CM3 - Chapitre 3 Les Neurotransmetteurs PDF

CM3 - Chapitre 3 : Les neurotransmetteurs mercredi 1 février 2023 18:11 III. Les neurotransmetteurs 1. Classification biochimique 2. Synthèse, libération, dégradation 3. Les acides aminés 4. L’acétylcholine 5. Les monoamines 6. Les neuropeptides Chapitre 3 : Les neurotransmetteurs Introduction •...

CM3 - Chapitre 3 : Les neurotransmetteurs mercredi 1 février 2023 18:11 III. Les neurotransmetteurs 1. Classification biochimique 2. Synthèse, libération, dégradation 3. Les acides aminés 4. L’acétylcholine 5. Les monoamines 6. Les neuropeptides Chapitre 3 : Les neurotransmetteurs Introduction • La majorité des synapses que nous possédons sont des synapses chimiques par conséquent la majorité des neurones vont retenir des neurotransmetteurs. ○ A l'heure actuelle, des chercheurs ont identifié une centaine de neurotransmetteurs. ○ Les neurotransmetteurs peuvent être classés selon 3 fonctions : excitateur ou inhibiteur (ou les deux) • Les neurotransmetteurs excitateurs ont un effet dépolarisant mineur sur les neurones postsynaptiques. • Les neurotransmetteurs inhibiteurs va enduire une polarisation négative, il y a une hyper polarisation des neurones post-synaptique, et elle augmente la probabilité que l'information ne soit pas transmise. • Les neurotransmetteurs seront à la fois excitateurs et inhibiteurs, cela dépendra sur quel type de récepteurs ils vont se lier. I. La classification biochimique • Les neurotransmetteurs peuvent être classé selon la taille de la molécule, allant du plus petit au plus grand (acides aminés jusqu'à neuropeptides). Les neurotransmetteurs à petite molécule contiennent : ○ Les acides aminés, qui sont les plus petits et qui sont soit excitateur soit inhibiteur. ○ L'acétylcholine occupe une catégorie à lui seul parce qu'il est plus gros qu'un acide aminé mais plus petit qu'une monoamine. Il est soit excitateur soit inhibiteur selon le récepteur sur lequel il se fixe. Il existe deux types de récepteurs accueillant : les récepteurs nicotiniques (excitateur) et les récepteurs muscariniques (excitateur ou PsychoBiologie (L2S4) Page 1 récepteurs nicotiniques (excitateur) et les récepteurs muscariniques (excitateur ou inhibiteur). ○ La catégorie des monoamines qui est synthétisé à partir d'un seul acide aminé, qui sera composé de deux catégories : on a les catécholamines avec la dopamine, adrénaline, noradrénaline et les indolamines avec la sérotonine puis l'Histamine. ○ Les neuropeptides, composé de neuromodulateurs comme l'endorphine avec la morphine endogène, qu'on fabrique tout seul et l'enképhaline (opiacé, situation d'effort) ainsi que la substance P qui est le médiateur de la douleur, il a un effet antagoniste entre les deux derniers. Les neuropeptides sont des neurotransmetteurs à grosse molécules, ils ont une durée d'action + longue et ils sont + complexe. • Les neurotransmetteurs ne sont pas seulement des substances chimiques, elles sont aussi des gaz solubles comme : ○ Le monoxyde d'azote (NO) ○ Le monoxyde de carbone (CO) • Ces gaz sont libres dans la membrane, ils ont aucun récepteur, elles ne se restreignent pas à un seul neurone post-synaptique. La transmission peut se faire de manière rétrograde (dans les deux sens). II. Synthèse, libération, dégradation • Il y a 3 étapes de cycle de la vie d'un neurotransmetteur ○ La synthèse, la libération et l'inactivation des neurotransmetteurs 1) Synthèse • Les neurotransmetteurs à petites molécules se synthétisent dans la terminaison synaptique, à proximité du lieu de libération. Pour que la synthèse se fasse dans la terminaison synaptique, il faut que les neurotransmetteurs se fournissent en enzymes et en précurseurs (matière première), uniquement pour les