Farmacología 2 - Clase 1 (Biblio V) 2024 PDF

Fármacos hipolipemiantes J.Tamargo Menéndez, R. Caballero Collado y E. Delpón Mosquera Introducción - lnhibidores de la PCSK9 Importan...

Fármacos hipolipemiantes J.Tamargo Menéndez, R. Caballero Collado y E. Delpón Mosquera Introducción - lnhibidores de la PCSK9 Importancia de las dis lipidemias - Secuestrantes de ácidos biliares Transporte de las lipoproteínas - Ezetimiba Clasificación de las dislipiden,ias - Esteroles y estanoles vegetales ' Evaluación de las dislipidemias - Acídos grasos po liinsaturados omega-3 Tratamiento de las dislipidemias - lnhibidores de la proteína n1icrosomal transportadora Fármacos hipolipemiantes de triglicéridos - lnhibidores de la HMG-CoA-reductasa (estatinas) Combinaciones de fármacos hipolipemiantes - Fibratos Perspectivas en el tratamiento de las hiperlipidemias ' - Acido nicotínico t INTRODUCCIÓN (HDL) son las lipoproteínas más pequeñas, con menor con- tenido en lípidos y mayor proporción de proteínas, que El colesterol y los ácidos grasos forman parte de las membra- transportan el colesterol desde los tejidos al hígado para su nas celulares. Además, el colesterol es el punto de partida excreción en forma de ácidos biliares. Los quilomicrones para la síntesis de ácidos biliares y hormonas esteroideas en contienen apo-B48 sintetizada en el intestino, mientras que las glándulas suprarrenales y las gónadas, 1nientras que los LDL, IDL y VLDL contienen apo-B 100 sintetizada en el triglicéridos son una de las principales fuentes de energía para hígado. Las apoproteínas ejercen diversas funciones, ya que el organismo. Los ácidos grasos son transportados ligados a la estabilizan la estructura de las lipoproteínas, actúan co1no ca- albúmina. El colesterol y los triglicéridos son sustancias inso- factores enzimáticos y pueden actuar como ligandos para los lubles en n1edio acuoso, por lo que se transportan en el plas- receptores de lipoproceínas (p. ej., la apo-B100 es un ligando ma unidos a fosfolípidos y proteínas específicas (apoprote para el receptor de las LDL). ínas), formando macroco1nplejos hidrosolubles denomina- dos lipoproteínas. Las lipoproceínas están formadas por un t IMPORTANCIADE LAS DISLIPIDEMIAS núcleo central hidrófobo cornpuesto de triglicéridos y ésteres de colesterol rodeado por una cubierta de moléculas rnás hi- Las alteraciones del metabolismo lipídico que cursan con un drosolubles cornpuesta de fosfolípidos, colesterol no esterift- aurnento en los niveles plasmáticos de colesterol y/o criglicé- cado y apoproteínas (apo). Segt.'111 su estructura, densidad, ridos y una disminución de los niveles de HDL se engloban movilidad electroforética y acción biológica se diferencian genéricamente bajo la denominación de dislipidemiasy afec- cinco tipos de lipoproteínas (tabla 27- 1): los quifomicrones, ta11a n1ás del 15 o/ode la población adulea en los países occi- ricos en triglicéridos, son las lipoproteínas 1nás grandes y me- dentales. Los estudios epidemiológicos han demostrado que nos densas y transportan fundamentaln1ente las grasas de la las dislipidemias representan un importante problema socio-.. dieta en forn1a de triglicéridos y ésteres de colesterol. Las lipo- sarurarro, ya que: proteínasde muy baja densidad (VLDL) transportan los trigli- céridos y el colesterol sintetizados en el lúgado hacia los teji- Existe una relación directa entre el aumento de los niveles dos periféricos; las lipoprotefnasde densidad intermedia (IDL) plasmáticos de colesterol total y del colesterol transporta- y las lipoproteínasde baja densidad (LDL) representan el prin- do por las LDL (LDL-C) y la aparición de complicacio- cipal siste1na de tra11sporte del colesterol hacia las células de nes arterioscleróticas (cardiopatía isquémica, hiperten- los tejidos periféricos, y las lipoproteínas de alta densidad sión arterial, accidentes cerebrovasculares, vasculopatías 44 5 booksmedicos.org 446 SECCIÓN IV Aparato ca rd iovascula r Tabla 27-1. Densidad y composición porcentual de las lipoproteinas plasmáticas QM 11 VLDL IDL LDL HDL - 1 Densidad (g/mll < 0,98 O,98- 1,006 1,006- 1,019 1,019- 1,063 1,089- 1,210 Diámet ro (nm ) 75-1.200 30-80 25-35 18-25 5- 12 Lípidos totales 98 90 82 75 67 [% de peso) Fosfolípidos (%) 6 18 20 23 29 Triglicéridos 1%) 87 57 31 9 6 Colestero l( %) 7 17 33 47 22 Proteínas (%) 2 10 16 25 40 Apopr oteínas Al, 848 , CI, CII, CIII, E 8100, CII, CIII, E B100, CII, CIII, E 8 100 Al, AII, AIV HDL: lipoproteínasde alta densidad; IOL:lipoproteínasde densidadintermedia; LOL:lipoproteínas de bajadensidad;VLOL:lipoproteínas de muy bajadensidad; QM : qui lomicrónes. periféricas). De hecho, una reducción de 1 n1mol/ l el colest erol es reeste rificado por la acil - CoA-colesterol -0-acil- (- 40 mg/dl) en los niveles plasn1áticos de LDL-C se aso- t ransferasa 2 (ACAT- 21y, j unto a los tr iglicé ridos y las apoproteínas IA, C y B-48) sintetizadas en la pared intestinal, se incorpora a los cia a una reducción del 22 % en la incidencia de epi- quilom icrones nacientes que pasan a través de la linfa a la circula - sodios coronarios graves (infarto de miocardio o muerte ción sistém ica. El comp lejo proceso de ensambla j e de los quilomi- coronaria), revascularización coronaria e ictus. Por el crones es controlado por la prote ína microsomal tra nsportadora de contrario, el aumento del colesterol transportado por las tr iglicé ridos IMTP). Los esteroles vegetales se absorben por difusión HDL (HDL-C) en 1 n1g/dl disn1inuye la mortalidad car- pasiva a través de los enteroc itos, pero no se ester ifican ni se incor - diovascu lar en un 1,5-4,7 %, nlientras que una reduc- poran a los quilom icrones, ya que los trans portadores ABCG5 y ción de 4 mg/dl en los niveles de HDL-C incrementa en ABCG8 los transpor tan de nuevo a la luz intestinal. Mutac iones en los un 10 o/oel riesgo coronario. Por lo tanto, el aume11to de LDL-C y/o la reducción de HDL-C son importantes fac- Acet il-CoA + tores de riesgo card iovascular. acetoaceti 1-CoA La hipertrigliceridemia asociada a hipertensión arteria l, resistenc ia a la insulina , diabetes, niveles bajos de HDL-C l y obesidad abdo1n inal constituye el síndrome metab6lico, HMG-CoA que se acompaña de un au1nento acusado del riesgo acero- génico y de la morbimortalidad. La reducc ión de los niveles elevados de colesterol total, HMG-CoA- reductasa L Estatinas J LDL -C y triglicéridos retrasa la progresión e incluso pue- de reducir el tamaño de la placa de a.ceroma y disminu ye , Acido mevalónico - + Pl3K -proteína cinasa B - t eNOS y la mortalidad y los ep isodios cardiovascula res graves. (PKB/Akt ) angiogénesis l Todos estos datos ponen de manifiesto que el control de lsopenten il-PP lsopenteniladenina (ARNt) Selenoproteínas: glutat ión-peroxidasa las dislipide1nias es de crucial interés en la prevención prima- ria y secundaria de las enfermedades cardiovasculares. l , Geranil- PP TRANSPORTE DE LAS LIPOPROTEINAS * El colesterol circu lante tiene dos orígenes, uno endógeno, como l Proteínas isopreniladas 1 resultado de su síntes is por las célu las del organismo, y otro exóge - Farnesil-PP no, resulta do de la absorción in testinal de las grasas de la dieta (fig. 27- 1l. l Colesterol Rae1 - 1NADPH-oxidasay estrésoxidativo Víaexógena. La in gesta diaria de colesterol es de 0,4-0, 7 g y el hígado RhoA--+ ' eNOS,t-PA elimina 0,8-1,2 g/d ía de colestero l por la bilis. Del colestero l que al- t ET-1, PAl-1, receptorAT1 canza el intestino, 0,7 g son absorbidos , y el resto [- 50 %) se eli mina 1 Migracióny proliferación celular por vía fecal ; es decir que el hígado debe sintetizar diariamente unos 1Inflamación Ras - 1 Proliferacióne hipertrofia celular 0,8 g de coleste rol. En el intest ino, las grasas de la dieta son hidrol i- Rap - Agregac ión plaquetaria. replicacióncelular zadas a colesterol, monoglicéridos y ácidos grasos li bres lfig. 27-1 l. Los monoglicéridos y ácidos grasos l ibres pasan al interior del ente - roc ito, donde forman triglic ér idos. El colesterol es emu lsionado for- Figura 27-1. Vía de síntesis del colestero l e intermed iarios isoprenoi - mándose m icelas que se absor ben gracias a la proteína NPC1L 1 des. AT1: receptor de la angiotens ina; ET- 1: endotelina 1: H MG-CoA- reductasa : 3-hi droxi-3-me tilg lut ar ilcoenzima A-reductasa; eNOS: óxi- (Niemann - Píck C1- like 1a} través de las membranas del borde en ce- do nítrico-sintasa endotelia l: PAl- 1: inhibidor del activador del plas- pillo de los ente rocitos del yeyuno. aunque parte del colesterol ab- minógeno tisular; Pl3K: fosfat idilinositol-3-cinasa; PKB/Akt: fosfati dil- sorbido vuelve a la lu z int estin al por dos ATPasas transportadoras inositol -3-cinasa/p roteinc inasa B: t -PA: activador del plasm inógeno del tipo A8C (ATP binding cassette} (A8CG5 y A8CG8). A cont inuación, tisular. booksmedicos.org  CAPÍTULO 27 Fármacos hipolipemiantes 447 genes que codifican estos transportado res dan lugar a una acumula- mevalónico. el