Oncogenèse des lymphomes T périphériques PDF

Oncogenèse des lymphomes T périphériques Francois Lemonnier Unité Hémopathies Lymphoïdes & INSERMU955 Hôpital Henri Mondor Créteil Qu’est ce qu’un lymphome? D’après l’INCa: « Cancer qui se développe à partir de cellules du...

Oncogenèse des lymphomes T périphériques Francois Lemonnier Unité Hémopathies Lymphoïdes & INSERMU955 Hôpital Henri Mondor Créteil Qu’est ce qu’un lymphome? D’après l’INCa: « Cancer qui se développe à partir de cellules du système immunitaire, les lymphocytes. Un lymphome peut apparaître dans les ganglions lymphatiques ou dans d’autres organes tels que le tube digestif, la peau ou le cerveau. »  DÉFINITION Hémopathies lymphoïdes Prolifération maligne clonale de lymphocytes B, T ou NK le plus souvent mature Aux dépens d’un organe lymphoïde ganglionnaire (le plus souvent) lymphoïde extra-ganglionnaire (rate, sphère ORL, tube digestif, poumon…) non lymphoïde (peau, estomac…). Nombreux types : – Lymphome de Hodgkin (cellules de Reed- Sternberg), – Lymphomes malins non hodgkiniens. – Lymphomes agressifs – Lymphomes indolents Epidémiologie 6ème cancer en France 17000 nouveaux cas /an Incidence a augmenté Médiane d’âge: 65 ans,  Etiologies Absence d’étiologie retrouvée dans 90 à 95% des cas: Cause inconnue Aléatoire Agents infectieux Immunosuppression: Pathologie auto immune: polyarthrite rhumatoïde, lupus, etc… ATCD familial Exposition aux pesticides et aux solvants=> maladie professionnelle Des maladies hétérogènes Répartition des lymphomes: données Lymphopath Laurent et al. JCO 2017  Lymphomes T Peu fréquents Grave Peu de progrès thérapeutiques Entités hétérogènes Peripheral T cell lymphomas Extra nodal forms Disseminated/leukemic forms -Extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type (NKTCL) - T-cell prolymphocytic leukaemia - Enteropathy-associated T cell lymphoma (EATL) - T-cell large granular lymphocytic leukaemia (LGL) - Hepatosplenic T cell lymphoma (HSTL) - Chronic lymphoproliferative disorders of NK cells - Aggressive NK-cell leukaemia - Systemic EBV-positive T-cell lymphoproliferative disease of childhood PTCL - Adult T-cell leukaemia/lymphoma (ATLL). Cutaneous forms nodal forms -Mycosis fungoides (MF) - Sézary syndrome -Peripheral T-cell Lymphomas, not otherwise specifies -Primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative (PTCL-NOS) disorders - Angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) - Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma -Anaplastic large-cell lymphoma, ALK-positive -Lymphomatoid papulosis (ALK+ALCL) - Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma - Anaplastic large-cell lymphoma, ALK-negative (ALK- -Primary cutaneous γδ T-cell lymphoma ALCL). - Primary cutaneous CD8+ aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma -Primary cutaneous CD4+ small/medium T-cell lymphoma - Hydroa vacciniforme-like lymphoma Oncogenèse des lymphomes T ? ?  Oncogenèse des lymphomes T Anomalies génétiques Virus Stimulation antigénique chronique Interaction avec le microenvironnement Anomalies épigénétiques  Evénements génétiques Translocation chromosomique: exemple t(2;5) NPM ALK  Evénements génétiques Translocation chromosomique: exemple t(2;5) NPM ALK Caryotype Immunohistochimie FISH: hybridation in situ fluorescente Analyse moléculaire RNA Seq ciblée  Evénements génétiques Variation du nombre de copies: copy number variation Whang-peng, Cancer 1982 Heavican, Blood 2019  Evénements génétiques Mutations ponctuelles des sequences codantes: Mutations gains de fonction Mutations perte de fonction Mutations changement de fonction Mutations ponctuelles des sequences codantes: sensibilité sanger PCR NGS Dupuy et al. J mol diag Fréquence des mutations de TET2 dans les AITL Tumeur Sanger Targeted deep Microdissected Sequencing sequencing PD1 positive tumor cells 50% 80% >90% Lemonnier et al. Blood 2012 Sakata et al. Nature Genetics 2014 Schwartz et al. Journal of pathol 2017 Schwartz et al. Journal of pathol 2017 Odejide et al. Blood 2014 Lemonnier et al. unpublished  Evénements génétiques Mutations ponctuelles des sequences codantes: Mutations gains de function Hotspot, substitution, dans les domaines catalytiques Vallois et al. Blood 2016  Evénements génétiques Mutations ponctuelles des sequences codantes: Mutations perte de function Mutations non sens ou décalage du cadre de lecture n’importe où dans le gene Mutations faux sens dans le cadre de lecture Wang, Blood 2015  Evénements génétiques Mutations ponctuelles des sequences codantes: Mutations changement de fonction  IDH mutations