récepteurs de petites tailles. • Les précurseurs sont présents in situ alors que les enzymes doivent être importés, ils sont présents dans le corps cellulaire, ils passent dans l'appareil de Golgi ou ils sont placés dans les vésicules synaptiques, puis ils vont voyager le long de l'axone par transport axonal lent pour se rendre dans la terminaison synaptique ou ils sont enfermés dans les vésicules synaptiques et donc près à agir. • Les neuropeptides sont fabriqués à partir d'une synthèse d'ADN (donc dans le corps cellulaire) dans le réticulum endoplasmique rugueux situé dans le noyau du corps cellulaire. • Au niveau de l'appareil de Golgi, ces molécules sont enfermées dans des vésicules synaptiques et vont voyager le long de l'axone dans des transports axonaux afin d'arriver à la terminaison synaptique (transport rétrograde rapide). Les grosses molécules seront utilisées dans des fonctions lentes (douleur) • Les petits neurotransmetteurs -> libération à partir d'un potentiel d'action • Les gros neurotransmetteurs -> libération à partir d'un train de potentiel d'action PsychoBiologie (L2S4) Page 2 2) Libération • La libération des neurotransmetteurs se fait toujours par exocytose, peu importe la taille de la molécule, qui procède de la fusion des vésicules synaptiques avec la membrane synaptique, puis se vide dans la fente synaptique en quantité + ou - moins important et une fois que la vésicule c'est vidée, elle sera restituer pour se reformer et sera prête de nouveau pour se remplir donc il y a une phénomène de recyclage. 3) Inactivation • L'inactivation procède par désolidarisation (= brise les liens) afin que la molécule du neurotransmetteur retourne dans la vésicule synaptique. Ces molécules peuvent être inactivées par 3 moyens différents : ○ La recapture (c'est le + courant) : les protéines de transports contenues dans les membranes ont pour fonction de renvoyer le neurotransmetteur présent dans la fente synaptique dans le neurone présynaptique et une fois le neurotransmetteur re-capturés, ils peuvent être dégradé par des enzymes de dégradation pré-synaptique ou réintégré / recyclé aux vésicules synaptiques et prête à être libérées. ○ La dégradation : dégradation enzymatique dans la fente synaptique directement qui consiste à casser les neurotransmetteurs en différents composants (enzyme, précurseur) pour être soit renvoyé dans le neurone pré-synaptique (recyclage), ou soit dégradation des composants (non-recyclage). ○ Dissolution : cela consiste à faire disparaitre une partie des neurotransmetteurs dans le liquide extracellulaire et une partie par le biais de l'intervention des astrocytes. III. Les acides aminées Il en existe deux : le glutamatergique, le gabaergique La synapse Glutamatergique : le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du SNC, 50% des neurones sont glutamatergique donc 50% des synapses le sont également. ○ Le rôle du glutamate est important dans les hautes fonctions cognitives (apprentissage, mémoire), il est impliqué dans la plasticité synaptique neuronale = important dans un SN adulte et vieillissant. • Synthèse : besoin d'un binôme (astrocyte) qui est nécessaire pour fabriquer le glutamine, fabriqué à partir d'acides aminés. À partir de l'acide aminé, il y a une enzyme de synthèse qui va créer le glutamate. • Libération : du glutamate avec une exocytose, le glutamate va pouvoir se fixer sur deux types de récepteurs : inotropes (NMDA) (sodium, potassium et calcium) et métabotropes. • Dégradation / élimination : le glutamate recapté par les cellules gliales va être gérer par les cellules et gérer les stocks de glutamine (précurseurs) ; elles vont (ou pas) les renvoyer vers les cellules pré-synaptiques si besoin de stock (cycle de