Neurotransmissores - Aula 8 e 9 PDF

Condução do impulso nervoso - aula 8 e 9 Acresce que a eficácia e os efeitos secundários Aula 8 destes medicamentos podem variar significativamente entre indivíduos devido a...

Condução do impulso nervoso - aula 8 e 9 Acresce que a eficácia e os efeitos secundários Aula 8 destes medicamentos podem variar significativamente entre indivíduos devido a diferenças genéticas que afetam a - Neurotransmissores (Onde a maior neurotransmissão. parte dos psicofármacos atuam). Critérios de definição (dos neurotransmissores) Características Gerais da Neurotransmissão e - Presente no neurónio pré-sináptico (é sua Importância no SNC neurotransmissor se tiver um neurónio pré-sináptico) Moléculas Alvo de Mutações e Doenças - Libertação em resposta à Os neurotransmissores, juntamente com os despolarização pré-sináptica e seus recetores e enzimas associadas, são cálcio-dependente (depende da frequentemente alvos de mutações genéticas voltagem) que podem levar a disfunções neurológicas e - existência de receptores específicos na psiquiátricas como a esquizofrenia. célula alvo (pós-sináptico) - “drogas”- antagonistas (impedem a A doença de Parkinson e a depressão, estão transmissão do impulso); agonistas ligadas a desequilíbrios na concentração de (facilitam os efeitos pós-sinápticos) neurotransmissores específicos - desativação depois da ação - os mesmos efeitos devem ser Adicionalmente, perturbações nos sistemas de produzidos quando se coloca o neurotransmissores são frequentemente um neurotransmissor em contacto com a componente chave de doenças do SNC, como célula alvo a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, - não depende só do glutamato, este vai ser a depressão e a ansiedade recaptado para criar gaba. Estes desequilíbrios podem ser medidos no Estes critérios são problemáticos para o líquido cefalorraquidiano e têm-se revelado glutamato, uma vez que: anormais em doentes com perturbações do movimento, epilepsia e outras perturbações - É um metabolito ubíquo e também serve neurológicas como um precursor para outros neurotransmissores, como o ácido Influência de Psicofármacos na Transmissão gama-aminobutírico (GABA). Isso torna difícil Sináptica isolar a sua função específica como neurotransmissor. A maioria dos medicamentos que têm como alvo o SNC atua modificando o processo de - É libertado em resposta à despolarização, transmissão sináptica. Os psicofármacos mas também pode ser libertado de forma podem agir de várias formas: alterando a não-vesicular, o que complica a sua síntese de neurotransmissores, bloqueando ou classificação. estimulando os seus recetores, ou interferindo na sua recaptação ou degradação Por - Embora existam drogas que atuam como exemplo, os benzodiazepínicos, utilizados para antagonistas e agonistas do glutamato, a sua tratar ansiedade, potenciam a ação do ação é muitas vezes não-específica e pode neurotransmissor inibitório GABA, resultando afetar múltiplas vias de sinalização. em efeitos sedativos e ansiolíticos Antidepressivos como os inibidores selectivos - O glutamato é rapidamente recaptado ou da recaptação da serotonina (ISRS) são outro transformado em glutamina, mas também exemplo clássico pode ser libertado novamente num processo designado por "ciclo do glutamato-glutamina", tornando difícil determinar o fim da sua ação neurotransmissora. - Dada a sua ubiquidade e múltiplas funções (NT excitatório, substrato para a produção de ATP em neurónios, etc.), é desafiador estabelecer que os efeitos observados são exclusivamente devidos ao glutamato como neurotransmissor Agonistas: - precursores para a síntese (facilitam a síntese) Neurotransmissores de Pequena Molécula - Aumentadores da libertação de neurotransmissores A síntese de neurotransmissores de pequena - ativadoras diretas dos recetores molécula geralmente ocorre no citoplasma do terminal axónico ou no corpo celular do Fármacos, drogas e ingestão dietética podem neurónio. atuar de diversas formas para modular a neurotransmissão. Eles podem servir como Os aminoácidos essenciais, que servem como precursores para a síntese de precursores para alguns