Chimiothérapie FOAD2 SR + GSL - PDF

1 2 3 Le cancer se caractérise principalement par la prolifération incontrôlée et l’échappement à l’ apoptose (= mort programmée) des cellules cancéreuses également appelées cellules malignes. L’objectif du traitement, qu’il soit curatif ou non, vise à éliminer ces cellules cancéreuses, à travers pl...

1 2 3 Le cancer se caractérise principalement par la prolifération incontrôlée et l’échappement à l’ apoptose (= mort programmée) des cellules cancéreuses également appelées cellules malignes. L’objectif du traitement, qu’il soit curatif ou non, vise à éliminer ces cellules cancéreuses, à travers plusieurs stratégies qui peuvent être utilisées seules ou combinées : - chirurgie d’exérèse - radiothérapie externe ou interne - traitements pharmacologiques médicamenteux. Parmi ces médicaments, nous pouvons distinguer plusieurs classes de familles de médicaments, utilisées seules ou en association : La chimiothérapie cytotoxique : il s’agit du traitement historique, utilisé depuis les années 1950 L’hormonothérapie : elle est utilisée dans les cancers appelés hormono-dépendants : sein, prostate…L’évolution de ces cancers est corrélée aux taux de certaines hormones du patient. Les thérapies ciblées : contrairement aux chimiothérapies cytotoxiques, elles n’agissent que sur certaines cellules, exprimant certains « marqueurs » à leur surface L’immunothérapie : ce sont les traitements les plus récents du cancer et permettent de restaurer l’activité immunitaire du patient vis-à-vis des cellules cancéreuses. 4 On compte actuellement plus de 150 molécules antinéoplasiques (toutes classes confondues). Les nouveaux médicaments anticancéreux à l’étude (= essais cliniques) sont de plus en plus nombreux. Parmi les nouveaux médicaments, arrivant sur le marché chaque année, c’est-à-dire obtenant une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM), les antinéoplasiques sont majoritaires. Il s’agit donc d’une classe médicamenteuse de première importance, avec des traitements utilisés dans de nombreuses indications, en hospitalisation comme en ambulatoire : voie IV, SC, intrapéritonéal, intratumoral, intracérébral, intravitréenne…. Sans oublier le fort développement des chimiothérapies orales. 5 Les médicaments anticancéreux (= antinéoplasiques) font appel à différents mécanismes d’action qui permettent de les classer (classes médicamenteuses vues ultérieurement dans le cours). Certains vont interagir avec la synthèse de l’ADN, certains vont bloquer des voies de signalisation intracellulaires (bloquant les voies de communication à l’intérieur de la cellule), d’autres vont bloquer la division en 2 cellules filles… Ils ont tous la caractéristique d’interférer avec le fonctionnement cellulaire, avec comme conséquence d’aboutir à la mort cellulaire (= cytotoxiques) ou à l’arrêt de la prolifération cellulaire (= cytostatiques). 6 La chimiothérapie peut être administrée à plusieurs étapes de la prise en charge du patient : - à visée curative lorsqu’elle permet, à elle seule, la disparition de la tumeur (leucémies aiguës, lymphomes, tumeurs testiculaires…) - avant le traitement loco-régional de la tumeur : on parlera alors de chimiothérapie néo-adjuvante. Celle-ci vise à réduire la taille de la tumeur, qui sera ainsi plus facile à retirer après quelques cures de chimiothérapie, tout en préservant au maximum l’organe. Elle permettra aussi de traiter au plus tôt la maladie (micro)métastatique supposée. - après chirurgie (ou radiothérapie) à visée curative : on parlera de chimiothérapie adjuvante. Elle permettra notamment d’éliminer toutes les cellules n’ayant pas été éliminées par chirurgie (foyers résiduels microscopiques, métastases…) - en complément de la radiothérapie : on parlera de chimiothérapie radiosensibilisante. C’est par exemple le cas des sels de platine dans les tumeurs ORL. - elle sera dite chimiothérapie à visée palliative lorsqu’elle s’adresse à des patients dont la maladie est considérée incurable. Elle vise alors non plus l’élimination de la tumeur mais l’amélioration de la survie et de la qualité de vie en luttant contre les symptômes du cancer, en particulier la douleur. 7 Les médicaments cytotoxiques sont des médicaments à marge thérapeutique étroite (MMTE) : leurs effets indésirables sont le plus souvent la conséquence directe de leurs effets sur les cellules saines (= non tumorales), car les altérations cellulaires qu’ils induisent ne sont malheureusement pas spécifiques des cellules tumorales. Les tissus atteints préférentiellement sont ceux dont les cellules ont un potentiel prolifératif élevé, tels que : - la moelle osseuse, en induisant une atteinte d’une, plusieurs ou toutes les lignées : anémie, thrombopénie, leucopénie voire pancytopénie - la muqueuse digestive, en induisant mucite (= inflammation d’une muqueuse), stomatite (= inflammation de la muqueuse buccale), diarrhée… - Les cellules cutanées, en induisant érythèmes, syndromes acnéiformes, syndromes mains-pieds… Ces toxicités sont souvent associées à la dose d’anticancéreux prescrites et peuvent être à l’origine de complications sévères. Des médicaments sont utilisés pour lutter contre ces effets indésirables et seront étudiés dans la seconde partie du cours. 8 Quelque soit le type de tumeur (sein, leucémie, prostate…), une polychimiothérapie est classiquement utilisée. Elle repose sur l’association de plusieurs médicaments anticancéreux pour obtenir un effet additif, parfois synergique et améliorer leur tolérance en choisissant des molécules dont le profil de toxicité n’est pas totalement superposable. Dans le cas des protocoles les plus connus, cela se traduit par exemple, dans le cancer colorectal, par l’utilisation du protocole « FOLFOX » : Association de 5-FU + acide folinique, ce dernier n’est pas un anticancéreux mais potentialise l’effet du 5-FU + oxaliplatine (Ces molécules seront vues ultérieurement). Ces associations sont sélectionnées : 1. Sur la capacité des anticancéreux à détruire les cellules tumorales in vitro (sur des cellules poussant dans des boites, hors du corps humain) puis testées sur les tumeurs expérimentales chez l’animal : ce sont les études pré-cliniques. Ces études sont ensuite validées lors d’essais cliniques : essais de phase 1 (volontaire sain), de phase 2 (petite cohorte de patients atteints de la pathologie) puis de phase 3 (large cohorte de patients atteints de la pathologie). 2. En associant différents mécanismes d’action : action additive (1+1=2), ou synergique (1+1=3) qui permet également de lutter contre les mécanismes de résistance. En effet, il faut faire un parallèle avec ce qui est classiquement observé pour les chimiothérapies anti-infectieuses : de nombreuses cellules bactériennes ont la faculté de devenir 9 résistances aux médicaments : c’est pour cela que l’on associe souvent plusieurs molécules. 3. En associant différents effets indésirables : comme décrit précédemment, ces MMTE peuvent facilement atteindre les cellules non tumorales. Les effets indésirables (EI) étant ainsi « inévitables », un des moyens de lutter contre ces derniers est d’associer des molécules ayant des effets indésirables différents : une molécule pouvant être à l’origine d’une atteinte rénale (insuffisance rénale aiguë, réversible), la seconde une toxicité digestive (mucite, diarrhées) et la troisième une action sur les phanères (chute des cheveux, ongles cassants…) Il serait délétère d’associer 3 médicaments ayant le même potentiel de toxicité: rénale ou cardiaque par exemple. Cela induirait très rapidement des EI non acceptables pour le patient, une réduction de dose voire un arrêt de la chimiothérapie, avec une perte de chance pour le patient. 9 Nous venons de voir comment étaient constitués les « protocoles de chimiothérapie » propres aux différents cancers. Il ne faut également pas oublier les thérapeutiques associées aux anticancéreux, regroupées sous le terme de soins de support, qui sont associés à ces protocoles afin de lutter contre les effets indésirables : antiémétiques, facteurs de croissance hématopoïétiques, agents cytoprotecteurs … : ces médicaments seront étudiés dans la seconde partie du cours. Dernière notion à aborder concernant les chimiothérapies : la notion de cure : la chimiothérapie est administrée sous forme de cycles (= cures) qui permettent de diminuer le nombre de cellules tumorales tout en laissant aux cellules saines le temps de se régénérer. A chaque cure, on observera une chute importante du nombre de cellules cancéreuses (cellules sensibles sur le schéma), mais également une aplasie plus ou moins marquée (illustrée par la baisse des cellules de la moelle osseuse). A la fin du cycle, la moelle osseuse récupère tandis que les cellules cancéreuses vont progressivement diminuer en nombre (réduction de la masse tumorale). Lorsque les cellules cancéreuses deviennent résistantes (cellules résistantes sur le schéma), l'apport de nouvelles cures ne sert à rien => exactement comme dans le cas d’une résistance bactérienne à un antibiotique, il faudra changer de traitement : on 10 parlera de changement de ligne de traitement : 1ère ligne, 2ème ligne, 3ème ligne etc…. 