recyclage fermé). L'excitotoxicité va PsychoBiologie (L2S4) Page 3 cellules pré-synaptiques si besoin de stock (cycle de recyclage fermé). L'excitotoxicité va entrainer la mort cellulaire par la stimulation des cellules et libère du glutamate (excitatrices) en trop grande quantité. La synapse Gabaergique : il est le principal neurotransmetteur inhibiteur du SNC, il y a environ 1/3 des synapses sont GABA inhibiteurs et le GABA intervient dans les processus moteurs, sensoriels, très impliqués dans certains nombreux états psychiatriques notamment anxieux. • Synthèse : on part du glutamate puis (enzyme de synthèse -> acide glutamique) pour créer une synthèse de GABA. • Libération : va se fixer sur des R ionotropes • Dégradation : une partie retourne dans les cellules gliales (astrocytes) qui renvoient le GABA en partie directement dans la cellule pré-synaptique (dégradée par enzyme de dégradation : GABA transaminase puis molécule devra reformulée pour un reformer un neurotransmetteur). Suite clinique : • Agonistes : peut s'appliquer à tous les neurotransmetteurs (pas seulement pour le GABA) ○ R du GABA : d'autres molécules peuvent se fixer dessus tels que les benzodiazépines (anxiolytique) et vont avoir le même effet que le neurotransmetteur lui-même mais amplifié. Renforce l'hyperpolarisation. IV. L'acétylcholine Molécule + complexe qu'un acide aminé (taille intermédiaire). On la trouve au niveau du SNC (Grands processus cognitifs) et SNP (contrôle moteur et neurotransmetteur des voies synaptiques) Cycle de vie : • Synthèse : à partir de 2 récepteurs : Acétyle CoA et Choline • Libération : Elle se fixe sur 2 récepteurs, selon le type de récepteur, sont effet sera soit excitateur, soit inhibiteur. Récepteurs nicotinique (ionotrope), lorsqu'elle se fixe dessus = effet excitateur (sur voies musculaires) et récepteurs muscarinique (métabotropes) : quand elle se fixe dessus, il peut y avoir un effet excitateur ou inhibiteur (dans les voies végétatives). • Dégradation : Dans une fente synaptique, acétylcholinestérase intervient pour casser la mol d'acétylcholine en ces 2 précurseurs de base (la choline qui est renvoyé dans le neurone présynaptique est l'acétyle qui se dissout). La choline sera recyclée pour refaire d'autre acétylcholine. Voies cholinergiques : - Part du noyau basal de Meynert, septum médium et noyau de la bande diagonale - Voie Septophipoccampique : impliqué dans les problèmes de mémoire (voies déficiente) PsychoBiologie (L2S4) Page 4 - Voie Septophipoccampique : impliqué dans les problèmes de mémoire (voies déficiente) - Voies descendantes vers le cervelet et le noyau pédonculique Situation pathologique : - Effet délétères entrainé par différentes molécules de notre environnement : insecticides et gaz militaires neurotoxiques ○ AChE (acétylcholine estérase) va être bloqué par les molécules gaz, il restera présent dans la fente synaptique et va stimuler fortement le neurone postsynaptique qui va se protéger et cesser son activité. SE passe dans les voies cholinergiques si elles ne fonctionnent plus, les ordres moteurs et physiologiques va entrainer un arrêt respiratoire donc la mort. ○ ANTAGONISTES : Va bloquer / diminuer les neurotransmetteurs. Curare : supprime l'activité motrice, molécule va se fixer sur le récepteur et bloquer son activité. -> L'ordre n'est pas donné, l'information ne circule pas donc la mort. ○ AGONISTE (Nicotine) : Va se fixer sur des sites du récepteurs et dès qu'elles sont fixés, les canaux s'ouvrent de façon importante causant la surstimulation du récepteur, cela va donc se désensibiliser, entrainer une diminution de la sensibilité de la nicotine (entraine l'addiction), la consommation doit être consommé + pour ressentir les effets suivi de