neurotransmissores, neurotransmissores, como é o caso do são capazes de atravessar a barreira triptofano para a serotonina (ST). Este hematoencefálica. Em contraste, aminoácidos processo realça a importância da ingestão não essenciais, como o glutamato, aspartato, dietética de triptofano para manter níveis GABA (Ácido gama-aminobutírico) e glicina, óptimos de ST. Certos fármacos podem geralmente não atravessam esta barreira. aumentar a libertação de neurotransmissores. Acetilcolina (Ach) Antagonistas: Colina - Redutores de síntese (impedem a transmissão do impulso) A colina é um nutriente solúvel em água, - Promotores do gotejamento das frequentemente agrupado com as vitaminas do vesículas (as vesículas libertam complexo B devido às suas funções similares constantemente neurotransmissores) no metabolismo, tecnicamente não é uma - Bloqueadoras dos receptores vitamina do complexo B. Este nutriente é - Inibidoras da despolarização do abundantemente encontrado numa diversidade terminal (GABA) de alimentos, desde frutos do mar, peixes e aves, até vegetais folhosos ( couves), com os ovos, produtos lácteos e carne frequentemente destacados como as principais fontes dietéticas. A ingestão de colina pode variar significativamente entre diferentes populações, e essa variação está frequentemente associada ao consumo de alimentos específicos, como ovos e alimentos proteicos. Além da ingestão dietética, a colina também pode ser sintetizada de novo no organismo. A fosfatidilcolina, uma molécula que pode ser convertida em colina, é sintetizada no fígado através da ação da enzima de ação desencadeie a sua libertação para a fosfatidiletanolamina N-metiltransferase fenda sináptica. (PEMT). Esta via de síntese endógena serve como uma fonte adicional e significativa de É importante notar que a taxa de síntese de colina, especialmente quando a ingestão acetilcolina é limitada, em parte, pela dietética é insuficiente.. disponibilidade de colina, que é regulada tanto pela ingestão dietética como pela reciclagem Ácido acético neuronal. Após a acetilcolina ser libertada e exercer sua ação no neurónio pós-sináptico, ela O ácido acético ocorre naturalmente em é frequentemente quebrada em seus plantas e frutos, tal como maçãs, ananás, uvas, componentes originais, colina e acetato, pela laranjas e morangos. Existe em maior enzima acetilcolinesterase. A colina resultante concentração no vinagre, resultando da é então bombeada de volta para o terminal oxidação do etanol. Logo, este participa em pré-sináptico para ser reutilizada na síntese de várias fermentações. mais acetilcolina, completando assim o ciclo. Síntese de Ach A acetilcolina é um éster e é o único neurotransmissor desta classe. Foi descoberta no hipocampo (daí supor-se que está envolvida na memória). Loewi demonstrou que a ACh é libertada quando o nervo vago é estimulado, causando a diminuição dos batimentos cardíacos. É um neurotransmissor em muitos vertebrados, e, nos humanos, está associado aos processos de memória e aprendizagem. Ela encontra-se em vários sítios por todo o corpo, onde excita o SNP, provocando a contração dos músculos esqueléticos. A síntese de acetilcolina, um neurotransmissor crucial para várias funções no sistema nervoso Neurónios colinérgicos central e periférico, ocorre no terminal pré-sináptico dos neurónios colinérgicos. A Os neurónios colinérgicos colina, que serve como um dos precursores são integrais para a para a síntese de acetilcolina, é transportada afinação fina da função para o neurónio através de um mecanismo de cerebral e para a transporte específico. O ácido acético entra na manutenção do equilíbrio síntese de acetilcolina como o doador do grupo excitação-inibição dentro acetil que é transferido para a colina. Em dos circuitos neurais. contextos bioquímicos, o ácido acético é Embora os neurónios colinérgicos estejam frequentemente encontrado na forma ativada distribuídos em várias regiões discretas, de Acetil-CoA (Acetil-coenzima A). A acetil-CoA podem projetar-se para quase todas as partes é depois o co-substrato na síntese de do cérebro. acetilcolina. A enzima colina acetiltransferase (ChAT) catalisa a transferência de um grupo