10 Afin de comprendre comment l’arsenal thérapeutique médicamenteux contre le cancer s’est constitué depuis les années 1950, il faut comprendre quels dérèglements du cycle cellulaire sont à l’origine des cellules cancéreuses. L’être humain est constitué par 1014 cellules, 3 milliards de paires de bases, 25000 gènes. Dans le même temps, le taux de mutation estimé de 1 à 2 x 107 par gène par division cellulaire : même si l’immense majorité des mutations sont réparées ou aboutissent au « suicide » des cellules (= apoptose), il suffit donc que l’une d’entre elle échappe à ces mécanismes pour induire un cancer : c’est le modèle de l’origine clonale des cancers. 11 La croissance de ces cellules transformées (cancéreuses, mutées) se fait tout d’abord localement ( = phase locale), avec une limitation au tissu d’origine (sein, poumon…). Après une période de croissance rapide locale de ces cellules transformées, ces dernières vont infiltrer les tissus sains environnants (= phase loco-régionale). Ces cellules vont ensuite progressivement atteindre la voie vasculaire (= phase de généralisation), créant des emboles tumoraux dans la circulation sanguine et ainsi diffuser dans l’organisme entier. C’est sur ces cellules circulantes que repose le diagnostic de certains cancers et que des espoirs sont fondés pour être une nouvelle méthode de dépistage précoce des cancers. Par l’essaimage à distance créé par la phase de généralisation, de nouvelles tumeurs peuvent se développer à distance de la tumeur initiale (= métastases), envahissant ainsi un ou plusieurs nouveau(x) territoire(s). 12 Tout le développement des cellules cancéreuses est basé sur une dérégulation du cycle cellulaire normal, qui aboutit normalement à la création, à partir d’une cellule mère, à deux cellules filles. Pour rappel, ce cycle est important à maitriser pour comprendre où et quand agissent les différentes molécules utilisées. Il existe ainsi 5 phases : G0 : la cellule est quiescente et en dehors de tout processus de division cellulaire (non représentée sur le schéma, mais se situe entre la phase M et la phase G1) G1 : il s’agit d’une phase de latence, de croissance de la cellule, de préparation à la réplication. S : phase suivante durant laquelle se produit la réplication de l’ADN (il y a donc 2 fois plus d’ADN dans le noyau de la cellule avec 1 « original » et une « copie conforme ») G2 : phase de réparation de l’ADN, de croissance de la cellule, et de la préparation à la phase suivante, la mitose M : phase de mitose, de division cellulaire. Celle-ci se re-décompose en différentes phases. Sans entrer dans les détails, elles se nomment par ordre chronologique : Prophase, Métaphase, Anaphase et Télophase. A la base de la prolifération et la mort cellulaire se trouve le cycle cellulaire constitué d’une série ordonnée et finement régulée d'événements menant à la réplication des cellules. A la suite de la division cellulaire, nous obtenons ainsi 2 cellules filles, strictement identiques à la cellule mère initiale. 13 Le contrôle des différentes phases du cycle cellulaire est très complexe, passant notamment par la synthèse, des phosphorylations (ajout de phosphate) ou déphosphorylations (retrait de phosphate) de certaines protéines qui contrôlent la progression au travers du cycle cellulaire. Le cycle cellulaire est également régulé par des signaux positifs (facteurs de croissance) et négatifs (protéines « suppresseurs de tumeurs»). Suite à ces observations, on comprend que l’arsenal thérapeutique médicamenteux concerne le ciblage d’une ou plusieurs étapes du cycle cellulaire à travers des approches plus ou moins « cible-spécifique » (nous le verrons par la suite, certains antinéoplasiques sont plus ou moins spécifiques à des cibles cellulaires). NB : ce schéma est une illustration simplifiée des très nombreux processus intracellulaires mis en jeux. Il n’est bien évident pas à connaitre. 14 Que ce soit chez l’animal ou chez l’homme, in vitro ou in vivo, il est classiquement observé des réponses différentes aux antinéoplasiques selon que les cellules se trouvent en phase de prolifération ou non. Le cycle cellulaire précédemment étudié à donc un impact sur la sensibilité de la cellule cancéreuse aux traitements pharmacologiques. Si les cellules sont en phase proliférative : les médicaments anticancéreux sont très actifs. Si les cellules ne sont pas en phase proliférative : seules certains médicaments semblent actifs (exemples: bléomycine, cisplatine). Ceci se traduit cliniquement chez l’homme: en effet, les tumeurs les plus proliférantes (lymphomes, leucémies, cancer du testicule) sont les plus sensibles à la chimiothérapie ; les tumeurs à prolifération lente (la plupart des tumeurs solides) sont moins sensibles. Au sein d’une même tumeur, la population cellulaire est très hétérogène et comporte des cellules au repos ou engagées dans différentes phases du cycle cellulaire vu précédemment. Certains médicaments anticancéreux ne sont actifs que sur une phase donnée (= phase-dépendants) tandis que d’autres atteignent les cellules pendant toute la durée du cycle cellulaire (= cycle-dépendants) ou parfois même au repos (= non cycledépendants). Ceci permet de comprendre un des aspects fondamentaux des traitements 15 antinéoplasiques : l’utilisation d’une polychimiothérapie dont les objectifs sont : - d’agir sur des cibles différentes pour obtenir un effet additif, voire synergique - de combiner des médicaments actifs sur des phases différentes du cycle ou permettant de synchroniser les cellules dans une même phase. 15 Les médicaments anticancéreux peuvent être classés schématiquement selon leurs cibles cellulaires et/ou leur mécanisme d’action en plusieurs catégories : 1) Les médicaments agissant au niveau de l’ADN 1.1) Alkylants 1.2) Intercalants 1.3) Scindants 1.4) Inhibiteurs de topoisomérases 1.5) Antimétabolites 2) Les poisons du fuseau (agissant au niveau des microtubules du fuseau mitotique) 2.1) Taxanes 2.2) Vinca-alcaloides 3) Les hormonothérapies anticancéreuses 4) Les thérapies ciblées 4.1) Inhibiteurs de protéines kinases 4.2) Anticorps monoclonaux (à action sur des récepteurs membranaires) 5) Immunothérapie 16 De nombreux médicaments ciblent l’ADN notamment en bloquant la réplication de l’ADN (= multiplication par 2 de la quantité d’ADN) et empêchant la transcription de l’ADN (décodage de l’ADN pour en faire de l’ARN, qui sera lui-même décodé pour fabriquer des protéines cellulaires). Ce sont des médicaments cytotoxiques. Ils tuent les cellules. Ils agissent par différents mécanismes : en se fixant de façon covalente (alkylants), en s’insérant entre deux bases adjacentes (intercalants) ou induisant des cassures mono ou bi-caténaires (scindants), en inhibant le « désenroulèrent » de l’ADN qui est nécessaire à sa réplication (inhibiteurs de topoisomérases) ou encre en inhibant la synthèse des bases à l’origine de l’ADN (antimétabolites). 17 Les alkylants constituent l’une des sous-classes comportant le plus de composés parmi ceux agissant sur l’ADN. Leur mécanisme est connu depuis les années 1950, notamment puisque leur activité cytotoxique a été découverte durant la 2nd guerre mondiale, en observant des atteintes des lignées sanguines chez les soldats exposés au gaz moutarde, de structure proche des molécules de la classe des moutardes à l’azote : en se fixant de façon covalente (= irréversible) à l’ADN, les alkylants vont empêcher toute étape ultérieure de réplication, transcription… La cellule ne peut donc plus se diviser. Plus précisément, ces agents possèdent des fonctions capables soit : - de se fixer sur un nucléotide de l’ADN : on parlera alors d’alkylants monofonctionnels (ex : cyclophosphamide) - de former des ponts intra ou intercaténaires entre deux nucléotides : on parlera alors d’alkylants bifonctionnels ( ex : les dérivés du platine)  Conséquence de l’un ou l’autre des mécanismes d’action : blocage de la réplication de l’ADN et la transcription de l'ARN. Les dérivés du platine (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine) sont très souvent présents dans les protocoles de chimiothérapie. Leurs principaux effets indésirables sont une néphrotoxicité et une ototoxicité dose-dépendantes avec un effet cumulatif moindre avec le carboplatine, des neuropathies périphériques, une myélodépression maximale entre J14 et J21 et réversible à S5 et S6, une allergie et une hyperuricémie. Pour prévenir la néphrotoxicité de ces médicaments, une hyperhydratation utilisant du NaCl 0,9% est pratiquée à J-1, J0 et J+1 de l’administration à raison de 3 litres par jour. Les 18 dérivés du platine sont photosensibles. La poche est protégée de la lumière par du papier aluminium et des tubulures opaques sont utilisées. 