precurso r del colestero l ltig. 27-2). Los tr iglicéridos se ción de sitoste roles en el plasma {sitosterolemia}. sintetizan en el hígado y, gracias a la MTP, se unen a la apo- B 100, Los quilomicrones circulantes son hidrol izados por la lipopro- formando las VLDL nacientes, a las que se incorporan apo-E y apo-C teinlipasa (LPL) de las células endotel iales en los tej idos graso y para forma r las VLDL. que pasan a la circulación sistémica (fig, 27- 1 l. muscula r esquelético, formándose ácidos grasos que se incorpo ran El défici t de MTP inh ibe la incorporación de los tri gl icéridos de la a ambos tejidos. Esta hidrólisis también libera apo-AI, que es el ori- dieta en los qui lomicrones y la síntesis de lipoproteínasque contie- gen de las HDL nacientes. En ausencia de LPL o de apo-CII, no se nen apo- B [VLDL, IDL. LDLI. produciendo un cuadro denominado hidro lizan los trig licéridos, produc iéndose una hiperquilomicrone- abetalipoproteinemia. mia e hipertrigliceridemia con riesgo de pancreatitis. Los «remanen - En los capilares del músculo esquelético y del tej ido graso, la LPL tes» de los quilomicrones que no han perdido su colesterol y contie- hidroliza los tri glicér idos de las VLDL, formándose ácidos grasos que nen en su superficie apo- B48 son reconocidas por los recepto res son captados por ambos teji dos, y las VLDL se convierten en IDL. Las para lipoproteínas remanentes tipo 1 (LRP1) hepáticos y sufren un IDL sufren la acción de la LPL y pierden más triglicéridos, trans fieren proceso de endocitosis. En el hepatocito los ésteres de coles terol las apo-CII y la apo-E a las HDL y se convierten en LDL, que son más pueden uti lizarse para forma r lipoproteínas o se convierten en áci- ricas en coleste rol y contienen sólo apo-B1 OO.De hecho, el 70 % del dos biliares que se eliminan por la bilis al intestino. colesterol plasmá tico se encuentra en las LDL circulantes. Las apo- B100 de VLDL, IDL y LDL pueden ser reconocidas por receptores LDL Vía endógena. Aproximadamente el 80 %, del colestero l endógeno se IRLDLl de las membranas celulares y sufrir un proceso de endocito- sintetiz a en el hígado y se libera a la circulación en forma de VLDL. El sis y en el inter ior celular se convierten en colesterol libre por acción colestero l se sintetiza a partir de la 3- hidroxi-3-meti lglutaril-coenzi - de enzimas lisosomales. ma A (HMG-CoA) que. por acción de la 3-h idroxi-3-metilglutari l- La densidad de los RLDL está regulada por los niveles celu lares coenzima A-r eductasa [H MG-CoA-reductasa l. se convier te en ácido de colesterol. El aumento de los niveles intrace lulares inhibe la ex- A ___ Tejidos f {CD36) ) CII, 111 AG AG 8100 SR-A 8100 CD36...- , Apoproteí nas o Colesterol Dieta Acidov iliares Al, AII LCAT Intestino Pared delgado arterial B Al Luz intestinal Enterocito Plasma t Hígado ACAT 848 Al NPClll c- Ec\. LPL A8CG5/8 /' Q AG-+----+ AG-+TG E A J....----DG _A..:iT~--➔ , AG TG Adipocito Figura 27-2. Vías exógena (A) y endógena [B) del transporte de lipoproteínas. ABCG1 y ABCG5/8: transportadores: ACAT: aci l-C oA-colesterol- 0-aciltransferasa AG: ácidos grasos; CETP: proteí na plasmát ica de transferenc ia: DGAT: diacilglicerol-aciltransferasa; EC: éstres de colestero l : HDL: lipoproteínas de alta densidad : IDL: li poproteínas de densidad interm edia: LCAT:lecitina-colesterol-aci l transferasa; LDL: lipoproteínas de baja densidad: LPL: lipop roteinlipasa ; LRP1: receptores para lip oprote ínas remanentes tipo 1; MTP: proteína microsomal transportadora de trig licér idos; NPC1L1: Niemann-Pick C1-like 1: PSCK9: propro teína convertasa subt ilisina/kexina tipo 9; QM: qui lomicrones: QMR: quilom icro- nes remanentes : RLDL: receptores de las LDL; SR-A: receptor barredo r tipo A; SR- B1: recepto res barredores: TG: trig lié ridos; VLDL: lipopro - teínas de muy baja densidad. booksmedicos.org 448 SECCIÓN IV Aparato card iovasc ular presión del gen LDLR que codifica la síntesis de RLDL y fosforila-in- quémica. Los pacientes con mutaciones en los genes que codifican activa la HMG-CoA-reductasa, disminuyendo la síntes is de coleste - ABCA1 (enfermedad de Tang ierl. apo-AI, LCATo CETPpresentan ba- rol. Por el contra rio, cuando disminuyen los niveles celulares de jos niveles plasmáticos de HOL-C (< 35 mg/d l) y un alto riesgo de colesterol, se activan factores de transc ripción SREBP-1 (proteínas padecer cardiopatía isquémica temprana. de unión al elemento de respuesta a este roles tipo 1l. que aumentan La lipoproteína a [Lplall es una partícula de LDL que contiene la expresión de los RLDL y la captación de LDL-C circulantes. nor- apo(al y apo-8100 unidas por un puente disulfuro. Esta lipoproteína, ma lizándose los niveles celula res de coles terol. La hipercolesterole - relacionada estruc tura lmen te con el plasm inógeno, atraviesa el en- mia familiar homocigota es una enfermedad autosóm ica dominante dotelio vascular y se acumu la en las placas de ateroma, contribuyen- asociada a mutaciones en el gen RLDL; estas mutaciones provocan do a la aparición de accidentes coronarios al inhibir la fibrinólisis del una reducción o ausenc ia de RLDL funcionales , impiden que los trombo que ocluye la luz vascular. RLDLalcancen la memb rana o causan un defecto del receptor para unirse a las LDL o su incapacidad para inter nalizar las LDL. La pro- proteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 [PCSK9)es una proteína CLASIFICACIÓNDE LAS DISLIPIDEMIAS hepát ica que forma un complejo con el RLDLfacilitando la endocito- sis del recep tor y su degradac ión por proteasas del retículo endo- a Las dislipidemias pueden clasificarse en primarias (determinadas genéticamente) o secunda rias a una ingesta dietética rica en coles - plásmico. Mutaciones del gen PSCK9que inactivan la PCSK9aumen - terol y/o triglicéridos. a otros procesos patológicos o a la administ ra- tan la captac ión hepát ica de LDL-C y disminuyen notablemente sus ción de fármacos. La hipercolesterolem ia secu ndaria apa rece en niveles plasmá ticos y el riesgo de cardiopatía isquémica. pacientes con hipotiroidismo, porfiria intermitente aguda, colestasis El aumen to de LDL-C circulantes desempeña un importante pa- o tratados con glucocorticoides o inhibidores de proteasas. La hiper- pel en el proceso de aterosc leros is. Para ello, deben migrar a la ínti- trigliceridem ia secundar ia se asocia a obesidad, diabetes, síndrome ma de los vasos sanguíneos y sufrir un proceso de oxidación. Las nefrótico, hipotiroidismo, lupus eritema toso sistémico , hepatitis LDL oxidadas [LDLox) son captadas por dos receptores barredo res aguda, lipodistrofia, ingesta de alcohol (que aumen ta la secreción (scavengers/ de los macrófagos (CD36 y SRA-1/21.La acumu lación hepática de VLOL) y fármacos {tiazidas, bloqueantes B, estrógenos, progresiva de LDLox en los macrófagos los convierte en células es- glucocorticoides. inmunosupreso res, retinoides, tamoxifeno, ant ipsi- pumosas, el primer paso para la formación de la placa de ate roma. cóticos at ípicos e inhibidores de proteasasl. La dislipidemia diabét ica cursa con un aumen to de la lipólisis, la síntesis hepática de VLDLy Transporteinversode colesterol. El colestero l acumulado en los tejidos los niveles circulantes de tr iglicéridos y una reducción de los niveles periféricos puede volver al hígado a través del denominado transpor - de HDL-C,mientras que los de LDL-C y colesterol total pueden ser te inverso de colesterol (fig. 27- 1 l. Este proceso se inicia a partir de la normales. apo-AI sintetizada en el hígado o en el intestino o procedente de la Las dislipidemias primarias se clasifican en se is fenotipos, según hidrólisis de los quilomicrones. La apo-AI interactúa con proteínas el tipo de lipoproteína que se encuentra elevada en el suero (tabla tra nsportado ras de memb rana (ABCA11 e incorpora una pequeña 27-21. Se habla así de: hipercolesterolem ia aislada, asociada a un cant idad de colesterol no esterificado y fosfolípidos para formar las aumento exclusivo de las LDL [tipo lla). aunque en ocas iones se aso - pre -B-HDL. La madurac ión de las HDL implica la transferencia de cia a un aumento de HDL-C(hipera lfalipoproteinemia); hipertr iglice- colesterol no ester ificado desde las células (p. ej., macró fagos, teji- ridemia, que puede asociarse a una elevación de las VLDL!tipo IVI. dos extrahepát icos) hacia las HDLnacientes y la act ivación de la le- de quilomicrones (tipo 1) o de ambas lipoproteínas (tipo V). y dislipi- citina-colesterol -aciltransferasa [LCAT)que esteritica el coleste rol demias mixtas , en las que aumentan las LDL y las VLDL [tipo llb) o (que migra al núcleo de la part ícula). El colesterol esterificado de las las IDL (tipo 1111.Sin embargo, esta clasificación no tiene en cuenta HDL se intercambia. grac ias a una prote ína transferidora de ésteres las alteraciones de las HDL.