Sistema Colinérgico acetil da Acetil-CoA para a colina, resultando na formação de acetilcolina e coenzima A (CoA). Hipocampo - Está envolvido na formação de Esta reação ocorre no citoplasma do terminal novas memórias e também está associado ao axónico do neurónio pré-sináptico. A aprendizado e às emoções. O hipocampo acetilcolina sintetizada é então armazenada desempenha um papel crítico na formação, em vesículas sinápticas até que um potencial organização e armazenamento de novas memórias, além de conectar certas sensações motivação, demonstrando um papel e emoções à essas memórias. significativo na harmonização de estados motivacionais. A sua importância estende-se à Recetores: flexibilidade comportamental e à aprendizagem - Muscarínico (M1-5) - bloqueado pela associativa beladona - mais lento - Nicotínico (ionotrópico) - bloqueado No SNP, particularmente no Sistema Nervoso pelo curae - mais rápido Autonómico, é o neurotransmissor de todos os neurónios pré-ganglionares autonómicos e de São ambos antagonistas (impedem a todos os neurónios pós-ganglionares transmissão do impulso). parassimpáticos. Quando o nervo vago é estimulado, a libertação de ACh leva à Agonistas da Acetilcolina diminuição dos batimentos cardíacos. No Sistema Nervoso Somático, os neurónios Os agonistas da acetilcolina são substâncias motores que enervam o músculo esquelético que mimetizam a ação deste são predominantemente colinérgicos, neurotransmissor, ativando os seus recetores provocando a sua contração. e, assim, desencadeando uma série de respostas celulares. Entre os agonistas mais Desregulação conhecidos estão: - doença de Alzheimer - Nicotina. A ACh é um neurotransmissor crucial para a - Muscarina. função cognitiva, desempenhando um papel - Veneno da Viúva Negra. vital em processos como a aprendizagem e a - Organofosforados. memória. A redução dos níveis de ACh está correlacionada com os sintomas de demência e o comprometimento cognitivo observados em pacientes com Alzheimer. Esta diminuição Antagonistas da Acetilcolina é frequentemente atribuída à degeneração das - Atropina. células colinérgicas no núcleo basal de - Escopolamina. Meynert, uma área do cérebro responsável pela - Toxina Botulínica. produção de ACh. - Toxina do Tétano. Catecolaminas As catecolaminas são uma classe de Papel: neurotransmissores e hormonas que - Parassimpático (complementa a NA) desempenham um papel fundamental na - Movimento voluntário (contração dos regulação de várias funções fisiológicas e músculos esqueléticos) comportamentais. - Memória - Aprendizagem A síntese de catecolaminas começa com a - Raciocínio fenilalanina. A fenilalanina é um aminoácido que se pode encontrar nos derivados do leite, As células que libertam ACh têm um papel carne, peixe, nozes de vários frutos, soja, ovos fundamental em diversas funções biológicas. (especialmente as claras), pão e algas (o mais No domínio sensorial, a ACh contribui para a rico).. A fenilalanina é também um precursor regulação da percepção e do processamento da melanina para além dos NT que vêm a de estímulos. Além disso, esta molécula está seguir. envolvida na modulação de ações e comportamentos. A ACh também influencia a Cadeia de síntese  "dura" do cérebro, a substantia nigra pars compacta, que é rica em DA e contém, tanto a neuromelanina redox disponível, como um elevado teor de ferro. Embora os seus números sejam reduzidos, estes neurónios dopaminérgicos desempenham um papel importante no controlo de múltiplas funções cerebrais, incluindo o movimento voluntário e uma vasta gama de processos Dopamina comportamentais tais como humor, recompensa, dependência e A dopamina é um neurotransmissor crucial stress. que, além de servir como precursor na síntese de noradrenalina, desempenha um papel Recetores (metabotrópicos - tem a significativo em várias funções cerebrais. Atua haver com metabolismo): em sinapses específicas, onde regula os canais - D1 iónicos de potássio e cálcio na membrana - D2 pós-sináptica. Distúrbios na neurotransmissão - D3 dopaminérgica estão associados a várias - D4 condições neurológicas e psiquiátricas, - D5 incluindo a doença de Parkinson e a esquizofrenia. Os