18 Un seul médicament, la Bléomycine semble avoir une action de destruction directe de l'ADN, par formation de complexes avec une ou plusieurs branches de l'ADN. En se fixant sur l’ADN, il provoque des cassures mono (un seul brin d’ADN) et bi-caténaires (les 2 brins d’ADN), inhibant la synthèse d’ADN et bloquant le cycle cellulaire en phase G2. Son caractère spécifique tient dans le fait que son action destructrice semble indépendante du caractère proliférant de la tumeur. 19 Les agents intercalants, parfois classés avec les inhibiteurs de la topo-isomérase II, regroupent des anthracyclines (suffixe commun: Doxo, Dauno, Epi -rubicine…) et des antibiotiques cytotoxiques (Dactinomycine), mais ces sous-classifications ne sont pas strictement indispensables à maitriser. Les agents intercalants agissent, comme leur nom l’indique, en venant s’intercaler dans la molécule d’ADN. Ils inhibent ainsi la synthèse d’ADN en s’insérant entre deux bases adjacentes. Ils provoquent de ce fait un déroulement de la double hélice de l’ADN. Ils possèdent comme principaux effets indésirables une toxicité cardiaque aiguë et tardive dose dépendante d’où une surveillance cardiaque nécessaire. Ils peuvent également être à l’origine d’une dépression médullaire dose-dépendante, d’une alopécie et d’un risque de nécrose en cas d’extravasation. 20 Les topo-isomérases sont des enzymes indispensables pour 'dénouer' l'enroulement très important de l'ADN avant la transcription de l'ADN ou sa réplication. Il existe deux types d’inhibiteurs de topoisomérases : - Les inhibiteurs de topo-isomérase de type I - Les inhibiteurs de topo-isomérase de type II Les inhibiteurs de topo-isomérase de type I : Ils interfèrent avec l’élongation et la réplication de l’ADN en bloquant l’action de cette enzyme, qui a pour normalement but de faire passer l’ADN surenroulé à une forme relâchée en provoquant des coupures transitoires et en permettant la resoudure d’un seul brin d’ADN bicaténaire) => Ces molécules empêchent donc la reconstitution du brin de l'ADN après le clivage, inhibant la synthèse correcte de l'ADN. L’irinotécan est ainsi très utilisé dans le cancer colorectal. Son principal effet indésirable est de donner des diarrhées qui peuvent être sévères. Il est possible de lutter contre ces dernières avec une bonne hydratation, des ralentisseurs du transit (exple: lopéramide), voire une injection d’atropine qui va lutter contre le syndrome cholinergique à l’origine de ces diarrhées. Les inhibiteurs de topo-isomérase de type II : La topo-isomérase de type II permet de faire passer les deux brins d'ADN à travers deux brins d'ADN permettant de détordre encore plus rapidement l'ADN au cours de la 21 transcription. La présence d'un anti-topoisomérase II aboutit à la rupture des brins de l'ADN, puisque ceux-ci ne peuvent être resoudés après le passage d'un double brin de l'ADN. L’étoposide, également connu sous le nom de VP-16, alcaloïdes dérivés d’une plante, la mandragore, est un des médicaments les plus utilisés en cancérologie. Sa toxicité majeure est hématologique. 21 Les antimétabolites (également appelées antimétaboliques) inhibent la synthèse des acides nucléiques, première étape nécessaire à toute multiplication cellulaire. La sous classe des antimétabolites se redivise elle-même en différentes sous (sous) classes en fonction de leur mode d’action : Les antifoliques : comme leur nom l’indique, ils vont inhiber la synthèse des acides nucléides (qui constituent l’ADN) en bloquant l’action d’enzymes clés qui transforment l’acide folique (= folates) en acides nucléiques. Sans ADN supplémentaire, la cellule ne peut se diviser et meurt. Le chef de file des antifoliques est le méthotrexate. Le méthotrexate est également prescrit pour traiter d’autres pathologies que certains cancers comme la polyarthrite rhumatoïde ou le psoriasis. Pour limiter la toxicité du méthotrexate sur les cellules saines, on réalise pour ces indications une supplémentation en acide folique. Les antipuriques (bases puriques : A et G) et antipyrimidiques (bases pyrimidiques : C et T) sont des analogues structuraux des métabolites naturels, ils interfèrent avec la synthèse des acides nucléiques et sont donc principalement actifs en phase S. Ils ont plusieurs mécanismes d’action complexes : - blocage d’enzymes clés - incorporation frauduleuse de bases dans l’ADN : ils se comportent ainsi comme des « leurres » 22 Les antipyrimidiques sont largement utilisés en pratique clinique notamment la gemcitabine et le 5-Fluorouracile. Les principaux indésirables de la gemcitabine sont des leucopénies, une anorexie pour des patients atteints de cancer dont la préservation d’un état nutritionnel est particulièrement important, des dyspnées, des perturbations du bilan hépatique (d’où la surveillance des transaminases (ALAT et ASAT)), des hématuries, un syndrome pseudo-grippal traité par paracétamol et des éruptions cutanées allergiques. Le 5-FU peut provoquer des troubles digestifs (stomatite, mucite), dermatologiques (coloration brunâtre du trajet veineux, hyperpigmentation, syndrome mains-pieds, rashs, photosensibilisation), cardiovasculaires, hématologiques neurologiques et oculaires (hypersécrétion lacrymale). NB : n’entre pas dans cette classification l'hydroxycarbamide (appelé aussi hydroxyurée) qui inhibe une autre enzyme intervenant dans la synthèse des bases de l’ADN et est « apparenté aux anti-métabolites ». 22 Deux classes de poisons du fuseau interfèrent avec la mitose (étape précédemment décrite), avec des mécanismes d’action différents. Ce fuseau constitue une étape obligatoire pour passer d’une cellule mère à deux cellules filles. Les vinca-alcaloïdes vont ainsi empêcher le fuseau de se former, alors que les taxanes vont eux empêcher que celui-ci ne se scinde en deux cellules filles : dans les deux cas, la cellule est bloquée à ce stade ! Ce sont des médicaments cytotoxiques. Ces produits sont très actifs par voie intra-veineuse stricte. Leur toxicité majeure concerne les lignées sanguines, mais également l'atteinte neurologique périphérique et le risque d'occlusion. Attention : leur administration intrathécale entraine dans 99 % des cas le décès du patient par atteinte médullaire. Toutes les mesures doivent être prises en établissement de santé pour éviter tout risque d’administration intrathécale de poisons du fuseau (étiquetage, choix du conditionnement, double contrôle indépendant...) 23 Les taxanes empêchent la dépolymérisation de la tubuline cytoplasmique. Les microtubules sont rigidifiés et polymérisés, aboutissant à la mort de la cellule en phase de mitose. Les principaux effets indésirables de cette classe sont : - Des réactions d'hypersensibilité, parfois chocs anaphylaxiques - Une toxicité hématologique (cytopénies) - Une polyneuropathie sensitivo-motrice - Une alopécie (très fréquente), toxicité unguéale (=relative à l’ongle). 24 Les vinca-alcaloïdes bloquent la mitose et sont des « antimitotiques » vrais. Ils inhibent la polymérisation de la tubuline et désorganisent le réseau microtubulaire lors de la mitose, à l’origine du fuseau visible sur le schéma ci-dessus. Cela aboutit à la mort cellulaire. Les vinca-alcaloïdes identifiables par leur DCI (vincristine, vinblastine, vinorelbine, vindésine) ont pour principaux effets indésirables une toxicité hématologique (cytopénies), une toxicité neurologique avec abolition des réflexes ostéotendineux, une parésie intestinale (pathologie du péristaltisme intestinal ), des paresthésies (trouble de la sensibilité tactile), une fatigabilité des membres, une constipation, conduisant parfois à l'occlusion intestinale et des algies de la mâchoire (fréquente avec vincristine, vinblastine). Ils sont également responsables d’extravasations nécessitant une surveillance accrue du site d’injection lors de leur administration. Ils sont dits vésicants car ils provoquent des réactions inflammatoires pouvant évoluer vers une nécrose. 