◄◄ de coleste rol ICETP),por los triglicér idos de quilomicrones, VLDL, IDL y LDL. Las HDL maduras son poster iormente captadas por re- ceptores barredores SR-B1 que se acoplan a la apo-A1. Por lo tanto, EVALUACIÓNDE LAS DISLIPIDEMIAS las HDL son responsables del transporte inverso de colestero l que se produce desde las células periféricas al hígado, y el aumen to de Ti·as un ayuno de, al rnenos, 12 horas es posible determ inar los niveles de HDL-C se asoc ia a un menor riesgo de cardiopatía is- con exactitud los niveles plasmáticos de colestero l y de trigli- cérid os y estab lecer el tipo de dislipidemia. En la tabla 27 -3 se muestra11 los niveles deseables de los lípidos plas1náticos 0 LIPOPROTEÍNAS establecidos en estud ios pob lacion ales. ~ , Se h abla de hipercolesterolemiacuando los nivele~ p_la~- El colesterol y los triglicéridos se transportan en el plasma uni- maticos de co lesterol total son > 200 mg/ di y los de tr1glice- dos a tosfolípidos y proteínas (apoproteínas). formando com- plejos hidrosolubles denominados lipoproteínas. ridos < 200 mg/d l, de hipertrigliceridemiacua.11do los nive- Existen cinco tipos de lipoproteínas: les de triglicéridos son > 200 mg/dl y los de colestero l tota l - Quilomicrones, que transportan fundamentalmente las gra- < 200 1ng/dl y de dislipidernia mixta cuando los niveles de sas de la dieta desde el intestino. colestero l total y triglicérid.os son> 200 1ng/dl. El aumento - Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLl. que transportan de LD L indica un it1cremento en los niveles de plasmáticos los triglicéridos. - Lipoproteínas de densidad intermedia (IOL)y de baja densidad de colesterol. El aumento de t riglicéridos entre 200 y (LDLI.que transportan el colestero l hacia los tejidos per ifé- 800 mg/dl indi ca un aume n to de las VLDL; cifras superio- ricos. res indi can que _, ade 1nás, existe u n incremento de quilomi- - Lipoproteínas de alta densidad IHDLI.que transportan el co- crones. C uando aumen tan las LDL y las VLDL, están ele- lesterol desde los tejidos al hígado para su excreción en for- ma de ácidos biliares. vados los niveles plasmáticos de colestero l y triglicéridos. Las alterac iones del metabolismo lipídico (dislipidemias} afectan En pacientes con I-IDL bajo debe analizarse el cociente co- a más del 15 % de la población, existiendo una relac ión directa lestero l to tal/I-IDL, que h a de ser< 3,5; valores> 4 se acom- entre el aumento en los niveles plasmáticos del colestero l pañan de un mayor riesgo de cardiopatía isquémica. transportado a través de las LDLy la aparición de ateroscleros is Las Guías de la Sociedades Europeas de Cardiología y fu - y sus complicaciones (cardiopatía isquémica, accidentes cere- brovasculares , vasculopatías periféricas). teriosc lerosis ind ican los niveles de LDL-C que deberían al- canza rse en ftu1ción del riesgo cardiovascu lar del paciente booksmedicos.org  CAPÍTULO 27 Fárn,acos hipolipem iantes 449 Tabla 27-2. Clasificación de las dislipidemias FENOTIPO (SINONIMIA) 0UILOM ICRONE S TRIGLICERIDO S VLDL IDL CoLESTEROL TOTAL., LDL HDL Tipo 1 (hiperquilomicronemial ttt ti t t t/0 o N/ t ¡¡ ¡¡ (> 750 mg/dl) Tipo lla lhipercoleste rolemia N t t tt t tt t N familiar) (250-500mg/dl) Tipo llb (hiperlipidemia familiar tt tt tt t tt t N combinada) (250-350mg/dl) Tipo 111(disbetalipoproteinemia tt ttt tt t tt 1 N familiar) (remanentes ) (300-800mg/dll (300-600mg/dl) TipoIV(hipertrigliceridemia tt t tt 0/t N/¡ N/! familiar 1 1250-750 mg/dll TipoV(hipertrigliceridemia tttt tt t t t t tt t mixta) t> 750 mg/dll HOL: lipoproteínas de altadensidad; IOL: lipoproteínas de densidadintermedia; LDL : lipoproteínas de bajadensidad;VLOL: lipoproteínasde muybajadensidad; f; aumento; ! : reducción ; N: normal;O: sincambio. (tabla 27 -4). En pacientes con un riesgo muy alto, es decir, ingesta de grasas, aumentar el gasto energético 1nediante el que presentan enfer1ned.ad cardiovascular, diabetes con le- incremento del ejercicio físico y normalizar el peso corporal. sión de órganos diana, insuficiencia renal crónica moderada- El aporte exógeno de colesterol debe ser < 200 mg/día y las grave y un riesgo de muerte cardiovascular a 10 años> 10 o/o grasas totales deben ser < 30 o/ode las calorías corales diarias según el 111odeloSCORE (SystematicCoronaryRisk Evalua- ( < l o/ode grasas crans, < 7 % de grasa saturada [animal], tíon) se recomienda alcanzar niveles de LDL-C < 1,8 mmol/1 1O % de ácidos grados po liinsaturados [aceites de pescado y (- 70 mg/dl) y/o reducir los valores basales de LDL-C vegetales] y < 20 o/ode ácidos grasos 1nonoinsaturados [acei- ~ 50 o/osi lo anterior no es posible. Las hipertrigliceridemias te de oliva]). Además, se debe incrementar la ingesta de fi- deben tratarse siempre que existan factores de riesgo corona- bra, frutas, verduras, legumbres, cereales de grano entero y rio o antecedentes de cardiopatía isquémica o aterosclerosis pescado y reducir la ingesta de alcohol. Hasta el 20 o/ode los prematura en la familia; si los niveles de rriglicéridos alcan- pacientes puede controlar su dislipidemia con Lmadiera ade- zan valores> 1.000 mg/dl , el tratainiento debe ser enérgico cuada, por lo que ésta debe ser el primer paso en el trata- pai·a evitar la aparición de pancreatiris aguda. miento del paciente y el único en pacientes con hiperquilo- micronemia (tipo I). t TRATAMIENTO DE LAS DISLIPIDEMIAS Corrección de los factores de riesgo. Se deben identificar y El tratamiento de las dislipidemias comprende tres pasos: controlar los factores de riesgo: tabaquismo, sedentarismo, tratamiento dietético, corrección de los factores de riesgo y obesidad, estrés, hipertensión arterial y diabetes. También rracan1iento farmacológico. hay que descartar que la hiperlip idemia sea secundaria a Tratamiento dietético. Dado que existe una relación entre el Tabla 27-4. Tratamiento basado en las cifras de LDL-C consumo excesivo de grasas saturadas y el aumento en los y el riesgo de sufrir un accidente coronario niveles plasmáticos de LDL-C, el primer paso es reducir la CATEGO RÍADERIESGOCARDIOVAS CU LAR OBJETIVODELDL-C ' Muy alto: enfermedad < 70 mg/dl (< 1.8 mmol/ll Tabla 27-3. Valores deseables para prevenir enfermedades cardiovascular establecida, y/o una reducción ;, 50 % cardiovasculares diabetes con lesión de del LDL-C si si el LDL-C basal PARÁM ETR O VALOR ESDESEABLE S órganos diana. insuficiencia está entre l.8 y 3.5 mmol/l renal crónica moderada- 170- 135 mg/dll Colesterol total < 200 mg/dl (5,18 mmol/ll grave o un nivel de riesgo LDL-colesterol Riesgomuy alto:< 70 mg/dl (< 1.8 mmol/ll SCORE b ;, 1O% Riesgo alto: < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/ll 2 factores de riesgo Alto: ;, < 100mg/dl (< 2,6 mmol/ll Riesgo leve-moderado: < 115 mg/dl y un nivelde riesgo SCORE b o una reducción ;, 50 % ( < 3.0 mmol/ll ;,5y 250 rng/100 mi y está mediada Son los fármacos de elección en pacientes con hipercoles tero- por la menor producción de VLDL y tu1 mayor aclaramien- lemía fam iliar heterozigota lllb) y para reduc ir los niveles de to de lipoprot eínas rema nentes en el hígado. Aden1ás, las LDL-C en los pacientes de alto riesgo. Su acción se potenc ia estatinas disminuyen la sínte sis de apo-B 100 (representa el por ezet imiba, secuestra ntes de ácidos biliares y este roles y 95 % del contenido prot eico de las LDL), apo-CII, apo- estano les vegetales. En pacientes con hipercolestero lemia en los que las estat inas están contraindicadas o que no las toleran CIII y apo-E y aumentan la d e apo-AI y apo-AII, que repr e- se utilizará un inhibidor de PCSK9. sentan el 80 % del contenido prot eico de las HDL -C. Estos En pacientes con hiperlipidemias combinadas deben asociarse cambios deter minan que las LDL sean menos susce pt ibles a a fibratos o o a inhibidores dePCSK9. la oxidación y disminu yan los ni veles de LD Lox en la placa booksmedicos.org 452 SECCIÓN IV Aparato cardiovascular Acciones pleiotrópicas de las estatinas queña parte se biotransforma a través de CYP2C9 y CYP2C8. La pravastatina sólo sufre procesos de oxidación y Las estatinas exhiben otras acciones (denominadas pleiotró- sulfoconjugación. Atorvastatina, fluvastatina y rosuvastatina picas) que son independientes de los cambios producidos en se biotransforman en n1etabolitos activos que contribuyen a los niveles plasmáticos de LDL-C y que podrían estar relacio- sus acciones. La semivída plasmática de las estatinas es de nadas con la reducción en los niveles de diversos isoprenoides 1-3 horas, con excepción de rosuvastatina (13-20 horas) y que regttlan n1últiples funciones celulares , como la isopence- atorvastatina (14 horas; 20-30 horas sus metabolitos); la nil-5-pirofosfato y el farnesil-pirofosfato (6g. 27-2). Las prolongada sen1ivida de estas estatinas podría explicar su principales acciones pleiotrópicas de las escatinas se resu1nen mayor potencia hipolipemiante y el porqué pueden admi- en la tabla 27-6. nistrarse a cualquier hora del día. Los metabolitos se elimi- nan por vía biliar (75-80 %) y renal, aumentando los niveles