Cairns and Mak, Cancer discovery 2013  αKG dependent dioxygenases More than 60 αKG dependent dioxygenases Epigenetic regulation: DNA hydroxymethylation: TET proteins Histone demethylation: JMJC: JHDMs, KDMs HIF hydroxylases: PHD FIH Collagen hydroxylase Noradrenaline synthesis TET2: mM Chowdhury, EMBO reports 2011 IDH mutations Oncometabolite D-2 HG inhibits several α KG dependant dioxygenase TET enzyme Histones demethylases Collagen metabolism HIF1α (controversial) Cox IV Possible 2HG independent mechanism: ROS Metabolism 3 different hotspots cytosolic mitochondrial Ward, Cancer cell, 2010 IDH2R172 is the only IDH mutation in AITL gliomas cholangiocarcinomas Cartilaginous tumors IDH1R132 IDH1R132 IDH1R132 IDH2R140 IDH2R140 IDH2R140 IDH2R172 IDH2R172 IDH2R172 Acute myeloid leukemias AITL IDH1R132 IDH1R132 IDH2R140 IDH2R140 IDH2R172 IDH2R172  IDH2R172K KI mouse 5hmC level in CD3+ sorted cells thymocytes Naïve CD8+ Central memory CD8+ Lemonnier et al. PNAS 2016  Evénements génétiques Anomalies dans des regions non codantes Kataoka et al. Nature 2016  Virus HTLV1= leucemie/lymphome de l’adulte EBV= Ebstein Barr Virus: lymphoma NK/T de type nasal Forlani, IJMS 2021 Saleem, IJMS 2021  Stimulation antigénique chronique Exemple du lymphome T sur enteropathie Complique fréquemment une maladie celiaque Role du gluten comme antigène A un pronostic sombre Malamut et al. F1000 2019  Stimulation antigénique chronique Lymphome anaplasique sur prothèse mammaire Traitement (quand forme localisée): ablation des prothèse mammaires Deva et al. Cancers 2020  Interaction avec le microenvironnement microenvironnement Les lymphomes T ont souvent un stroma Cellules réactionnelles microenvironnement abondant Le microenvironnement est composé de cellules stromales et hematopoietiques Il n’existe pas de lignées cellulaires pour un certain nombre d’entité de lymphome T Fujisawa et al. Blood 222 Voies impliquées dans la lymphomagenèse Epigenetic regulation Signaling TCR signaling DNA methylation RHOAG17V TFH TET2 ITK-SYK TFH CTCL IDH2 PLCG1 DNMT3A CARD11 ATLL Histone methylation CD28 MEITL Dusp22 SETD2 HSTL PTCL JAK/STAT pathway ALCL NFκB LGL KDM2A KMT2D HSTL All MEITL …. PTCL ALK fusions Others ARIDIA Cell cycle/apoptosis Immune surveillance TP53 family All PDL1 3’ UTR NKT CDKN2A HLA B2M Others PTCL CD58 ATLL 32  Voies impliquées dans la lymphomagenèse Epigenetic regulation Signaling TCR signaling 80% TFH DNA methylation RHOAG17V TFH TET2 ITK-SYK TFH CTCL IDH2 PLCG1 90% SS ATLL DNMT3A CARD11 Histone PTM CD28 MEITL Dusp22 SETD2 HSTL PTCL JAK/STAT pathway ALCL NFκB LGL KDM2A KMT2D HSTL All MEITL …. PTCL ALK fusions Others ARIDIA Cell cycle/apoptosis Immune surveillance TP53 family All PDL1 3’ UTR NKT CDKN2A HLA B2M Others PTCL CD58 ATLL 33  Anomalies altérant l’épigénétique wikipedia  Anomalies altérant l’épigénétique Modification des cytosines Modifications des histones Exemple des lymphomes TFH Réseau Lymphopath 2020  Anomalies altérant l’épigénétique Lymphomes TFH: représentent 45% des lymphomes T périphériques Altération de la méthylation/hydroxyméthylation Lemonnier et al. Haematologica 2018 Des mutations supportant l’hématopoïèse clonale Busque, Nat Genet 2012 Jaiswal NEJM 2014 Genovese NEJM 2014 Xie Nat med 2014 Young Nat Com 2016 Bick et al. Nature 2020 Les mutations de TET2 and DNMT3A peuvent survenir dans un progéniteur hématopoïétique dans l’AITL Les mutations de TET2 et DNMT3A peuvent être détectées dans: -dans des cellules CD34+ purifiées -des colonies myéloïdes dérivant de CD34+ -dans des cellules B microdisséquées -dans des moelles oesseuses non envahies par le lymphome Quivoron Cancer cell 2011 Couronné, NEJM 2012 Sakata, Nat genet, 2014 Schwartz, J pathol 2017 Nguyen, BCJ 2017 Lewis, Blood adv. 2020  Mutations de RHOAG17V RHOAWT  RHOAG17V dans 50 à 70% des AITL VAV1  Est associée à la presence d’un phenotype TFH RHOAG17V  affecte la liaison au GTP de RHOA P VAV1  Effet dominant négatif NFAT proliferation Sakata et al. Nature Genetics. 2014 Palomero et al. Nature Genetics. 2014 Yoo et al. Nature Genetics. 2014 Fujisawa, Sakata et al. Leukemia 2017 Mutations de la signalisation du TCR Vallois et al. Blood 2016 Coopération entre TET2 and RHOA 44  conclusion L’oncogenèse des lymphomes T reposent principalement sur des événements génétiques multiples altérant L’épigénétique La signalisation de la cellule T D’autres mécanismes coexistent Les virus oncogéniques La stimulation antigénique chronique Les interactions avec le microenvironnement Une meilleure connaissance de ces mécanismes permettra le développement de meilleur traitement