25 Les hormones stéroïdiennes (oestrogènes, progestérone, androgènes, corticostéroïdes) interviennent dans le contrôle de la prolifération de certaines cellules et tissus (glande mammaire, prostate, cellules lymphoïdes…). Ceux utilisés chez la femme : - Les anti-œstrogènes qui empêchent les œstrogènes de stimuler les cellules cancéreuses en prenant leur place au niveau des récepteurs hormonaux des cellules ou en abîmant ces récepteur. - Les anti-aromatases (= inhibiteurs de l'aromatase) qui empêchent la fabrication des œstrogènes chez la femme ménopausée. - Les analogues de la LH-RH qui suppriment la production des hormones féminines par les ovaires chez la femme non ménopausée. Ceux utilisés chez l’homme : - Les analogues de la LH-RH ont le même rôle que chez la femme, et suppriment la production de testostérone. - Les anti-androgènes induisent une régression du cancer prostatique en bloquant, au niveau des récepteurs, l'activité des androgènes. - Les inhibiteurs de synthèse des androgènes, qui, comme leur nom l’indique, bloque leur synthèse. La recherche de récepteurs hormonaux sur la membrane des cellules (= récepteurs 26 membranaires) permet de prédire l’hormonodépendance et d’identifier les patients à même de bénéficier de ce type de traitement : le cas le plus classique est celui du cancer du sein, possiblement sensible aux oestrogènes et/ou à la progestérone. Ces deux caractéristiques sont ainsi recherchées lors de diagnostic de cancer du sein et leur sensibilité va ainsi modifier les lignes de traitement qui seront choisies pour la patiente. La corticosensibilité est également un facteur pronostique des hémopathies malignes. 26 Les hormones stéroïdiennes (oestrogènes, progestérone, androgènes, corticostéroïdes) interviennent dans le contrôle de la prolifération de certaines cellules et tissus (glande mammaire, prostate, cellules lymphoïdes…). Ceux utilisés chez la femme : - Les anti-œstrogènes qui empêchent les œstrogènes de stimuler les cellules cancéreuses en prenant leur place au niveau des récepteurs hormonaux des cellules ou en abîmant ces récepteur. - Les anti-aromatases (= inhibiteurs de l'aromatase) qui empêchent la fabrication des œstrogènes chez la femme ménopausée. - Les analogues de la LH-RH qui suppriment la production des hormones féminines par les ovaires chez la femme non ménopausée. Ceux utilisés chez l’homme : - Les analogues de la LH-RH ont le même rôle que chez la femme, et suppriment la production de testostérone. - Les anti-androgènes induisent une régression du cancer prostatique en bloquant, au niveau des récepteurs, l'activité des androgènes. - Les inhibiteurs de synthèse des androgènes, qui, comme leur nom l’indique, bloque leur synthèse. La recherche de récepteurs hormonaux sur la membrane des cellules (= récepteurs 27 membranaires) permet de prédire l’hormonodépendance et d’identifier les patients à même de bénéficier de ce type de traitement : le cas le plus classique est celui du cancer du sein, possiblement sensible aux oestrogènes et/ou à la progestérone. Ces deux caractéristiques sont ainsi recherchées lors de diagnostic de cancer du sein et leur sensibilité va ainsi modifier les lignes de traitement qui seront choisies pour la patiente. La corticosensibilité est également un facteur pronostique des hémopathies malignes. 27 L’entrée et la progression dans le cycle cellulaire et par conséquence la prolifération cellulaire, dépendent de la présence de signaux qu’induisent l’activation de protéines kinases qui vont activer leurs cibles à travers leur phosphorisation. Le génome humain code pour plusieurs centaines de kinases qui régulent l'activité de plusieurs protéines impliquées dans la prolifération et la survie cellulaire, les processus de migration et d’invasion ainsi que dans l’angiogenèse. Certains de ces médicaments vont donc inhiber des protéines kinases de certaines molécules : la protéines Bcr-Abl, l’EGFR, le VEGFR, cMET, ALK, RAF, mTOR…. L’inhibition des protéines kinases est devenue, tout naturellement, l’un des premiers choix dans le développement des stratégies ciblées contre les maladies néoplasiques. Et nous comprenons mieux qu’à chaque découverte d’une modification de la voie de signalisation à l’origine du développement d’une tumeur, les chercheurs se focalisent sur la découverte d’une molécule capable de rétablir un fonctionnement normal de la cellule. 28 Il est réducteur d’appeler cette classe des « anticorps monoclonaux », car il existe de nombreux anticorps monoclonaux qui ne sont pas utilisés dans le traitement des cancers, mais par exemple dans la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique (Humira®, Remicade®) ou encore la sclérose en plaque (Tysabri®). Pour être plus précis, il s’agit donc d’anticorps monoclonaux agissant au niveau des récepteurs membranaires / facteurs de croissance / voies de signalisation impliqués dans le développement tumoral. Les agents de ce groupe interférent avec des antigènes ou des récepteurs membranaires et avec la transduction des signaux (=mécanisme par lequel une cellule répond à l'information qu'elle reçoit). Leur effet peut être l’activation de la mort cellulaire, le blocage d’une voie aboutissant à la prolifération ou l’inhibition de la vascularisation tumorale. - Plusieurs antigènes membranaires sont la cible d’anticorps monoclonaux qui agissent par induction d’apoptose, recrutement de cellules effectrices du système immunitaire ou activation du complément. - Les récepteurs aux facteurs de croissance épidermique (Epidermal Growth factor, EGFR) peuvent être bloqués par des anticorps monoclonaux ou par des petites molécules interférant avec les voies de signalisation contrôlant la prolifération cellulaire. - Les médicaments antiangiogéniques interfèrent avec la néovascularisation par blocage 29 des récepteurs au Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF). 29 L’immunothérapie exploite les mécanismes naturels de défense de l’organisme ou de contrôle de la prolifération cellulaire. On parlera ainsi d’immunomodulateurs. L’immunothérapie active peut être spécifique (vaccins tumoraux) ou non spécifique (cytokines, immunomodulateurs divers, comme par exemple les médicaments anti-rejet) ou passive (anticorps monoclonaux, cellules immunitaires cytotoxiques). La seule classe d’immunothérapie ayant réellement (et très récemment) révolutionné la prise en charge du cancer est la classe des inhibiteurs de check-point : leur mécanisme d’action est assez complexe et est basé sur le fait que les cellules cancéreuses ont la faculté « d’endormir » le système immunitaire de l’organisme, afin de « ne pas être détecté et éliminé par l’organisme ». Ainsi, l’objectif de ces molécules est de bloquer les voies par laquelle la tumeur endort le système immunitaire. Ces voies sont connues pour être des points de contrôles négatifs (checkpoints), dont les plus connues sont PD1 ou CTLA-4. Ces derniers permettent d’arrêter la réponse immunitaire après élimination de la maladie et d’éviter une réponse immunitaire trop forte. La cellules cancéreuse va ainsi utiliser et « détourner » ces voies pour « endormir » le système immunitaire. Les molécules récemment découvertes, qui sont au nombre de 3 et sont toutes des anticorps monoclonaux (Ipilimumab, Pembrolizumab et Nivolumab), vont ainsi inhiber ces voies « check-point », d’où leur nom. Comme observé avec les nouveaux effets secondaires des thérapies ciblées, nous 30 observons également de nouveaux types effets secondaires. Là encore, ils sont logiquement expliqués par la dérégulation du système immunitaire : celui-ci est ainsi « trop efficace » (on a inhibé une inhibition, ce qui se traduit par une activation !), et va ainsi déclencher des maladies auto-immunes, comme des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (rectocolite hémorragique, Crohn), des atteintes de la thyroïdes… Malgré leurs EI, ces molécules révolutionnent le pronostic de certains cancers (mélanome, poumon…) et constituent une avancée majeure dans la prise en charge des cancers. Leur activité est en train d’être testée dans un très grand nombre de cancers. 30 Pour terminer la partie sur le mode d’action des antinéoplasiques, il convient d’aborder la variabilité de la réponse au traitement. Plusieurs éléments en sont responsables et parmi eux : 1. Résistance tumorale : elle constitue la cause essentielle d’échec de la chimiothérapie anticancéreuse. 