medicamentos que atuam nos recetores da A L-Dopa, um precursor da dopamina, é dopamina são ferramentas importantes para a frequentemente usada no tratamento da gestão de vários distúrbios neuropsiquiátricos, doença de Parkinson para aumentar os níveis incluindo esquizofrenia, perturbação bipolar, de dopamina no cérebro. depressão e doença de Parkinson. Investigações recentes sobre a sinalização de A dopamina é recaptada no terminal sináptico recetores de dopamina mostraram que, além através de transportadores específicos, de sua ação canónica na sinalização mediada conhecidos como DAT (Transportadores de por cAMP, podem regular uma miríade de Dopamina). Além disso, a dopamina é respostas celulares para ajustar a expressão de degradada por enzimas como a COMT comportamentos e funções associados à (Catecol-O-Metiltransferase) e a MAO dopamina. (Monoamina Oxidase). Na recaptação da dopamina, substâncias como a cocaína, que inibe o DAT, e outras Sistema dopaminérgico como a anfetamina e a neurotoxina MPP, podem interferir, alterando assim a neurotransmissão dopaminérgica. Os neurónios dopaminérgicos do mesencéfalo são a principal fonte de dopamina (DA) no sistema nervoso central dos mamíferos. A sua perda está associada a uma das doenças neurológicas humanas mais proeminentes, a doença de Parkinson (DP). Os neurónios dopaminérgicos encontram-se numa região  O sistema mesolímbicocortical é composto pelo trato mesolímbico e pelo trato A dopamina é um neurotransmissor cujas mesocortical. O trato mesolímbico liga a área fontes primárias no sistema nervoso central tegmental ventral ao núcleo accumbens e está são relativamente limitadas, mas a sua envolvido em processos de recompensa e distribuição é extensa e funcionalmente reforço. O trato mesocortical, por outro lado, diversificada. As principais regiões produtoras liga a área tegmental ventral ao córtex de dopamina incluem a área tegmental ventral pré-frontal e está implicado no comportamento (ATV) e a substância negra, ambas localizadas apetitivo e na regulação emocional. no tronco cerebral. Estas áreas estão A via tuberoinfundibular, que se estende do intimamente ligadas aos gânglios da base, hipotálamo para a hipófise, regula a secreção incluindo o núcleo caudado, que também é de prolactina e outras hormonas. uma região rica em dopamina. Nos seres humanos e outros primatas, a Papel: distinção entre a área tegmental ventral e a - Controlo do comportamento motor substância negra pode ser complexa, devido à - Regulação das emoções sua proximidade e sobreposição funcional. - Atenção A substância negra é assim denominada A dopamina é um neurotransmissor que devido à sua aparência mais escura em desempenha um papel crucial em várias comparação com as áreas circundantes. Esta funções cerebrais, incluindo regulação do coloração deve-se à presença de altos níveis de humor, controlo motor, recompensa e reforço, neuromelanina nos neurónios dopaminérgicos, regulação da secreção de prolactina, e que é um pigmento derivado da dopamina. modulação da dor. Além de ser um precursor essencial na síntese de noradrenalina, a dopamina atua em sinapses específicas, onde modula a atividade de canais iónicos de potássio e cálcio na membrana pós-sináptica. Esta modulação é crucial para a transmissão sináptica e a excitabilidade neuronal. Défice: - Doença de Parkinson - DDA-(H) Excesso: - Sintomas positivos e negativos da esquizofrenia Trato - espécie de nervo só que dentro do cérebro. NOTA: sintomas positivos são aqueles que se adquiriram, sintomas negativos são aqueles As vias dopaminérgicas cerebrais são cruciais que se perdem (exemplo: perda de emoções). para uma variedade de funções neurológicas e comportamentais. Entre as mais estudadas Distúrbios na neurotransmissão estão a via nigroestriada, o sistema dopaminérgica têm sido associados a várias mesolímbicocortical e a via tuberoinfundibular. condições neurológicas e psiquiátricas. A A via nigroestriada origina-se na substância degeneração dos neurónios dopaminérgicos negra e projeta-se para o estriado. Esta via é nesta via resulta em sintomas motores, como primordial para o controlo motor e a sua tremores e