la phase de désensibilisation permanente = récepteurs deviennent réfractaire et augmenter la conso (phase de dépendance). V. Les monoamines CATECHOLAMINE : Adrénaline, noradrénaline, dopamine -> impliquer dans un grands nombre de pathologies psychiatriques Neurotransmetteurs dans SNP et SNP : Adrénaline et noradrénaline sont impliquer dans les processus de vigilance et du stress physiologique et dopamine va intervenir dans les phénomènes d'addiction et généralement dans le contrôle moteur et les états émotionnels. Il sont tous fabriqués à partir de la tyrosine (acide aminé, on est incapable de la produire nousmême, on doit la prendre dans notre alimentation (si alimentation déséquilibré = carence). Synthèse : 2 synthèses entre tyrosine et dopamine. À partir de la dopamine, il y a nouvelle synthèse avec un acide aminée pour fabriquer la noradrénaline et enfin une autre synthèse pour fabriquer l'adrénaline. Chaine de synthèse, l'une est fabriqué à partir de l'autre PsychoBiologie (L2S4) Page 5 Chaine de synthèse, l'une est fabriqué à partir de l'autre Libération : 1 seul récepteur Dégradation : + complexe, lorsqu'ils sont libres, il y a une 1er enzyme qui intervient en premier lieu dans la fente synaptique et dégrader une certaine proportion des neurotransmetteurs (pas la majorité), le reste est recapté et renvoyé dans le neurone présynaptique. Il peut avoir une 2ème enzyme de dégradation (intervient dans le neurone présynaptique après la recapture) = la MAO (à retenir). Va dégrader les monoamines. A) Les voies dopaminergiques - Partent essentiellement de l'aire tegmentale ventrale et de la substance noire (TC) : 1er substance noire / septum = voies mésotriale (nigro striée) = phénomène moteur, motivation motrice - Voie entre l'aire tegmentale ventrale et le système limbique : mésolimbiques. Va être un des supports des phénomènes d'addiction - Voie méso corticale (aire tegmentaire / cortex central) : fonction exécutives Situation pathologique : - Parkinson > Dégradation progressive des capacités motrices car la 1er voie va dégrader progressivement est la dopamine. On peut perdre jusqu'à 80% des neurones dopaminergiques. - Quand la pathologie est liée à la perte de neurotransmetteurs, la mol de dopamine en franchi pas la barrière encéphalique. Il faut donc contourner cet obstacle en administrant de la molécule de L-dopa (précurseur) afin de faire fabriquer la dopamine. Mais cette stratégie est à court terme car la dopamine en fct plus donc ne sert à rien de donner une molécule pour qu'elle ne soit pas synthétisé. PsychoBiologie (L2S4) Page 6 - On peut aussi agir au niveau du récepteur (donner des agonistes dopaminergiques) pour compenser ou bien diminuer l'activité de l'enzyme de dégradation car s'il y a moins de dégradation, on peut avoir une quantité + importante de neurotransmetteur donc donner des inhibiteurs de la MAO. B) Les voies noradrenergiques centrales Pts de départ : Locus Cœuruleus. Pas de voies finis mais des voies très larges dans l'ensemble du cerveau donc répercussion importants dans le cerveau. C) Voies adrenergiques centrales Pts de départ : neurones adrénergiques bulbaires D) Serotonine Très importants car impliqué dans les états psy (troubles de l'humeur + comportements fondamentaux comme comportement alimentaire, sommeil…) Neuromodulateur : va agir + largement au niveau de la synapse (pas de neurone postsynaptique mais dans plusieurs neurones postsynaptiques). Il est colibéré avec d'autres neurotransmetteurs donc effets modulés. Cycle de vie : • Synthèse : à partir d'un aa (Tryptophane = incapable de le produire soi-même) PsychoBiologie (L2S4) Page 7 • Synthèse : à partir d'un aa (Tryptophane = incapable de le produire soi-même) • Libération : 1 seul