2 types de résistances sont classiquement retrouvées : - La résistance de novo : la tumeur est d’emblée réfractaire à toute chimiothérapie. C’est le cas des tumeurs contenant de nombreuses cellules hors du cycle cellulaire (en phase G0 vue précédemment) qui sont de ce fait insensibles aux agents agissant spécifiquement à une phase du cycle cellulaire. - La résistance acquise : elle apparaît après une réponse initiale à la chimiothérapie et résulte de divers mécanismes, qu’il est facile de comparer à ce que l’on peut observer avec la résistance bactérienne aux antibiotiques : Moins d’entrée : difficulté pour le médicament de pénétrer dans la cellule Plus d’excrétion : élimination accrue par conjugaison à des protéines de transport, efflux de la molécule hors de la cellule Moins d’activité : Augmentation du nombre de cibles du médicament, modification de la cible du médicament, inactivation d’une enzyme de dégradation du médicament, augmentation des capacités de réparation du génome 2. Polymorphismes génétiques : une variabilité génétique peut modifier l’efficacité 31 et/ou la toxicité des molécules. Quelques exemples : - La dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD) qui intervient dans le métabolisme du 5fluoro-uracile - L’UDP-Glucuronyl-transférase (UGT1A1) qui intervient dans le métabolisme de l’irinotécan - La présence d’une mutation du gène KRAS, qui s’accompagne d’une activation constitutive de la voie de signalisation EGFR, est associée à une absence de bénéfice clinique aux traitements par anti-EGFR (Cetuximab par ex). La présence ou l’absence de mutation du gène KRAS sur la tumeur est donc un critère important pour le choix d’une thérapie adéquate et seuls les patients ayant une tumeur avec un gène KRAS de type nonmuté (« sauvage ») peuvent bénéficier d’un traitement anti-EGFR. 31 3. Interactions médicamenteuses : comme pour tout médicament, un risque de diminution des effets thérapeutiques ou d’augmentation des effets toxiques est possible par interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique. Compte tenu de la grande diversité des médicaments anticancéreux, il existe malheureusement de très nombreuses interactions possibles, d’où l’intérêt d’en assurer la recherche lors des étapes de prescription ET de validation pharmaceutique. IMPORTANT : il convient de ne négliger AUCUNE médication : des cas d’inefficacité thérapeutique d’anticancéreux ont été observés chez de grands buveurs de thé. Il faut donc penser à aborder avec le patient l’automédication, la phytothérapie, l’aromathérapie, les régimes alimentaires particuliers… NB : quelques exemples d’interactions médicamenteuses classiques sont donnés cidessus. 32 Les médicaments anticancéreux aussi appelés antinéoplasiques possèdent un index thérapeutique très faible c’est-à-dire que la différence entre la dose efficace (= dose thérapeutique) et la dose toxique est très faible. Les principes actifs de ces médicaments possèdent une toxicité non sélective pour les cellules cancéreuses, elle peut toucher aussi les cellules normales principalement celles qui se divisent rapidement comme par exemple les globules blancs, les plaquettes, les cellules digestives. Il est à noter que plus la concentration de l’anticancéreux est élevée plus le risque de toxicité est grand. La toxicité est dite dose dépendante. Les effets toxiques des anticancéreux sont très variables d’un individu à l’autre (variabilité inter individuelle). Les effets toxiques aigus peuvent apparaître à des temps différents après l’administration pouvant aller de quelques heures à quelques jours. Les effets toxiques de ces médicaments peuvent être immédiats, précoces ou retardés. Ils sont généralement réversibles, plus ou moins rapidement mais peuvent également être irréversibles. Lors de la prescription de ces médicaments comme pour tous les médicaments, le médecin évaluera la balance bénéfice (activité anticancéreuse)/ risque (effets secondaires liés aux effets toxiques). Compte tenu de l’activité des principes actifs de ces médicaments, cette évaluation est particulièrement importante. 33 34 La toxicité des anticancéreux se traduit par : - Des effets antiprolifératifs : absence de prolifération des cellules de la moelle osseuse, du tube digestif, des muqueuses et phanères et des gonades, - Des effets spécifiques par exemple au niveau cardiaque, rénal, hépatique, neurologique ou pulmonaire, - Des effets retardés avec une action mutagène avec un risque accru d’induction de cancers par l’anticancéreux sur lequel en lien avec l’équipe médicale il conviendra d’être à l’écoute du patient. 35 La plupart des medicaments anticancéreux provoquent des nausées et/ vomissements; on parle de nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC) ou chimioinduits. Cette toxicité gastro-intestinale est fonction du ou des médicament(s) administré(s), de leur dose, de leur vitesse d’administration (exemple : bolus), du recours à la radiothérapie, et également comme indiqué précédemment, du patient. Cette toxicité peut se manifester à différents moments : - vomissements anticipés : avant le traitement - vomissements précoces ou aigus : 24 premières heures - vomissements retardés : jusqu ’au 4 ème jour Elle peut être entretenue par le mauvais souvenir de la première chimiothérapie : ceci est à la base des vomissements anticipés. Les nausées peuvent être associées à des vomissements liés à une stimulation par les anticancéreux du centre du vomissment au niveau central. Ils sont le résultat d’un arc réflexe dont le médiateur principal est la sérotonine. Cette toxicité est particulièrement importante dans la prise en charge du patient atteint du cancer pour lequel le maintien d’un état nutritionnel suffisant est particulièrement important. Le suivi de l’état nutritionnel, du poids du patient et des nausées et vomissements chimio-induits est particulièrement important. Il faut donc prodiguer aux patients les conseils nécessaires pour limiter les nausées et vomissments. 36 Pour prévenir les nausées et vomissements chimio-induits, plusieurs types de médicaments sont utilisables. Tout d’abord, pour les nausées et vomissements anticipés, le médecin pourra prescrire des anxiolytiques comme des benzodiazépines reconnaissables par leur suffixe –pam. A partir de la cure de chimiothérapie administrée, les médicaments pouvant être prescrits sont : - Des antiémétiques « classiques » comme l’alizapride, la métopimazine ou le métoclopramide. Ces médicaments ne sont pas dénués eux-mêmes de risques d’effets secondaires notamment neurologiques, endocriniens et surtout leurs effets torsadogènes cardiaques, qui viennent alors s’ajouter aux effets secondaires des anticancéreux (cf. cours sur les psychotropes, neuroleptiques). - De façon spécifique des NVIC, des sétrons qui agissent sur la sérotonine (médiateur principal précédemment cité). Ce sont des médicaments anticholinergiques. Les sétrons sont prescrits en voie IV puis souvent en relai per os à domicile sur ordonnance spécifique (médicaments d’exception). Leur DCI utilisant le suffixe – sétron permet de les identifier. Leur efficacité est supérieure à celle des antiémétiques “classiques” pour la prevention des NVIC. Les corticoïdes majorent leur efficacité, ils sont donc co-precrits avec les sétrons. Ils sont indiqués pour les chimiothérapies fortement et moyennement émétisantes. Ils présentent eux aussi des effets secondaires propres à type de céphalées, constipation, bouffées de chaleur et sueurs. 37 - Des antagonistes sélectifs pour les récepteurs de la substance P Neurokinine 1 (NK1) représentés par l’aprépitant. Ce médicament disponible sous forme de gélule peut être à l’origine d’effets secondaires propres : céphalées, hoquet, fatigue, constipation. 37 La toxicité digestive des anticancéreux peut se traduire également par une anorexie dont la prise en charge se fera par des repas fractionnés, froids, enrichis et sans odeurs. Des épisodes de diarrhées (par exemple lors de l’administration d’irinotecan : CAMPTO®) peuvent survenir. Les anticancéreux peuvent être à l’origine d’une abrasion de la muqueuse digestive favorisée par une deshydratation. Des pansements gastriques peuvent alors être prescrits. Pour ces phénomènes digestifs, le lopéramide (IMODIUM®) peut être prescrit ainsi que des traitements antispasmodiques ainsi qu’un régime alimentaire adapté. Une constipation peut être observée lors de l’administration de vinca-alcaloïdes par exemple. Cette constipation peut aller jusqu’à l’iléus paralytique par atteinte neurologique du péristaltisme. La prise en charge utilise une alimentation parentérale en attendant une normalisation du transit qui se fait le plus souvent en quelques jours. Les médicaments anticancéreux peuvent être à l’origine d’une atteinte hépatique avec augmentation des transaminases et des gammaGT< 2N. Il conviendra généralement de suivre les marqueurs hépatiques (réalisation d’un bilan préalable et surveillance). Pour certaines molécules, les troubles hépatiques peuvent aller jusqu’à l’insuffisance hépatique. La toxicité hépatique peut se manifester par une atteinte directe des cellules hépatiques avec cytolyse (L- 38 asparaginase), une maladie veino-occlusive (cyclophosphamide) et une fibrose chronique. 38 Les anticancéreux peuvent provoquer la destruction des cellules souches hématopoïétiques en voie de différenciation. La toxicité hématologique est commune à toutes les anticancéreux, réversible, cumulative, dépendante de la dose. Elle est susceptible de diminuer les 3 lignées provoquant ainsi en fonction des lignées une neutropénie (polynucléaires neutrophiles), thrombopénie (plaquettes), anémie érythrocytes). Cette toxicité est déterminante à la fois pour initier ou poursuivre le traitement. Elle survient le plus souvent à J3 ou J4 de l’administration avec un NADIR (valeur la plus basse) entre J7 et J10. Elle se normalise le plus souvent en 3 semaines environ avec une normalisation du taux des globules blancs et des plaquettes. Cela explique notamment l’intervalle entre 2 cures dans les protocoles de chimiothérapie (appelé inter-cure souvent de 2 à 3 semaines (J1 puis J15 ou J21) permettant une durée de reconstitution du stock globulaire suffisante. 