Características farmacocinéticas plasmáticos de las esta.tinas en hepatopatías graves. Las estatinas se administran por vía oral, pero sufren un im- Reacciones adversas portante efecto de primer paso por lo que su biodisponibili- dad es, en general, bastante pobre (tabla 27-5). La lovastati- Dura11te el tratan1iento aparecen reacciones adversas gas- na y la simvastatina son profárn1acos y sus lactonas inactivas trointestinales (dispepsia, náuseas, flatulencia, diarrea), neu- se hidrolizan en el hígado para producir ~-hidroxiácidos ac- rológicas (cefaleas, mareos, parestesias, neuropatías periféri- tivos. Los alimentos aumentan la absorción de la lovastatina cas, inso1nnio, sueños vívidos), enrojecimiento cutáneo y (50 %) y disminuyen la de atorvastatina, fluvastatit1a. y pra- erupciones exantemáticas. Fluvastatina, lovastatina. y sim- vasrarina. Las estatinas se administran ur1a v~L al día, prefe- vastatina también pueden producir un sír1drome seudogri- rentemente por la tarde, puesto que la síntesis de colesterol y pal. Las estatina.s pueden empeorar el control de la glucemia RLDL es máxima entre 12:00 de la noche y las 4:00 de la y aumentar los niveles de hemoglobina glucosilada en pa- madrugada. cientes diabéticos; sin embargo, en estos pacientes las estati- Las estatinas se unen> 95 % a proteínas plasmáticas (pra- nas no aumentan la mortalidad cardiovascular, sino que la vastacina 55 %) y atraviesan las barreras hematoe11cefálica y dis1ninuyen,. placentaria. Se acu1nulan en el hígado, pero el mecanismo También producen hepatotoxicidad, caracterizada por de captación es variable. Atorvastatina, pravastatina y rosu- anorexia, pérdida de peso, aumentos de transaminasas y he- vastatina utilizan el transportador de aniones orgánicos patitis. En el 1-2 o/ode los pacientes se produce un aurr1enro (OATPl B 1) y lovastatina y simvastatina penetran por difu- de transarninasas hepáticas de 1nás de tres veces los niveles sión si1nple. Atorvastatina, lovastatina y simvastatina se bio- norn,ales; en escas circunstancias, debe suspenderse el trata- cransforman en el hígado a través de CYP3A4, fluvastatina miento y comprobar que los niveles se norn1alizan al cabo de por CYP2C9 (en menor grado por CYP3A4 y CYP2D6), 2-3 meses. Las esca.tinas tambié11 producen 1niopatías, carac- rosuvastatina sólo se biotransforma en un 1O% por CYP2C9 terizadas por mialgia, debilidad y fatiga muscular y aumento y CYP2Cl9 y la pivastatina sufre glucuronidación y una pe- de los niveles plasmáticos de creatincinasa (CK > 1.000 U). Tabla 27-6. Efectos pleiotrópicos de las estatinas Revierten la disfunción Aumentan la síntesis y liberación endotelial de NO:aumentan la expresión de eNOS e inhiben la actividad endotelial de la NADPH-oxidasay la formación de radical superóxido Inhiben la apoptosis de las células endoteliales y aumentan las células madres endoteliales Efectos antioxidantes Son potentes antioxidantes: reducen las LDLoxidadas y previenen los efectos prooxidantes de la angiotensina II y la endotelina 1 Inhiben la difusión de los radicales libres generados en el interior de las lipoproteínas en condiciones de estrés oxidativo Efectos sobre la placa Inhiben el proceso inflamatorio: acumulación de macrófagos y expresión de citocinas proinflamatorias de ateroma (NF-KB,TNF-a, MCP-1. IL-1 e IL-6. M-CSF)y moléculas de adhesión (ICAM-1,VCAM.selectinas). Inhiben el LFA-1, que estimula la extravasación de leucocitos y la activación de linfocitos T Reducen los niveles de marcadores inflamatorios (PCR.TNF-a e IL-6) Disminuyen la expresión de metaloproteinasas que degradan la cubierta fibrosa de la placa de ateroma Acciones antitrombóticas Inhiben la agregac ión plaquetaria y potencian las acciones antiagregantes del NO Disminuyen la síntesis de tromboxano A2 y la expresión del factor tisular Aumentan la fibrinólisis: reducen la expresión de PAl- 1 y aumentan la de t-PA en las células endoteliales Acciones protectoras Disminuyen la presión arterial cardiovasculares Inhiben la migración, hipertrofia e híperplasia de las células musculares lisas vasculares y la proliferación neointimal Facilitan la regresión del remodelado cardiovascular en pacientes hipertensos o con insuficiencia cardíaca Inhiben la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona e NOS: óxido nitrico-sintasa endotelial: ICAM-1: molécula de adhes ión intracelular 1; IL: inter leuc inas ; LFA-1: antígeno 1 asociado a la función Linfocitaria: M-CSF: factor estimulante de colonias de macrófagos : MCP-1: proteína quimio táctica de monocitos: NF-xB : factor nuclear kappa B; NO: óxido nítrico: PAl- 1: inhibidor del act ivador del plasminógeno tisular; PCR: proteína C reactiva; TNF-u: factor de necrosis tumoral alfa; t-PA: activador de l plasminógeno tisu lar; VCAM-1:molécula de citoadhesión vascular 1. booksmedicos.org  CAPÍTULO 27 Fárn,acos hipolipem iantes 453 La miopa cía aumenta cuando se utilizan dosis altas de estati- can las concentraciones plasn1át icas de fluvastatina, mientras nas o se combinan con fárn1acos que incrementan sus nive- que los inductores de esta isoforma las disminuyen. La flu- les plasn1áticos o con otros hipolipemiantes que también vastatina puede aumentar los niveles plasmáticos de fárn1a- producen miopatías (fibratos), en pacientes con insuficien- cos que se biotransforn1an a través del CYP2C9 (p. ej., di- cia rena l o hepática, hipotiroidismo, diabetes, infecciones clofenaco, fen itoína, to lbutamida y warfarina). Para evitar graves, edad avanzada o po limorfis1nos en el gen que cod ifi- interacciones se pueden utilizar aquellas estatinas que no se ca el transportador de aniones orgát1icos OATP 1B 1. Si se biorransforma11 (pravasrarina) o lo l1ace11rnínimamente a sospecha la presencia de rniopatía se debe suspender el trata- través de isoformas del cicocrorno P-450. Las escacinas pue- miento con escacinas (o con cualquier otro fármaco con el den aumentar los niveles plasmáticos de digoxina y anticoa- que puedan interactuar) y determinar los niveles plasmáticos gulantes orales , siendo necesario monitorizar el INR (índice de CK para confirmar el diagnóstico. Si se asocian varios internaciona l normalizado). Los secuestrantes de ácidos bi- hipoli pemiantes, la dosis de estatinas no debe superar el liares reducen la biodisponibilidad de las estatinas, por lo 25 % de la dosis máxima y el paciente debe mantenerse bajo que se recomienda administrar la estatina aJ menos l hora contro l médico. E n raras ocasio r1es la miopatía puede pro- anees o 4 horas después de l secuesrranre. La ciclosporina gresar a rabdomió lisis con n1ioglob inu ria e insuficiencia re- prolonga la sen1ivida de las estatinas por interferir e11su ex- nal aguda que puede llegar a ser mortal. Para prevenir la creción biliar. aparición de hepatopacías o 1niopacías se reco1nienda deter- Las estatinas están contraindicadas en pacientes con hi- mi nar los niveles de cransan1inasas y CK en condiciones ba- persensibil idad al fármaco, hepatopatías activas o elevacio- sales, 1-2 meses después de iniciar el tratamiento y, poste- nes persistentes de las transaminasas, emba1·azo y lactancia y riorment e, al cabo de 2-4 meses; si los valores son normales coadministración de inhibidores potentes de CYP3A4 o se repetirá la determinación cada 6 - 12 rneses. Si fuera nece- CYP2C9 (tabla 27-7). El gemfibrozilo inhibe los procesos sario aumentar la dosis o asociar a las estatinas un segundo de glucuronoconjugación de las escarinas y aumenta sus ni- fát·n1aco hipolipem iante, se debe realizar un nuevo conu·ol a veles plasmáticos y el riesgo de reacciones adversas graves las 8 semanas. (p. ej., rabdo1nió lisis), por lo que su asoc iación está contra- indicada. Se recomienda que la mujer utilice medidas anti- Interacciones y contraindicaciones conceptivas eficaces durante el tratamiento con estatinas y que lo suspenda si queda embarazada. Las estatinas no de- Los antiácidos con alumin io y magnesio d isminuyen la ab- ben utilizarse en niños < 11 años (salvo que presenten hi- sorción de atorvastat ina (35 %). Los fármacos que inhiben percolesterolemia familiar o hiper lip idemia combinada fa- el CYP3A4 au1nentan los niveles plasmáticos y el riesgo de n1iliar). hepatoroxicidad y m iopatías produc ido por lovastat ina, si- mvascatina y atorvascacina, mientras que los inductores del Indicaciones terapéuticas CYP3A4 disminuyen sus niveles plasmáticos y efectividad (tabla 27 -7). Los fármacos que inhiben el CYP2C9 aumen- Las estatinas son los fármacos de elección para reducir los niveles de LD L-C en pacientes hipercolestero lémicos y en aquellos con hipercolesterolemia familiar heterocigota (116). Tabla 27-7. Fármacos con los que interactúan las estatinas En la hipercolestero len1ia fan1iliar homocigoca (lla) su efica- lnhibidore s de CYP3A4 !aumentan las concent raciones cia es 1n enor, ya que hay carencia de RLDL, sie ndo necesa- plasmáticas de atorvastatina. lovastatina y simvastatinal rias dosis muy alcas