rigidez. disfunção está associada a doenças como o Parkinsonismo. Noradrenalina (NA) síntese A noradrenalina é sintetizada e armazenada em - Ansiedade vesículas sinápticas dentro dos neurónios - Sintomas de mania adrenérgicos. Adrenalina Recetores (metabotrópicos): - α1 A adrenalina, também conhecida como - α2 epinefrina, é uma hormona e neurotransmissor - β1 catecolaminérgico. Enquanto hormona, iremos - β2 estudá-la posteriormente. Enquanto - β3 neurotransmissor, a adrenalina é menos Sistema Noradrenérgico prevalente no SNC em comparação com a sua presença como hormona no sistema circulatório. No entanto, ela ainda desempenha papeis significativos em determinadas vias neuronais. A adrenalina é particularmente importante em contextos de alerta e resposta ao stress, agindo em sinergia com outros neurotransmissores como a noradrenalina e a dopamina. A síntese de adrenalina segue uma via metabólica que começa com a conversão da fenilalanina em tirosina, que é posteriormente transformada em dopamina e, finalmente, em As fontes principais da NA no SNC são noradrenalina. diversas, mas destacam-se o locus coeruleus e os gânglios simpáticos pós-ganglionares. Neurónios adrenérgicos - A maioria dos O locus coeruleus, situado no tronco cerebral, é neurónios pós-ganglionares nos gânglios o maior agrupamento de neurónios simpáticos são noradrenérgicos no cérebro e contém adrenérgicos e estão aproximadamente 12.000 células que localizados nos estabelecem cerca de 250.000 sinapses gânglios paravertebrais e prevertebrais. Os Também é produzida no tronco cerebral (algo neurónios adrenérgicos parecido com uma mancha azul). bipolares e unipolares Locus Coeruleus - principal fonte de neurónios foram relatados em poucas situações. noradrenérgicos. Regulação: A adrenalina, também conhecida como - Emoções e humor epinefrina, é uma hormona e neurotransmissor - Atenção catecolaminérgico. - Energia/Fadiga - Ritmo sono - vigilia A adrenalina é sintetizada em quantidades - Memória e aprendizagem reduzidas em neurónios específicos - Movimentos localizados no bolbo raquidiano e no Défice: hipotálamo. No bolbo raquidiano, - Sintomas de depressão particularmente no núcleo dorsal motor do - Insonia nervo vago e no núcleo do trato solitário, a - Fadiga adrenalina está envolvida na regulação da - DDA respiração e da pressão arterial. Excesso:  grupo hidroxila ao triptofano, convertendo-o em 5-hidroxitriptofano (5-HTP), que é então descarboxilado pela enzima descarboxilase de aminoácidos aromáticos para formar serotonina (5-HT). A síntese de serotonina a partir do triptofano é semelhante à da dopamina em vários aspetos. Ambos os processos envolvem a hidroxilação e descarboxilação de um aminoácido precursor e são catalisados por enzimas específicas. Recetores: Sistema adrenérgico cerebral - 5HT1A-F - Regulação da respiração e pressão - 5HT2A-C arterial - 5HT3 - Modulação da R. Stresse - 5HT4, 6, 7 - Regulação de f. hipotalâmicas - 5HT5A, B Serotonina - 5- HT Sistema Serotoninérgico A síntese da serotonina começa no triptofano, que é um aminoácido essencial que serve como precursor para vários compostos bioativos, para além da serotonina. Este aminoácido é encontrado numa variedade de alimentos, como farinha de trigo, produtos lácteos, soja, quinoa não cozinhada, chocolate sem açúcar, peixes como perca, salmão e bacalhau, bem como bananas e ovos. Semelhante à colina e à dopamina, o triptofano também precisa ser transportado através da barreira hematoencefálica para entrar no sistema nervoso central. Este transporte é realizado por um sistema de transporte de A maioria das células serotoninérgicas inicia-se aminoácidos neutros, que é compartilhado nos núcleos de rafe. As suas dendrites e com outros aminoácidos de grande porte. Tem corpos celulares situam-se aqui, têm axónios recetores ionotrópicos. compridos que se prolongam para todo o cérebro. Os neurónios serotoninérgicos são muito mais densos e têm muitos mais ramos do que os representados no desenho. Regulação: - Humor - Emoções - Sono - Dor Uma vez dentro do neurónio, o triptofano serve - Impulsos sexuais como substrato para a síntese de serotonina, - Apetite um processo