39 Les agents anticancéreux peuvent entraîner une neutropénie associée à une diminution des polynucléaires neutrophiles réversible, non cumulative et dose dépendante. Elle survient en général entre J8 et J14 après l’administration de la chimiothérapie anticancéreuse. Sa durée, sa profondeur et son NADIR (valeur la plus basse observée) dépendent du type d’anticancéreux administrés et de leur dose mais aussi des antécédents d’irradiation utilisée et de l’ancienneté de la pathologie cancéreuse. En cas de neutropénie prolongée, le risque infectieux dû à des bactéries endogènes est important. En cas de neutropénie, on distingue deux cas : - neutropénie sans signe infectieux pour laquelle le patient reste à domicile si la durée prévisible de la neutropénie est brève (environ une semaine) - neutropénie febrile imposant une hospitalisation avec un examen clinique approfondi, la realisation d’hémocultures, d ’u n EC BU, l a mi s e e n p l ace fré qu e nte d ’u n e antibiothérapie, le placement du patient dans une chambre 40 en isolement protecteur et la mise en place de précautions d'asepsie extrêmement rigoureuse (lavage des mains, port de masques protecteurs) La prise en charge de la neutropénie repose sur l’administration de facteurs de croissance leucocytaire qui stimulant la production de globules blancs et monocytes. Ces facteurs (lénograstim (GRANOCYTE®), filgrastim (NEUPOGEN®) RATIOGRASTIM®, TEVAGRASTIM®, NIVESTIM®, ZARZIO®) et pegfilgrastim (NEULASTA®) diminuent la durée de la leucopénie et par conséquent le risque infectieux. Ils s’administrent par voie sous cutanée. Il convient de respecter scrupuleusement les précautions d’asepsie, et les conditions des visites. Le recours à une antibioprophylaxie est souvent de rigueur. L’amifostine (ETHYOL®) est un médicament notamment indiqué dans la prévention du risque de neutropénies au cyclophosphamide et cisplatine 40 La thrombocytopénie entraîne un risque accru d’hémorragies. Avec un nombre de plaquettes < 20 000/mm3, il y a un risque majeur d’hémorragie avec comme solution la transfusion de concentrés plaquettaires. Le suivi du taux de plaquettes doit être suivi car les traitements sont le plus souvent reportés et les patients déprogrammés si le taux de thrombocytes ne remonte pas. Il faut rechercher tous les signes d’hémorragies mineures, d’altération de l’état général (AEG) et d’hypotension. L’anémie est le principal signe de toxicité hématologique et fréquente surtout après plusieurs cures surtout lors du recours aux dérivés du platine. L’anémie peut être prévenue par l’administration d’érythropoïétine (EPO) constituée de 165 acides aminés qui va stimuler la prolifération des cellules érythroïdes. En thérapeutique, on utilise une érythropoïétine recombinante humaine, c’est-à-dire une érythropoïétine synthétisée par synthétisée par des cellules ovariennes de hamster : soit l’époïétine alpha (EPREX) ou l’époïétine bêta (NEORECORMON) ou la darbépoïétine (ARANESP). Une transfusion sera prescrite si le taux d’hémoglobine est inférieur à 8g/100 mL. Pour limiter l’anémie, le médecin prescrira également du fer et de l’acide folique. L’anémie pouvant être à l’origine d’une fatigue du patient, le repos devra être conseillé ainsi qu’une alimentation riche en fer et en vitamines. 41 La surveillance hématologique entre 2 cures repose sur : - la surveillance de la NFS avec notamment la profondeur du nadir à partir du 10ème jour après l’administration, - la surveillance du pouvoir aplasiant de la chimiothérapie (surveillance de 1 fois par mois à 2 fois par semaine), - la prise quotidienne de la temperature du patient, - La surveillance du moindre saignement. En cas de saignement, demander un avis medical. 42 Le risque infectieux constitue la cause majeure de mortalité. Il peut être dû à des bactéries, des virus, des champignons ou des parasites. Il est favorisé par l’utilisation de cathéters centraux, de sondes ou d’alimentations parentérale. La chimiothérapie neutropéniante peut entraîner une aplasie transitoire ou durable par atteinte de la moelle osseuse. Le risque infectieux peut être lié à la réactivation d’une pathologie infectieuse comme la tuberculose chez les patients immunodéprimés aggravée par une éventuelle radiothérapie. Les signes d'apparition d'une infection sont une hyperthermie supérieure à 38,5°C ou une hypothermie et l’apparition de frissons. La preventions du risqué infectieux repose sur le respect strict des mesures d'hygiène générales, buccales et des soins de cathéter central, le suivi de la NFS, la prescription/ administration d’antibiotiques à large spectre en cas de suspicion d'infection. 43 L’hypercalcémie affecte de nombreux patients atteints de cancer. Elle apparaît lorsque les os libèrent trop de calcium (majoritairement en cas de métastases osseuses) ou quand les reins ne peuvent pas l’éliminer. Certains cancers en particulier à un stade avancé peuvent provoquer une hypercalcémie dite alors maligne comme le myélome multiple, le cancer du sein. Certains médicaments utilisés pour traiter certains cancers peuvent également provoquer une hypercalcémie. Les symptômes de l’hypercalcémie sont notamment des nausées, vomissements, une perte d’appétit, une asthénie avec faiblesse musculaire. Les anticancéreux peuvent provoquer des désordres hydroélectrolytiques au premier rang desquels des hypercalcémies. La prise en charge thérapeutique de ces hypercalcémies repose sur une hydratation adaptée, le recours à des bisphosphonates reconnaissables grâce à leur DCI. Ils empêchent la dégradation osseuse et aident à les fortifier. Quand l’hypercalcémie est mal supportée, ou lorsque la calcémie est très élevée, il est souvent prescrit, seule ou en association, de la calcitonine. Elle a un effet rapide sur l’élimination rénale du calcium, permettant une prise en charge rapide, pour sortir de la “zone dangereuse” et présente l’avantage d’être utilisable en cas d’insuffisance rénale sévère. Cependant, son effet s’estompe vite dans le temps : il faudra alors rapidement utiliser des bisphosphonates. 44 Les anticancéreux peuvent provoquer une atteinte en particulier des muqueuses de la cavité buccale, de la muqueuse vaginale, de la conjonctive, du cuir chevelu et des ongles. La toxicité cutanéomuqueuse est à l’origine de douleurs importantes voire de discrètes hémorragies qu’il convient de surveiller. Elle peut être traitée par des bains de bouche salicylés et l’utilisation d’anesthésiques locaux. Elle régresse souvent en 3 à 4 jours. L’accumulation de méthotrexate (MTX) peut provoquer des ulcérations avec apparition de rashs. Cette toxicité sera prévenue par une hyperhydratation alcaline suffisante, une surveillance de la fonction rénale et l’administration de son antidote : l’acide folinique permettant de préserver les cellules saines. 45 La toxicité cutanéomuqueuse des anticancéreux peut être à l’origine de mucites définies par une inflammation des muqueuses de la bouche (stomatite), de brûlures de la bouche et de la gorge, d’aphtes et favoriser des infections à champignons appelées mycoses. Tous ces symptômes sont regroupés sous le nom de mucite. Pour éviter ces phénomènes, les conseils de prise en charge des douleurs de la bouche reposent sur : La prévention des plaies de la bouche avec réalisation d’un bilan dentaire complet, et le respect d’une hygiène buccale rigoureuse, La réalisation de bains de bouche La réhydratation d’une bouche trop sèche Le choix des aliments (éviter moutarde, épices..) La suppression de l’alcool, tabac et autres produits irritants 46 Une complication fréquente des mucites est la candidose oropharyngée avec un risque de dénutrition et de propagation d’une infection. Les conseils de prise en charge des mucites sont: Une hygiène buccale rigoureuse : brossage après chaque repas (attention à l’existence d’une thrombopénie) La réalisation de bains de bouche dès le début du traitement Une réhydratation une bouche trop sèche en (buvant de l’eau, en suçant des sorbets, des glaçons, en mâchant des chewing-gums pour augmenter la production de salive, substituts salivaires) La surveillance de l’état de la bouche repose sur la recherche de : Ulcérations Aphtes Plaques blanches Douleurs Difficulté d’avaler et pour mâcher Saignements 47 La toxicité des anticancéreux peut toucher la peau avec des manifestations comme des érythèmes et des desquamations (exemple: bléomycine), des phénomènes de photosensibilisation (exemple : 5-fluoro-uracile) ou de potentialisation des troubles cutanés de la radiothérapie (exemple: actinomycine, doxorubicine). La toxicité sur les muqueuses peut également toucher les conjonctives avec des conjonctivites (Uvéline) ou les phanères avec des ongles qui deviennent cassants, striés et/ou dédoublés et une hyper-pigmentation fréquemment en bande. Il conviendra là aussi de prendre en compte ces changements et d’aider les patients : proposer des vernis à ongle protecteurs adaptés, manicures…. 