de atorvastatina (80 mg/día) o rosuvas- Macrólidos: claritromicjna. er itromicina, telitromicina Antitúngicos imidazólicos: fluconazol, itraconazol, ketoconazol, tatina (40 mg/día) para reducir los niveles de LDL-C en un posaconazo l, voriconazol 30 %. En estudios de prever1ción primaria (pacientes l1iper- lnhibidores de proteasas: indinavir, nelfinavir, ritonavir, colesterolémicos, normocolesterolémicos con cifras bajas de saquinavir, tripanavir HDL -C, hipertensos y ancianos) y de prevención secundaria Antidepres ivos: fluvoxamina, nefazodona (p. ej., pac ientes con hiperco lesterolem ia y cardiopatía is- Antagonistas del calcio: diltiazem, veraparn ilo qué n1ica, diabetes o insuficie ncia cardíaca), las escatinas re- Antivíricos: boceprevir. te laprevir ducen los episodios coronarios mayores (21-29 %), las revas- Otros: atn iodarona, am lodipino, boceprevir. conivaptán, delavirdina, dronedarona, propoxifeno, ranolazina, sildenafilo, cularizaciones coronarias (25 %), el iccus isquémico (20 %) telaprevir, ticagrelor, zum·o de pomelo, zafirlukast y la mortalidad coronaria (22 %), vascular (17 %) y total (15 %). En estudios de prevención secundaria , las estatinas Inductores de CYP3A4 y CYP2C9 (disminuyen las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. lovastatina y simvastatina) retrasan la progresión e incluso producen la regresión de las Barbitúricos. carbarnazepina, fenitoína, griseofu lvina, placas aceromacosas corona rias y carotídeas. En pacientes rifarnpicina con cardiopaáa isquémica la reducción de los niveles de lnhibidores de CYP2C9 !aumentan las concentraciones LDL-C hasta valores< 70 mg/d l disminuye la incidencia de plasmáticas de fluvastat ina y rosuvastatina) síndro1nes coronar ios agudos (angina inestable, infurto de Arniodarona, antidepresivos lfluoxetina, fluvoxamina, miocardio con elevación del segme11to ST del electrocardio- paroxetina). fluconazol, isoniazida, rniconazol, metronidazol , grama o sin ella). Diversos estudios sugieren que las estatinas sulfarnetoxazol, trirnetoprima disnúnuyen las hospita lizaciones y la n1ortalidad en pac ien- Otros (aumentan las concentraciones plasmáticas de estati nas) tes con insuficiencia cardíaca y ejercen efectos antiarrítmicos Ciclosporina, colchicina. everolirnús, gernfibrozilo, s irol imús. en pacientes con fibr ilación auricular o caquiarritmias ven- tacrolirnús triculares. booksmedicos.org 454 SECCIÓN IV Aparato card iovascular Fibrato s 0 FIBRATOS Este grupo incluye diversos derivados del ácido clorfenoxi- Son agonistas de los receptores nucleares activados por proli - feradores de peroxisomas IPPAR-c1l. Disminuyen la síntes is de butírico. El pruner fármaco fue el clofibrato, que presenta trigl icér idos y la secreció n hepática de VLDL y aumentan la ex- una alta incidencia de reacciones adversas, por lo que ha sido presión de la lipop rotein l ipasa en el endotelio vascular y el ca- desplazado por bezafibrato , fenoflbrato y gemflbrozilo tabol ismo de los tr iglicéridos. (fig. 27-3). Reducen los niveles plasmáticos de VLDL y tr iglicé ridos 120- 50 %) y aumentan los de HDL-C 110-20 %1.Sin embargo , apenas modifican , o incluso aumentan. los de LDL-C. Mecanismo de acción Producen reacciones adversas digestivas (náuseas, diarrea. dolor abdominal, aumento de t ransaminasasl. cutáneas (prur i- Los fibratos son agonistas de la isoforma a de los receptores to, exantemas). neurológicas [cefaleas, inestabi lid ad, fat iga). nucleares activados por proliferadores de peroxisomas impotencia y miopatías. (PPAR-a) que modulan la expresión de diversos genes im- Se utilizan en el tratam iento de hipertriglicer idemias pr imar ias plicados e11 el metabolismo lipídico. Corno consecuencia, asociadas (tipo V) o no (tipos 111y IV) con hiperquilomic ronemia. los fibratos: aumentan la expresión de la LPL, que hidroliza También son útiles en la hiperlipoproteinem ia tipo llb y en hi- los triglicéridos, disminuyendo su contenido en los quilomi - per li poproteinem ias mixtas, asociados a estat inas, resinas o inh ibidores de PCSK9. crones y VLDL; au1nentan la expresión de los transportado- res de ácidos grasos (FATP y PAT) y su captación por los hepatocitos y, de forma simultánea, la actividad de la acil- unen en una alta proporción a proteínas plasmáticas y se CoA-sincetasa, que regula su esterificación y posterior utili- distribuyen ampliamente, atravesando la barrera hematoen- zación en la producción celular de energía , y aumentan la cefálica y la placenta. Se conjuga11 con ácido glucurónico en ~-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos y disminuyen el hígado, y el fármaco y sus metaboliros se eliminan por vía la síntesis de apo -CIII (que inhibe la hidrólisis de los trigli- renal y biliar, pudiendo sufrir recirculación enterohepática. céridos) y apo-B en el hígado y el músculo esquelético. To- Los niveles plasn1áticos de fibratos aumentan en pacientes dos estos cambios disminuyen los quilomicrones, la síntesis con insuficiencia hepática o renal, por lo que se debe reajus- de triglicéridos y la secreción hepática de VLDL y aumentan tar la dosis o suprimir el cracamienco. el catabolismo de los triglicéridos. Además, facilitan la trans- formación de las VLDL en LDL , cuyos niveles plasmáticos Reacciones adversas pueden aumentar. Por otra parce, incrementan la produc - ción hepática de SREBP-1, que estimula la expresión de Las más fi.-ecuentesson las digestivas (náuseas, vómitos, dia- RLDL y la captación hepática de LDL y VLDL, y aumentan rrea, dolor abdominal, flatulencia y colelitiasis), cutáneas la expresión de las apo-AI y la producción de HDL nacientes (prurito, exantemas, urticaria, alopecia), hemacológicas (ane- (10-15 %). mia, leucopenia), neurológicas (cefaleas, visión borrosa, fati- ga), aumento del apetito, impotencia y disminución de la Efecto sobre las lipoproteínas libido. También pueden aumentar las transaminasas y la ex- creción biliar de colesterol, incrementando el riesgo de cole- Los fibratos reducen los niveles plas1náticos de VLDL y tri- litiasis, particularmente en mujeres o en pacientes obesos, glicéridos (20-50 %) y aun1entan los de 1-IOL-C (10-20 %), diabéticos o con patología de la vesícula biliar. En ocasiones mientras que los de LDL-C aumentan o no se modifican. pueden producir miopatías, que cursan con mialgias, rigidez, Sin ernbargo, en hipertrigliceridemias graves, los fibratos fa- debilidad rnuscular y aumento de CK; su incidencia aumenta cilitan la conversión de VLDL en LDL y pueden aun1entar en pacientes con nefropacías, en los que la hipoalbummemia los niveles de LDL-C en un 10-30 %, por lo que deben aso- aumenta la fracción libre de fibratos. ciarse con estatinas. Los fibratos aumentan la excreción bi- El genÜtbrozilo inhibe la captación hepática de estatinas liar de colesterol y, en trata111ientos crónicos, pueden incre- n1ediada por el OATP l B I y su biotransforn1ación por iso- mentar la incidencia de litiasis biliares. También exhiben forn1as del CYP y glucuronidasas hepáticas, aun1encando sus acciones antitrotnbócicas (inhiben la coagulación y estimu- niveles plasmáticos y el riesgo de toxicidad muscular y hepá- lan la fibrinólisis) y antiinflarnatorias (reducen los niveles tica de las estatinas, por lo que esta asociación está contrain- plasmáticos de proteína C reactiva e inrerleucina 6) , dismi - dicada. El fenofibrato no interfiere en el metabolismo de las nuyen los niveles plasmáticos de fibrmógeno y mejoran la escatinas, por lo que es el fibrato de elección para asociar con tolerancia a la glucosa. El fenofibrato presenta acciones uri- escatinas. La asociación de gemfibrozilo con meglitinidas au- cosúricas, siendo de elección en dislipidemias asociadas a menta el riesgo de hipoglucemia grave. Los fibratos pueden hiperuricemia. desplazar a otros fármacos (tiroxina , anticoagulantes orales, l1ipoglucemiantes orales , fenitoína) de su unión a la albumi - Características farmacocinéticas na y potenciar sus efectos. Por ello, se recomienda reducir la dosis de anticoagulantes orales en un 50 % y monitorizar el El bezafibrato y el gemfibrozilo se absorben de forma casi tiempo de protrombina (INR). completa por vía oral; !a absorción de fenofibrato es parcial, Los fibra.tos están contraindicados en pacientes con insu- pero aumenta cuando se adtninistra con las comidas (tabla ficiencia hepática o renal grave, alcol1olismo crónico o hi- 27-5). Tras su absorción, el fenofibrato se hidroliza formán- poalburninemia, en niños y en 1nujeres durante el embarazo dose el correspondiente ácido fíbrico activo. Los fibratos se y la lactancia. booksmedicos.org  CAPÍTULO 27 Fárn,acos hipolipemiantes 455 Indicacio nes terapéuticas pacientes con mutaciones que cursan con pérdida de función en los dos alelos del gen PCSK9presentan niveles de LDL-C Los fibratos se utilizan en pacientes con hipertrigliceride - muy bajos (de hasta 15-20 mg/dl) y una incidencia significa- mias prunarias (tipos IV y V) o secundarias (en pacientes tivamente n1enor de cardiopatía isquémica que la población diabéticos o producidas por fárn1acos) y disbetalipoprotei- general. Por el contrario, los portadores de mutaciones con nemia familiar (tipo III). Dado que no disminuyen el LDL - ganancia de función en el gen PCSK9 presentan un cu.adro C, no son útiles en la dislipidemia tipo Ila , pero sí lo son e11 de hipercolesterolemia fatniliar con l1erencia aurosótnica do- la Ilb y en las hiperlipoproteinemias mixtas, asociados a es- minante y niveles muy altos de LDL-C. Es importante desta- tatinas, resinas , ezetimiba y/o inhibidores de la PCSK9. El car que las estarit1as incrementan la expresión y la función de gemfibrozilo se utiliza en la prevención primaria de la enfer- PCSK9. Ello podría explicar por qué cuando se aumentan las medad cardiovascular en varones con colesterol no-I-IDL dosis de estatinas no se consigue una reducción proporcional aleo y con un alto riesgo de sufrir un primer episodio cardio- en los niveles de LDL -C (sólo un 6 % por cada duplicación vascular cuando las estatinas están contraindicadas o no se de la dosis). Esce hallazgo es la base para la asociación de es- toleran. ratinas e inhibido res de la PCSK9. , Acido nicotínico Mecanismo de acción En España, el ácido nicotínico, o vitamina B3, sólo se en- Alirocumab es un anticuerpo monoclonal IgG ,, y evolocu- cuentra en especialidades farmacéuticas en las que se asocia mab un anticuerpo monoclonal IgG 2 completamente hu- en dosis fijas con otros principios activos no indicados en el 1nanos producidos mediante tecnología de ADN recombi- tratamiento de las dislipide1nias. na11re en células ováricas de l1ámsrer chino. Atnbos se Lu1en con alta afinidad y especificidad a la proteína PCSK9 circu- lnh ibidore s de la PCSK9 lante e impiden la degradacion intracelular de los RLDL mediada por PCSK9. Como consecuencia, los RLDL se re- La PCSK9 es una proteína sintetizada por los hepatocitos que ciclan hacia la superficie de la membrana, donde su densidad se libera a la circulación y se une a los RLDL en la superficie aumenta (6.g.27-4). Ello permite a los RLDL unirse a más de los hepatocitos. El complejo así formado se internaliza en 1noléculas de LDL-C, cuyos niveles plasmáticos disminuyen el hepatocito, donce es degradado por e11zimaslisosomales, lo de forma acusada. Los RLDL, asimisn10, se unen a las VLDL que conduce a una redución en la densidad de RLDL en la e IDL , por lo que los niveles plasmáticos de escas lipoproteí - superficie del hepatocito, una menor captación de LDL-C y nas ra1nbién disminuyen , al iguaJ que las concentraciones de un aumento de sus niveles plasmáticos (fig. 27-4). De hecho, apo-B, Lp(a) y triglicéridos. A Alirocumab B PCSK9 Evolocurnab o RLDL o ~ ~ 0 LDL-C / LDL-cOT RLDL \\ '' Recic lado '' ' de RLDL '- Endocitosis --- --- Endosoma l RLDL y PCSK9 se degradan Lisosoma lr en los lisosomas LDL-C se incorpora Núcleo en el hepatocito Hepatocito Hepatocito Figura 27-4. Mecanismo de acción de los inhibidores de la PCSK9. En condiciones normales (BI. los hepatocitos sintetizan receptores para la lipoproteínas de baja densidad (RLDL) que mig ran a la superficie de la membrana, donde se unen a las LDL-C circulan tes. Este comple jo se internaliza en el hepatocito, donde las LDL son degradadas por enzimas lisosomales, mientras que los RLDL migran de nuevo a la superfic ie de la membrana. Los hepatocitos también sintetizan PCSK-9 (Al. que pasa a la circulac ión, donde se unen a los RLDL. El complejo así formado se internaliza en el hepatocito. donde es degradado por enzimas lisosomales, lo que conduce a una reducción en la dens idad de RLDL en la superf icie del hepatocito. una menor captación de LDL-C y un aumento de sus niveles plasmáticos. Los inhibidores de la PCSK9 se unen a la PSCK9 circulante e impiden su unión a las LDL- C circulantes y a los RLDL. Como consecuenc ia, se impide la degradación de los RLDL, cuya densidad en la superfi cie del hepatocito aumenta, lo que se traduce en una reducc ión en los niveles de LDL-C circulantes. booksmedicos.org 456 SECCIÓN IV Aparato cardiovascular En general, la adn1inistración de alirocumab y evolocu- se observan cuadros seudogripales (dolor orofaríngeo, rino- mab produce una acusada reducción de los niveles plasmáti- rrea, estornudos), mialgias, artralgias y cefaleas. En la mayo- cos de colesterol total (-35-40 %), LDL-C (52-65 %), coles- ría de los casos estas reacciones adversas suelen ser transitorias terol no asociado a HDL (42-52 %), apo-B (40-50 %) y y de intensidad leve. También se han descrito síntomas cog- Lp(a) (25-30 %) en comparación con placebo, con indepen- nitivos (problemas de me1noria y estados confusionales), dencia de que el paciente recibiera, o no, tratamiento conco- cuya releva11ciaes desconocida en la actualidad. En ensayos 1nitante con una estatina. Tan1bién reducen los niveles plas- clínicos controlados se han observado algunas reaccio11es máticos de triglicéridos (12-19 %) y au1nentan los de HDL-C alérgicas raras, pero graves, como hipersensibilidad, eccema (4-8 %) y apo-Al (4 %). Un reciente estudio ha demostrado numular, urticaria y vasculitis. Se ha descrito la aparición de que la adición de evolocun1ab al u·atan1ienco estándar con anticuerpos antialiroctu11ab o antievolocumab, pero ello no estatinas reduce los niveles de LDL-C hasta valores medios de se ha asociado a una pérdida de su eficacia. El capuchón de la 30 1ng/dl (0,78 mmol/1) y dismin _uye el riesgo de episodios aguja de la jeringa de vidrio precargada está fabricado con cardiovasculares (mortalidad cardiovascular, infarto de mio- caucl10 natural (un derivado del látex), que puede causar re- cardio, ictus, hospitalizaciones por angina inestable y revas- acciones alérgicas. cularización coronaria). Estos hallazgos confirman que una El perfil de seguridad del evolocumab es similar en pa- intensa reducción de los niveles de LDL-C se traduce en una cientes con hipercolesterolemia familiar ho1nocigota o con disminución _de la morbin1ortalidad en pacientes con enfer- hipercolesterolemia pri1naria y dislipidemia 1nixta. medad cardiovascular arteriosclerótica. Interacciones farmacológicas Carcteríst icas far macocínéticas Dado que se traca de medicamentos biológicos, no cabe es- Tras su administración por vía subcutánea, el alirocumab perar efectos farmacocinéticos sobre otros medicamentos ni presenta una biodisponibilidad del 85 %, alcanza concentra- efecto alguno sobre las enzi1nas del citocro1no P-450. Las ciones plasmáticas máxin1as a los 3-7 días y niveles plas1náti- estatinas, la ezeti1niba y el fenofibrato aumentan la produc- cos estables al cabo de 2-3 dosis. El evolocumab presenta una ción de PCSK9, lo que incrementa el aclaramiento y dismi- biodispo1úbilidad del 72 o/oy alcanza concentraciones séricas nuye la exposición sistémica de alirocumab o evolocumab en máximas al cabo de 3-4 días. Ambos fármacos tienen un vo- un 15-30 %. Sin embargo, en pacientes con hipercolescero- lumen de distribución de 0,04-0,05 1/kg, lo que indica que se lemia primaria o dislipidemia mixta tratados con dosis altas distribuyen sobre todo en el sistema circulatorio y que su dis- de estatinas, ello no afectó la reducción de los niveles de tribución tisular es limitada. Ambos fánnacos están con1- LDL-C observada tras la admistración de alirocumab y evo- puestos únicamente de aminoácidos e hidratos de carbono, locumab cuando ésra se llevó a cabo cada 2 se1nanas. como las inmunoglobulinas naturales, y es improbable que se No se recomienda utilizar alirocumab o evolocu1nab du- eliminen a través de mecanismos metabólicos hepáticos. En rante el e1nbarazo, a no ser que la situación clínica de la concentraciones bajas, la eliminación se produce predomi- mujer lo requiera. La IgG humana se excreta en la leche ma- nantemente a través de la unión saturable a la PCSK9, mien- terna, por lo que no se reconúenda su administración duran- tras que, en concentraciones alcas, la eliminación se lleva a te el período de lactancia. cabo, al igual que sucede con otras in1nuno-globulinas, por degradación en pequeños péptidos y arninoácidos simples a Indicaciones terapéuticas través de una vía proteolítica insarurable. La semivida apa- rente del alirocu1nab es de 17-20 días, pero dismü1uye hasta Alirocumab y evolocumab están indicados en adultos con los 12 días en pacientes tratados con una estatina. La se1nivi- hipercolesterolemia primaria (fanúliar heterocigota y no fa- da aparente del evolocumab es de 11-17 días. miliar) o dislipidemia n1ixta, como tratamiento comple- Los niveles plasmáticos de alirocumab y evolocumab dis- mentario a la dieta : a) en combinación con una estatina, o minuyen (25-35 o/oy 45 %, respectivamente) en los pacien- con una estatina más otros fármacos hipolipe1niantes, en tes con un peso corporal superior a 100 kg con respecto a los pacientes que no consiguen alcanzar sus objetivos de LDL-C que pesan entre 50 y 100 kg, pero ello no se traduce en cam- (< 100 mg/dl en pacentes con enfermedad cardiovascular o bios en el grado de reducción de los niveles plasmáticos de ~ 100 1ng/dl e11pacientes con factores de riesgo cardiovascu- LDL-C. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en fun- lar elevado pero sin enfer1nedad cardiovascular) con la dosis ción del peso corporal. No existen diferencias en las propie- máxima tolerada de una estacina, y b) en monocerapia, o en dades farmacocinéticas del alirocumab y el evolocumab en combinación con otros fármacos hipolipemiantes, en pa- pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, pero cientes con intolerancia a las estatinas o en los que éstas es- no se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepá- tán contraindicadas. tica grave. Dado que los anticuerpos n1onoclonales no se El evolocumab (pero no el alirocumab) también está apro- elinúnan por vía renal, no es de esperar que la función renal bado para el tratamiento de adultos y adolescentes a partir de afecte a sus propiedades farmacocinéticas. 12 años con hipercolesterolemia familiar homocigota en combinación con otros tratan1ientos hipolipemiantes. Reacciones adversas La dosis iI1icialde alirocumab es de 75 n1g por vía subcu- tánea una vez cada 2 semanas; esta dosis es de 150 mg cada Las más frecuentes son reacciones locales en la zona de inyec- 2 semanas en los pacientes que requieran un reducción de ción (ericema/enrojecinúenco, picor, ede1na, dolor). También los niveles de LDL-C > 60 o/o. booksmedicos.org  CAPÍTULO 27 Fárn,acos hipolipemiantes 457 0 INHIBIDORESDE LA PCSK9 gestivo, disn1inuyendo el contenido hepático de colesterol. Esta reducción , a su vez: a) aumenta la densidad de RLDL y Se unen con alta afinidad y especif icidad a la proteína PCSK9 la captación hepática de LDL-C disminuyendo sus niveles circulante e impiden la degradac ión intracelular de los RLDL mediada por PCSK9. plasmáticos (25%); ésta es la razón por la cual los secuestran- tes son poco efectivos en pacientes con hipercolesterolemja Reducen los niveles plasmáticos de colesterol total (-35-40 %l. LDL-C(52-65 %), apo-B (40-50 %). Lp(a) (25-30 %) y triglicéri- fa1niliar homocigota, y b) au1ne11tala actividad de la HMG - dos (12- 19 %) y aumentan los de HDL-C (4-8 %) y apo-A1 (4 %l. CoA-reductasa, lo que co11Stituyela base para asociar resinas Sus efectos persisten en pacientes tratados con estatinas. y estatinas en pacientes con hipercolesterole1nia. Los secues - Se administran por vía subcutánea y son bien tolerados. Las trantes reducen los niveles plasn1áticos de LDL -C (25 %), reacciones adversas más frecuentes son locales (eritema/en- reducción que llega a1 50-70 % cuando se asocian a estati- rojecimiento, picor, edema y/o dolor en la zona de inyección) y nas. Sin embargo , aumentan muy poco el HDL-C (3-5 %) cuadros seudogripales (dolor orofaríngeo, rinorrea, estornu - dos l. y pueden aumentar la síntesis hepática y los niveles plasmá- ticos de triglicéridos en pacientes con hipenriglicerid.emia. Están indicados en pacientes con hipercolesterolem ia primaria [familiar heterocigota y no familiar! o dislipidemia mixta: a/ en Por ello, en pacientes con hiperlipidemia combinada los se- combinación con una estatina, o con una estatina más otros cuestrantes deben asociarse a estatinas, fibraros o inhibidores fármacos hipolipemiantes, en pacientes que no consiguen al- de PCSK9. Los secuestran tes aumentan la secreción del pép- canzar sus objetivos de LDL-Ccon la dosis máxima tolerada de una estatina, y b} en monoterapia, o en combinación con otros tido sin1ilar al glucagón tipo 1 (GLP - 1), lo que aumenta la fármacos hipolipemiantes, en pacientes con intolerancia a es - secreción de insulina y n1ejora el metabolisn10 de la glucosa tatinas, o en los que éstas se hallan contraindicadas. en diabéticos. Evolocumab también está indicado en pacientes con hiperco- lestero lemia familiar homocigota. Reacciones adversas e interacciones Las más frecuentes son las gastrointestinales (náuseas, piro- En pacientes adultos con hipercolesterolemia prin1aria y sis, dispepsia., flatulencia, estreñimiento). Además, dado que dislipidemia mixta la dosis de evolocu1nab es de 140 mg los ácidos biliares aun1entan la solubilidad del colesterol en cada 2 semanas o 420 mg una vez al mes por vía subcutánea. la bilis, los secuestrantes puede11 aumentar la incidencia de En pacientes con hipercolesterole1nia familiar homocigota la cálculos biliares de colesterol. En dosis alcas pueden produ- dosis es d.e 420 mg una vez al mes. Tras 12 semanas de trata- cir esteatorrea y reducen la absorción de vitaminas liposo lu- miento, se puede aumentar la dosis hasta 420 mg cada 2 se- bles (A, D y K), pudiendo ser necesario administrar suple- n,anas si no se obtiene una respuesta clínicamente significa- n1entos vitamínicos durante el tratamiento. Los secuestran tes tiva. En pacientes que reciban aféresis se puede iniciar el se fijan y dis1ninuyen la absorción oral de ácido fólico, anti- tratamiento con 420 mg cada 2 semanas coincidiendo con coagulantes orales, aspirit1a, valproaco, digoxit1a, estatinas, su calendario de aféresis. furosemida, hierro, tetraciclinas, propranolol, tiazidas y ciro- No es necesario reajustar la dosis de estos fármacos en xina. Para evitar esca interacción , se recomienda administrar pacientes con insuficiencia renal leve y moderada o insufi - estos fármacos 1 hora antes o 4 horas después del secuestran - ciencia hepática leve ni en pacientes mayores de 65 años. Sin te. El colesevelam no se une a digoxina, warfarina o estati- e1nbargo, no se han establecido su seguridad y eficacia en nas. Los secuestrantes están cont raindicados en niños 1neno- niños 111enoresde 18 años con hipercolesterolemia primaria res de 6 años, pacientes con obstrucción biliar cornpleta (no y dislipidemia mixta, ni en niños menores de 12 años con son efectivos) , diverciculiris o hipercrigliceridemia y deben hipercolesterolemia familiar homocigota. administrarse con precaución en presencia de estreñimiento , insuficiencia hepática o cirrosis biliar primaria (pueden au- Secuestrantes de ácidos biliares mentar los niveles de colesterol). La colestiramina (fig. 27-3) , el colestipol y el colesevelam son resinas catiónicas insolubles de intercambio catiónico, 0 SECUESTRANTESDE ÁCIDOSBILIARES mientras que el detax.trán (o colextrán) es un derivado del Son colestiramina, colest ipol y colesevelam. polisacárido dextrano. Son res inas catiónicas insolubles de intercamb io catiónico; de- taxtrán lo colextrán) es un der ivado del polisacár ido dextrano. Mecanismo de acción En el intestino se unen a los ácidos biliares, formando comple- jos que se eliminan por vía fecal. Ello est imula la conversión del Estos fár1nacos no se absorben ni so11degradados por enzi- colestero l endógeno en ácidos biliares, dism inuyendo el conte - rnas digestivas y están cargados positiva1nente. En el i ntesti- nido hepát ico y tisular de colesterol. no delgado se unen a los ácidos biliares cargados negativa- Dism inuyen los niveles plasmáticos de LDL-C (20-40 %), pero mente, formando complejos que no se absorben. Como apenas modifican los de triglicéridos (que pueden aumentad y de HDL-C. consecuencia, inhiben la circulación enterohepática de áci- dos biliares y la absorción digestiva de colesterol, cuya eli- Producen náuseas, distensión abdom inal. meteor ismo y est re - ñimiento. Reducen la absorción de vitaminas liposolubles y de minación por vía fecal aun1enta hasta 10-15 veces. Este múltiples fármacos. aumento en la pérdida fecal de ácidos biliares estimula la Son útiles en pacientes con hipercoleste rolemias (llbl que no se 7a-hidrolasa hepática, la enzima li1nicante de la conversión controlan con estat inas o en las que éstas están contraindicadas. del colesterol en ácidos biliares que se eliminan al tubo di- booksmedicos.org 4 58 SECCIÓN IV Aparato card iovascular La dosis diaria de colestiramina es de 8-32 g en cuatro 0 EZETIMIBA tomas, la de co lestipol de 5-30 gen dos o tres tomas y la de colesevelam de 3,75-4,375 gen una o dos tomas. Las resinas 1nhibe la proteína NPC1L1 en las membranas del borde en ce - pillo de los enteroc itos del yeyuno e inhibe la absorción intesti- deben tomarse mezcladas con agua o zumos de frutas hasta nal de colestero l y estanoles vegetales. obtener una suspensión unifonne antes del desayuno y de la Reduce los niveles plasmát icos de LDL-C(15-20%1y triglicéri- cena (no entre comidas)..La dosis de detaxtrán es de 2-4 g/día dos [10 %) y aumenta los de HDL-C [3-8 %l. Asociada a dosis en dos comas. bajas de estatinas [1O mg/día) permite reducir los niveles de LDL-C[50 %1de forma similar a lo que se consigue con dosis altas de esta tinas [40-80 mg/díal. Indicaciones terapéuticas Se utiliza asociada con estatinas en pacientes con hipercoleste - Los secuestrantes se utilizan en hipercolesrerolemias que rolemia (llbl que no se contro lan con estat inas en monoterapia o en las que éstas es