récepteur (métabotrope) avec effets inhibiteurs • Dégradation : Elle est recapté dans son neurone présynaptique par la MAO ➢ Si on administre une molécule qui agit sur la MAO, elle va aussi agir sur les 3 monoamines. • Les voies sérotoninergiques : ○ Pts de départ : Noyau du raphé ○ Pas de voies définies, va dans l'ensemble du cortex, du cerveau… Donc, il y a des effets dans l'ensemble du cerveau. E) L'histamine On le retrouve dans le SNC et SNP NT qui est en interaction avec les cellules gliales et le liquide céphalo-rachidiens. SNC : Présent dans les grandes fonctions CO et non CO qui relèvent du fonctionnement physiologique (par exemple : Vigilance). Intervient dans de grands comportements fondamentaux. SNP : Très présent et présent aussi dans les parois des vaisseaux sanguins, cellules immunitaires ➢ Antihistaminique quand on fait une allergie Dégradation : Avec deux enzymes de dégradation (MAO « Monoamine-Oxydase » & Histamine Méthyltransférase) ➢ MAO : enzyme de dégradation communes aux monoamines PsychoBiologie (L2S4) Page 8 Les voies histaminergiques : RÉSUMÉ : Monoamines sont les plus impliqués dans les maladies psychiatriques. Les médicaments psychotropes vont agir justement sur ces monoamines. Les catécholamines -> Troubles de l'humeur, anxieux & Dopamine -> état psychique VI. Les neuropeptides Ce sont les grosses molécules, qui est composé de plusieurs acides aminés Particularités fonctionnelles : Fonctions complexes (grands comportements fondamentaux : sommeil, manger…) et NT que l'on va beaucoup retrouver dans les catégories de maladies comme trouble anxieux et très impliqué dans les phénomènes de dépendance. Certains inhibiteurs et d'autres excitateurs. • Les endorphines, c'est la morphine endogène, nous sommes capables de produire notre propre morphine dans des situations douloureuses. (par exemple : l'accouchement) • Les enkephalines, on libère de façon incs, ce sont des NT avec des effets euphorisants. On peut les libérer en se soumettant à des situations un peu extreme (par exemple : effort physique intense comme un marathon) • La substance P, (le P, vient de Pain = douleur), transmet les phénomènes douloureux au niveau de la ME. Cycle de vie : Fabriqué dans le CC, fabriqué à partir de l'ADN du noyau, ils sont directement inclus dans les vésicules synaptiques. Puisqu'il y a cette fabrication éloignée et un transport axonal, il y a donc une certaine latence -> Ne peuvent pas être libérer dans des fonctions ou il y a une nécessité de rapidité. Les gros NT sont libérés par des trains de PA. Ces NT sont colibérés, les petits et les gaz solubles. Principe de neuromodulation, l'effet produit sera ≠ selon comment il sera colibéré. -> Agissent sur plusieurs neurones post-synaptiques et vont agir plus longtemps que les autres NT. PsychoBiologie (L2S4) Page 9 Dégradation : Nt dégradé par des enzymes de dégradation qui sont les peptidases, qui se trouvent sur les membranes cellulaires du neurone. VII. Les gaz solubles Molécules libres dans les neurones, il y a une libération diffuse à travers la membrane, il y aura donc un effet synaptique sur plusieurs neurones post-synaptiques. Interviennent dans le SNC -> Formation de la mémoire et sont impliqué dans la plasticité synaptique. Colibérés avec les autres NT. Grâce à la diffusion libre des gaz solubles, on a un double sens de circulation. Cycle de vie du monoxyde d'azote : • Synthèse : à partir d'un AA (Arginine) + enzyme • Libération : plusieurs neurones post-synaptiques vont recevoir une même informations en même temps -> Synchronisation • Dégradation : interactions avec des molécules d'O2 donc gaz solubles dégradés en divers oxydes qui vont disparaitre. PsychoBiologie (L2S4) Page 10 PsychoBiologie (L2S4) Page 11