48 L’alopécie qui se définit par la perte des cheveux et des poils est un des effets indésirables les plus fréquemment rencontrés avec les anticancéreux comme par exemple les taxanes, les anthracyclines et le cyclophosphamide. Cette toxicité est variable en fonction des anticancéreux utilisés. Cet effet secondaire varie aussi d’un individu à un autre. Elle survient 10 à 20 jours après le début de la chimiothérapie. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Elle a un impact psychologique important sur le (la) patient(e). Elle peut être prise en charge par le port d’un casque réfrigéré (cf. photo) qui va provoquer une vasoconstriction liée au froid et donc une diminution de l'apport du médicament au niveau cutané. Le port d’une prothèse capillaire peut également être une aide dans la prise en charge de cet effet secondaire. S’agissant de cet effet secondaire comme les autres effets secondaires, il faut informer le patient, proposer une prise en charge avec l'achat d'une perruque ou d'une prothèse, proposer la prévention de la chute des cheveux par le port d’un casque réfrigérant mis en place 10 minutes avant l'injection et maintenu jusqu'à 2 heures après. Son efficacité est imprévisible. Le minoxidil est une substance active qui stimule la pousse des cheveux et stabilise le phénomène de chute et qui peut être utilisé, surtout en cas de non repousse des cheveux après la fin des cures de chimiothérapies. Il est déconseillé, comme le port du casque réfrigérant, dans le cas de certaines tumeurs cérébrales. 49 La toxicité vésicale est fonction des anticancéreux utilisés. Ainsi, les moutardes à l’azote qui sont des agents alkylants, représentés par exemple par le cyclophosphamide ou l’ifosfamide peut provoquer des signes cliniques variables allant de cystites banales à des cystites hémorragiques. L’emploi du Mesna simultanément à l’administration de la chimiothérapie permet de limiter la toxicité vésicale du cyclophosphamide (Endoxan®) ou de l’ifosfamide (Holoxan®). C’est un antidote de l’acroléine, molécule constituant un métabolite irritant pour la muqueuse vésicale formé au cours des réactions de biotransformations du cyclophosphamide et de l’ifosfamide. Ce médicament peut être administré par voie injectable ou orale. 50 La toxicité rénale est retrouvée pour tous les anticancéreux à des degrés variables. Elle est importante pour les dérivés du platine ; étant plus importante avec le cisplatine qu’avec le carboplatine. Cette toxicité associe une atteinte glomérulaire et tubulaire provoquant notamment une hypomagnésémie prévenue par une hyperhydratation importante avec du NaCl à 0,9% à raison de 3 Litres par jour à J-1, J0 et J+1 de l’administration du cisplatine et l’administration de magnésium. En plus, les boissons doivent être proposées en favorisant des boissons alcaline. Le méthotrexate à fortes doses peut précipiter en formant des cristaux dans les tubules rénaux à l’origine d’une nécrose tubulaire et à terme d’une insuffisance rénale. La mitomycine C possède une toxicité rénale dose-dépendante et cumulative pouvant être à l’origine de microangiopathies et de façon retardée d’un Syndrome Hémolytique et Urémique (SHU) avec insuffisance rénale. La surveillance de la fonction rénale repose sur le suivi de la créatininémie et de la clairance de la créatinine. En pratique clinique, il faut surveiller la créatininémie et estimer le debit de filtration glomérulaire (DFG) par calcul de la clairance de la creatinine. L’estimation de la clairance de la creatinine peut se faire par l’utilisation du MDRD (Modification of Diet in Real Disease) ou CKD-EPI (Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration) mais plus par la formule de Cockroft et Gault. La diurèse et la magnésémie devront également être suivies. 51 La toxicité neurologique de certains anticancéreux peut se manifester par : - Une toxicité périphérique comme pour les alcaloïdes de la pervenche, le cisplatine ou les taxanes avec des signes de : polynévrites initialement sensitives puis membres supérieurs motrices préférentiellement aux dyesthésies des extrémités ou de crampes Le recours à une vitaminothérapie B est possible. - Une toxicité centrale comme pour le methotrexate avec des troubles neurologiques le plus souvent réversibles. Les vinca-alcaloïdes ou alcaloïdes de la pervenche ont en commun une toxicité neurologique. Il s’agit de troubles sensitifs des extrémités (paresthésie, fourmillements et douleurs) et une diminution des réflexes. Ces effets secondaires nécessite une surveillance avec la réalisation d’un bilan neurologique. 52 Les anticancéreux peuvent être responsables d’une toxicité cardiaque liée essentiellement à des lésions des fibres myocardiques. Les anthracyclines comme la doxorubicine, mais également le trastuzumab (Herceptin®) provoquent une diminution du pouvoir de contraction myocardique et présentent une toxicité dose-dépendante, cumulative et irréversible. Le 5-FU peut provoquer une cardiotoxicité précoce avec apparition de spasmes coronariens contre-indiquant son administration trop rapide. La cardioprotection est indiquée dans la prévention de la cardiotoxicité chronique cumulative liée à l’utilisation de la doxorubicine ou l’épirubicine chez des patients adultes atteints d’un cancer avancé ou métastatique lorsqu’un traitement par anthracycline est nécessaire. Elle utilise alors le dexrazoxane (CARDIOXANE®, SAVENE®, CYRDANAX®) qui est un agent cardioprotecteur. Le port de gants et d’autres vêtements de protection est recommandé pour éviter tout contact avec la peau compte tenu du risque de réactions cutanées. 53 Les anticancéreux sont plus ou moins toxiques pour les veines lors de leur administration. Il conviendra d’être particulièrement attentif au respect du capital veineux compte tenu du nombre important d’injections à réaliser tout au long de la chimiothérapie et du risque que représente une atteinte du capital veineux pour pouvoir traiter le patient. Le risque d’extravasation est plus ou moins important en fonction des anticancéreux administrés qui sont eux-mêmes plus ou moins irritants. Certains anticancéreux sont non vésicants c’est-à-dire qu’ils ne provoquent aucune réaction sévère lors de leur administration comme le carboplatine, le topotécan ou l’irinotécan. D’autre anticancéreux sont irritants et peuvent provoquer des réactions inflammatoires locales (veinites) sans évolution nécrotique comme le cisplatine ou la gemcitabine enfin d’autres anticancéreux sont vésicants c’est-à-dire qu’ils provoquent des réactions inflammatoires évoluant vers une nécrose. Nous pouvons citer pour ces produits vésicants les vinca-alcaloïdes représentés par la vincristine, la vinblastine, la vinorelbine, la vindésine, ou d’autres comme le paclitaxel. La conduite à tenir en cas d’extravasation consiste à : -stopper immédiatement la perfusion -mettre une blouse de protection et deux paires de gants stériles -retirer la ligne de perfusion et mettre en place une seringue de 5 mL puis aspirer doucement -retirer le dispositif veineux et délimiter les contours de la zone extravasée -élever et immobiliser le membre atteint 54 Un site veineux implantable pourra être utilisé. Le dexrazoxane dans la spécialité SAVENE® est indiqué dans le traitement de l’extravasation d’anthracyclines chez l’adulte. 54 Les anticancéreux sont des molécules particulièrement actives à la fois sur les cellules cancéreuses et sur les cellules saines. Elles sont assez mal tolérées par l’organisme et à ce titre peuvent être à l’origine de réactions allergiques et d’hypersensibilité. Le processus allergiques par exemple lors de l’administration de methotrexate (MTX) peut provoquer un état fébrile transitoire avec un état pseudo-grippal avec un retour à la normale en 3 à 4 jours. Cet incident est peu fréquent et n'entraîne pas la nécessité d'arrêter la chimiothérapie. Il est lié à une toxicité précoce du produit. A l’inverse, des reactions d’hypersensibilité pourront contre-indiquer l’administration de certains anticancéreux et nécessiter une manipulation avec une surveillance effective. Au niveau clinique, ces reactions peuvent se traduire par des éruptions cutanées, des œdèmes. Sur le plan thérapeutique, les corticoïdes seront utilisés pour leur propriétés immunomodulatrices et l’adrénaline dans le traitement d’urgence des réactions allergiques aiguës graves induit par l’anticancéreux administré. 