que é catalisado pela enzima triptofano hidroxilase. Esta enzima adiciona um  Défice: em GABA através da enzima ácido-glutâmico- - Depressão, ansiedade e insónia descarboxílase. - Dores crónicas Excesso: Recetores glutamato - AMPA e NMDA - POC, tiques, esquizofrenia Neurotransmissores Recetores GABA - GABA A-C Aula 9 Glutamato (Glu) O glutamato é um dos aminoácidos mais GABA - A abundantes no sistema nervoso central e atua como um neurotransmissor excitatório. Ele pode ser sintetizado a partir do α-cetoglutarato, que é um intermediário do ciclo de Krebs. Este ciclo é uma via metabólica crucial que ocorre GABA - B nas mitocôndrias e está envolvida na produção de energia na forma de adenosina trifosfato (ATP). A ação do glutamato é terminada principalmente pela sua recaptação em neurónios e células da glia. Glutamato (Glu) e GABA O ácido gama-butírico (GABA) é outro neurotransmissor importante que é sintetizado a partir do glutamato. O glutamato é convertido  Glutamato e GABA neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central. Além de ser um dos 20 aminoácidos que servem como blocos de construção para proteínas, a glicina tem funções específicas na modulação da atividade neuronal. Peptídeos neuroativos - Pequeno peptídeo (5-41AA) - Papel neuromodulador – NT e H - Síntese por transição do ADN e O glutamato é o neurotransmissor excitatório tradução ARN mais abundante no SNC e está presente em - Peptídeos do cérebro – intestino todo o cérebro, incluindo o córtex cerebral, - Hormonas hipofisárias hipocampo e cerebelo. - Fatores de libertação hipotalâmicos - Opioides - Excitação sináptica no SNC - Aprendizagem e memória Neuropeptídeos: Endorfina - Morte em AVC (sobreexcitação) - Alívio da dor GABA - Resposta ao stress e exercício O GABA é predominante em regiões como o (êxtase do córtex cerebral, hipocampo, tálamo e cerebelo. corredor) - Outras - Maior parte inibição sináptica no SNC - Hipotálamo e (glicina faz restante) Hipófise Neurónios gabaérgicos Neuropeptídeos: Encefalina - Modulação da dor - Resposta ao stress - hipotálamo, amígdala,medula espinhal Glicina Neuropeptídeos: Dinorfina Um NT inibitório na - Modulação da medula espinhal e dor tronco. - Regulação do humor e A glicina é um emoção aminoácido não - Resposta ao essencial que Stress desempenha um - Outras papel crucial como  - Hipocampo, amígdala e n. - Lactação, Contração Uterina accumbens Funções Centrais Neuropeptídeos: Substância P - Modulação da Ansiedade - Transmissão da - Facilitação de Comportamentos dor Sociais - Regulação - Modulação da Dor humor + - Percepção do Stress 5HT - Funções Cognitivas - Gânglios da raiz (aprendizagem e dorsal, Entérico memória) Hipotálamo –> Neuropeptideos: NPY Hipófise - Regulação do Amina biogénica: Histamina apetite e peso - Modulação da - Regulação dor sono-vigília - R. Stresse - Regulação do apetite - Aprendizagem - Termorregulação e memória - Hipotálamo, entérico, cél. s. imunitário - Regulação do humor Recetores - Hipotálamo, límbico, coração, adrenais, etc. Recetores ionotrópicos - movem iões Neuropeptídeos: PYY Recetores metabotrópicos - usam vias metabólicas - Redução do apetite Recetores ionotrópicos - Intestino Neuropeptídeos: VIP - Regulação do apetite e peso - Modulação da dor - R. Stresse - Aprendizagem e memória - Regulação do humor Estes recetores são complexos proteicos que - Hipotálamo, límbico, formam canais iónicos na membrana celular. coração, adrenais, Quando um neurotransmissor se liga a um etc. recetor ionotrópico, o canal iónico associado abre-se imediatamente, permitindo o fluxo de iões específicos (como Na+, K+, Ca2+, ou Cl-) Nonapeptídeo: Oxitocina através da membrana celular. Funções Periféricas Quando o neurotransmissor se une ao local de ligação, o recetor muda de forma, quer abrindo o poro e permitindo o fluxo de Iões por ele, quer fechando o poro e bloqueando tal fluxo. Estes recetores produzem mudanças muito rápidas na voltagem da membrana neuronal. - Recetores Ionotrópicos - Recetor nicotínico (ex.) - 5 subunidades - 2 moléculas ACh simultâneas nas subunidades α - ≠ subunidades determinam que iões passam - PPSE ou PPSI Recetores Metabotrópicos