GC → Gasto cardiaco / cantidad de sangre que bombea el corazón hacia la aorta cada minuto RVP → resistencia vascular pulmonar / dilatación (resistencia) La sangre debe pasar por la circulación mayor, distribuirse, llegar a la microcirculación hasta su objetivo la células. A= Normal B= menor densidad y heterogéneo (el shock séptico también afecta la microcirculación) La sepsis es una condición o estado de anormalidades fisiológicas, biológicas y bioquímicas al cual se llega por una respuesta inflamatoria desregulada a una infección. Esta respuesta inflamatoria desregulada y esta condición resultante pueden llevar a una de disfunción orgánica múltiple que puede llevar a la muerte.  Causas Etiología infecciosa Factores de riesgo Foco infección 1. Enfermedades crónicas (HIV, Cancer) 1. Infecciones respiratorias bajas 2. 2. Uso inmunosupresores 2. Infecciones intraabdominales 3. 3. Predisposición genética 3. Infecciones urinarias 4. 4. Otras infecciones Gérmenes 1. Gram + (neumococo, estafilococo) 2. Gram – (E. Coli, Klebsiella, Pseudomona) 3. Hongos (Cándida, Filamentosos) Focos y microbiología Clínica: Son los mismos sintomas qu se mencionaban en la antiguedad - Hipotensión arterial - Perfusión tisular alterada - Aumento de lactato (está aplicando metabolismo anaeróbico) En palabras simples la sepsis es una condición que puede amenazar la vida cuando el cuerpo responde a una infección atacando sus propios tejidos. El shock séptico corresponde a un subgrupo de los pacientes de sepsis, que tienen lactato elevado, se encuentran con hipotensión y necesitan vasopresores. Pilares del tratamiento 1. Control de foco (se debe atacar a la bacteria, con antibióticos o quirúrgicamente ) Diagnóstico foco - Cultivos - Imágenes - Análisis orina y otros fluidos Tratamiento antibiótico Indicación de cirugía o drenaje 2. Antibióticos 3. Soporte de órganos 4. reanimación (tratar de llevar al sistema cardiovascular a un punto más favorable) Resucitación con fluidos (sueros) Uso de drogas vasoactivas intubación y VM Monitoreo HDN y evaluación perfusión Las guías clínicas recomiendan la administración de fluidos y vasopresores. Con los sueros se pretende generar un aumento del retorno venoso, para mejorar la precarga así llevar un aumento del gasto cardiaco y finalmente generar un a