tán contraindicadas. Tamb ién es útil en cursan con niveles de VLDL e IDL normales (IJb), que no pacientes con hipercolestero lemia familiar homocigota en los se controlan con estatinas o en las que éstas están contrain- que las es tat inas son inefectivas. Es fármaco de elección en pa- dicadas. La colestiramina reduce la mortalidad por cardiopa- cientes con sitostero lemia. tía isquémica, los episodios de angina e infarto de miocardio no mortal y los procesos de revascularización coronar ia. Además, la colestiran1ina se utiliza en el prurito secundario a veles de LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia fan1i- la obstrucción parcial de vías biliares. liar hon1ocigota en los que las estatinas son inefectivas y es fármaco de elección en pacientes con sitosterolemia. Ezetimiba Esteroles y estanoles vegetales Inhibe la proteína NPClLl e11la mernbrana del borde en cepillo de los enterocitos del yeyuno , disn1inu yendo la ab- Los esteroles vegetales son químican1ente similares al coleste- sorción intesti11al de colesterol (50 %) y de estanoles vegeta- rol, aunque difieren en su cadena lateral. Dos estanoles satu- les (campestanol, sitosterol), sin modificar la absorción de rados, sitostanol y camposcanol, se han incorporado en diver- vitaminas liposolubles, triglicéridos o ácidos biliares. La me- sos productos alimenticios (margarmas, yogur). I11cerfieren nor absorción it1testinal de colesterol reduce el contenido de en la estructura micelar, reducen la absorción intestinal de éste en los qtLilomicrones, particularmente en los quilomi - colesterol a través de ABCAl y ABCG5 y ABCG8 y dismi- crones residuales que son más aterogénicos, y disminuye el nuyen los niveles plasmáticos de LDL-C (10-15 %); sin em- aporte de colesterol exógeno al hígado. Esta reducción indu- bargo, no modifican las concentraciones de triglicéridos y ce la expresión de RLDL en los hepatocicos y dism inuye los HDL-C. Asociados a escarinas, incre1nenran la reducción de niveles plasmáticos de LDL-C (15-20 %), a la vez que au- los niveles de LDL-C que éstas producen. Los estanoles no se menta la expresión de la H~1G-CoA-reductasa. Ésta es la absorben, por lo que las reacciones adversas son mínimas. No base de la combinación de ezetimiba con dosis bajas de esca- modifican los niveles plasmáticos de vitaminas liposolubles, tinas (10 mg/día). Esta combinación permite reducir los ni- aunque en tratamientos crónicos pueden reducir los niveles veles de LDL-C en un porcentaje similar al que se consigue de f3-carotenos y a-tocofero l. Se utilizan (0,8-3 g/día) en con dosis altas de estatinas (40-80 n1g/día), a la vez que dis- adultos con hipercolesterolemia y enfermedad card.iovascular, n1inuye el riesgo de rniopatías y hepatopatías. La ezeti1niba en los que sea necesaria w1a reducción adjcional de LDL-C, aumenta ligeramente los niveles de HDL-C (3-8 %) y dis- pero no en la población general (prevención primaria). minuye los de triglicéridos (10 %). , La ezetimiba se absorbe rápidan1ente por vía oral y se acu- Acidos grasos poliinsaturados omega-3 mula en los enterocitos, donde se convierte en un metaboli- to glucuronoconjugado activo que se acumula a este nivel y Los aceites de pescado ricos en ácidos omega-3 (eicosapenta - presenta una semiv ida de 22 horas (tabla 27 -5). Se elimin a noico y docosahexaeno ico) forn1an parte de las rnembranas por bilis y en el intestino sufre recirculación enterohepática. celulares y son precursores de los eicosanoides. En el hígado Se excreta por heces (80-90 %) y orina. inhiben la síntesis (inhiben la fosf.1tasa del ácido fosfatídico La ezetimiba produce diarrea, dolor abdominal, cefaleas y y la diacilglicerol-aciltransferasa) y aumentan la f3-oxidación aumentos de transaminasas en pacientes tratados también de los ácidos grasos, reduciendo la disponibilidad de éstos con estatinas. No interactúa con antiácidos, anticonceptivos para la síntesis de triglicéridos y VLDL. Además , estimulan orales, d.igoxina, estatinas, flbratos , glipizida o warfarina. La la LPL. Estos efectos se traducen en una reducción en los colestiramina reduce (55 %) sus niveles plasn1áricos (por lo niveles plasmáticos de triglicéridos (20-50 o/o) y VLDL que se debe administrar l hora antes o 4 horas después del (35 %), aunque los de LDL -C pueden aumentar, po r lo que secuestran te), m ientras que el gen1fibrozilo y la ciclosporina están contraindicados en la hiperlipidemia tipo Ila. El ácido los aumentan , particularmente en pacientes con insuficien- eicosapentanoico también podría reen1plazar al ácido ara- cia renal. Está contraindicada en niños, durante el embarazo quidónico en las membranas celulares y conduciría a la sín- o la lactancía y en pacientes con heparopatías graves u obs- tesís de tromboxano ~. que presenta propiedades vasocons- trucción biliar. trictoras, proagregantes plaquetarias y mitogénicas mucho Está indicada en pacientes con hipercolesterolemia fami - menos pronunciadas que el tromboxano A 2, y de proscaglan- liar heterocigota (116), que no se controla con estatinas o dina 13 , que tiene propiedades vasodj)atadoras y antiagregan- cuando éstas están conrrai11dicadas. También reduce los ni- tes similares a las de la prostaglandina 12. Los ácidos omega-3 booksmedicos.org  CAPÍTULO 27 Fárn,acos hipolipemiantes 459 también aumentan la producción de óxido nítrico e inhiben Las reacciones adversas n1ás frecuentes son las gastroin- la síntesis de moléculas de adhesión, agentes quimiotácticos testinales (náuseas, dispepsia, vónutos, dolor abdominal , y citocinas proinflan1atorias y disnunuyen los niveles de fi- distensión abdominal, estreñimiento y flatulencia). La lomi- brinógeno, por lo que exhiben propiedades vasodilatadoras, tapida también produce elevaciones de las transaminasas y antiinflamatorias y antiagregantes plaquetarias. acumulación grasa en el hígado, por lo que es necesario mo- Su biodisponibilidad oral es muy variable, pero aumenta nitorizar la función hepática durai1te el tratamiento. cuando se ad1niniscrat1 con los alimentos. Poscerior1nente, se Se administra en dosis de 5-60 1ng ad1niI1istrados al me- incorporan a diferentes lipoproteínas en el hígado, a la n1em- nos 2 horas después de la cena. Está contraindicado en mu - brana celular o son oxidados corno fuente de energía celular. jeres gestantes o en pacientes tratados con inhibidores/in- Producen reacciones adversas digestivas (dispepsia, eructos, ductores potentes del CYP3A4 o con insuficiencia hepática sabor de boca desagradable, estreñimiento , aumento de los moderada-grave. En pacientes tratados con inhibidores me- niveles de transaminasas hepáticas), exantema y reacciones de nos potentes del CYP3A4 debe reducirse la dosis máxima a hipersensibilidad. También pueden empeorar el control glu- 30 1ng/día. La lomitapida aumenta los niveles plasmáticos cémico en pacientes diabéticos y potenciar los efectos de an- de lovastarina, siJnvastatina y warfarina, por lo que se reco - ticoagulantes y antiagregantes. Se utiliza11en adultos con hi- mienda 1nonitorizar el tie1npo de protrombina. pertrigliceridemia (> 500 mg/dl) cuando las n1edidas dietéticas Se utiliza en el tratamiento de Ja hipercolesterolen1ia fa- y los fibratos resultan insuficientes, en monoterapia en la dis- miliar homocigota. En pacientes que reciben resinas la dosis lipide1nia tipo N (1 g/día) y asociados a estatinas en los tipos de lomicapida debe administrarse 4 horas más tarde. Ilb y III (hasta 15 g/día). En pacie11tescon enfermedad coro- naria, los ácidos omega-3 disminuyen la incidencia de muerte t COMBINACIONESDE FÁRMACOS súbita , coronariopatías n1ortales y paro cardíaco y se utilizan, HIPOLIPEMIANTES asociados al tratamiento estándar , en la prevención secundaria del infarto de miocardio. En 1nuchos pacientes la dislipidemia no se puede contro lar con un único fárn1aco y es necesario asociar dos o más. las lnhibidores de la proteína micros omal estatinas, las resinas y, particularmente, los inhibidores de la transportadora de triglicéridos PCSK9 son los fármacos más efectivos para reducir los nive- les de LDL-C, y los fibratos para reducir los de criglicéridos La lomitapida es un inhibidor de la MTP, una proteína de y VLDL. La asociación de estatinas y secuestrantes de ácidos transferencia lipídica intracelular que se encuentra en la luz biliares disminuye los niveles de LDL-C un 20-30 o/omás del retículo endoplásn,ico en enterocitos y hepatocitos y que que cada fárn,aco por separado , y la asociación de estatinas y es necesaria para la síntesis de lipoproteínas que contienen ezeti1niba permite reducir el LDL-C hasta un 60 º/4 en pa- apo-B. En los encerocitos transfiere los triglicéridos y fosfo- cientes con hipercolesterolemia primaria. Lo interesante es lípidos hacia los quilomicrones y las VLDL nacientes, y en el que la adición de inhibidores de la PCSK9 a pacientes trata- hígado desempeña un importante papel en la síntesis y se- dos con estacinas y ezetimiba permit