55 La toxicité pulmonaire est liée à certains anticancéreux et est d’une grande variabilité clinique allant de l’insuffisance respiratoire avec dyspnée, des essoufflements à une baisse saturation en oxygène à des fibroses pulmonaires notamment avec la bléomycine. Il convient de surveiller la fonction respiratoire du patient. Les manifestations pulmonaires peuvent être différées plusieurs années après la chimiothérapie avec apparition d’une insuffisance respiratoire. Une surveillance est nécessaire pour un certains anticancéreux comme la bléomycine, le busulfan, la carmustine ou le méthotrexate qui peut être responsable de pneumopathies interstitielles, infectieuses ou immunoallergiques. 56 Les anticancéreux peuvent être à l’origine d’une toxicité génitale qui peut apparaître de façon précoce ou tardive. La toxicité précoce peut se traduire par une impuissance qui est fréquente souvent liée à de nombreux facteurs comme des facteurs hormonaux et/ou psychiques et à l’état general du patient. La toxicité peut également être retardée. Chez la femme, cela peut se traduire par un retard, voire un arrêt de la menstruation et une ménopause chimio induite en fonction de l’âge. La contraception est obligatoire pendant et après traitement pendant une durée de 2 ans. En général, une grossesse peut être autorisée 2 ans après arrêt de toute chimiothérapie. Chez l’homme, cette toxicité retardée peut se traduire par une azoospermie avec un risque de stérilité, de diminution de la fertilité souvent irréversible. Il existe dans certains cas la possibilité de conservation le sperme. Les effets de la chimiothérapie sur la sexualité ne doivent pas être négligés et constituent un enjeu important dans la qualité de vie du patient. Ils peuvent toucher la famille. Les soignants doivent être à l’écoute de ces effets. Une prise en charge psychologique peut être proposée au patient atteint de cancer. Informer le patient sur la santé sexuelle et les projets de vie intimes est indispensable pour adapter la stratégie thérapeutique. C’est ainsi que l’oncosexualité constitue une demande forte des patients. 57 Le cancer est à l’origine de douleurs pouvant être extrêmement importante. Les douleurs constituent d’ailleurs la principale plainte des patients atteints de cancer. Deux types de mécanismes sont rencontrés et peuvent coexister : 1. La douleur d'origine somatique liée à une hyperstimulation des neurorécepteurs et/ou des faisceaux de conduction. La douleur est de type névralgique 2. Les douleurs de désafférentation qui résultent d'une faillite des systèmes de contrôle entraînant des sensations de brûlures ou de torsion profonde, aggravées par des paroxysmes douloureux se traduisant en outre par des troubles sensitifs. Ces douleurs nécessitent souvent une prise en charge spécifique en soins palliatifs avec des posologies spécifiques. 58 Les anticancéreux peuvent être à l’origine d’une ototoxicité comme le cisplatine qui est responsable d’une toxicité otologique cumulative. Les anticancéreux peuvent être à l’origine d’une augmentation du risque de developer un cancer comme des leucémies ou des lymphomes. Le prescripteur prend en compte ce risque dans l’évaluation du rapport benefices/risques inherent au choix de la chimiothérapie dans le contexte du patient traité. Si le risque d’un cancer secondaire developer 20 ans après la prise en charge n’aura que peu d’incidence chez un patient de 75 ans avec une espérance de vie de 10 à 15 ans, les consequences ne seront certainement pas les mêmes lors d’une prise en charge oncopédiatrique : le rapport bénéfices/risques sera ainsi rediscuté. 59 Le choix de la chimiothérapie se fait sur la base du meilleur rapport bénéfice/ risque pour un patient donné à un temps déterminé de sa pathologie. Il se fait en tenant compte notamment du type de la tumeur grâce aux études histologiques, de la localisation de la tumeur, de l’atteinte ou non d'un autre organe, des résultats des prises de sang et des examens complémentaires, ainsi que de l’efficacité et de la synergie des agents anticancéreux. Les protocoles de chimiothérapie peuvent faire appel à un anticancéreux (monochimiothérapie) ou plus fréquemment plusieurs agents anticancéreux (polychimiothérapie). L ‘utilisation de polychimiothérapies de longue durée permet d’avoir un effet synergique des molécules administrées avec des mécanismes d’action différents et de limiter les phénomènes de résistances des tumeurs aux agents anticancéreux. 60 L’administration des anticancéreux repose sur des protocoles validés décidés en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP). Les protocoles associent souvent plusieurs anticancéreux et portent des noms qui reposent sur les molécules utilisées comme par exemples : CVP pour Cyclophosphamide, Vincristine, Prednisone; PCE pour Paclitaxel, Carboplatine, Etoposide; GEMOX pour Gemcitabine, Oxaliplatine ou ABVD pour Doxorubicine ou Adriamycine, Bléomycine, Vinblastine, Dacarbazine. Dans ces protocoles, il faut distinguer les différents types de médicaments utilisés et leurs rôles dans le traitement par exemple anticancéreux et antiinflammatoires stéroïdiens (AIS) appelés aussi corticoïdes. Le protocole qui doit être validé doit comporter : éléments de sécurité d’identification du patient dont ses nom, prénom, date de naissance, poids actuel nom des drogues en doses/m², nature et quantité de solvant, durées de perfusion, voies d’administration, le timing éléments décisifs qui autoriseront l ’administration = feu vert = accord médical (examen clinique, résultat bilan biologique, ECG) règles de réduction des doses en fonction des différentes toxicités thérapeutiques associées : hydratation, antiémétiques... les règles de surveillance le médecin validant le protocole 61 Les protocoles sont documentés par la littérature scientifique publiée pour chaque cancer et validés à la fois par un médecin et un pharmacien renforçant ainsi la sécurité de la préparation. Après prescription informatisée par un médecin spécialisé, la prescription est validée par un pharmacien, une fiche de fabrication est alors éditée pour permettre la réalisation de la (les) préparation(s). Sur la prescription, l’IDE doit vérifier : - La date prévue et réelle, - La prise en charge (cure n/n) et le jour correspondant (dans l’exemple J5) - Le nom du protocole - Les médicaments (nom, dose, véhicule, voie, durée). Lire les commentaires associés à la prise en charge médicamenteuse du patient (à droite sur la prescription) - La surveillance clinico-biologique à effectuer avant, pendant et après la chimiothérapie 62 A l’aide du logiciel d’aide à la prescription (LAP) en oncologie (Chimio®) il est possible de visualiser le plan d’administration. Celui-ci précise les horaires d’administration: début et fin indiqués par des flèches bleues. 63 Sur le logiciel d’aide à la prescription, les incidents survenant lors de l’administration doivent également être tracés comme par exemple un rash cutané ou un effet secondaire. 64 La centralisation de la préparation des anticancéreux au sein des Pharmacies à Usage Intérieur (PUI) depuis notamment les circulaires du 3 mars 1987 relative à la manipulation des médicaments en milieu hospitalier et du 24 mars 1998 relative à l’organisation des soins en cancérologie dans les établissements d’hospitalisation publics et privés répond à des objectifs de sécurisation et d’optimisation de la prise des patients atteints de cancer et de prévention des risques d’exposition aux agents cancérigènes, mutagènes et toxiques pour la reproduction. Cette préparation se fait dans le respect des Bonnes Pratiques de Préparation éditées par l’ANSM. Cette préparation se fait dans des unités dédiées des PUI appelées Unité de Reconstitution des Chimiothérapies/Cytotoxiques (préférer le terme Unité de Préparation des Cytotoxiques ou Unité de Préparation des AntiCancéreux). Elle utilise des isolateurs en Zone à Atmosphère Contrôlée permettant de sécuriser la préparation et de protéger les manipulateurs (préparateurs en pharmacie et pharmaciens). Tous les produits présents dans l’isolateur sont désinfectés et stérilisés. Un double contrôle est réalisé de façon indépendante pour contrôler les préparations produites (Nom du patient, molécule, posologie, solvant…). A Réception dans le service de soins, l’IDE doit effectuer un double contrôle de la préparation au regard de la prescription du patient (critères de correspondance entre préparation et ordonnance : date, nom et prénom du patient, nom et dose du médicament, solvant). 65 Les objectifs de la protection lors de la manipulation des anticancéreux sont importants pour la pratique à la fois pour éviter la contamination des usagers de l’hôpital, de ses collègues en unités de soins en évitant de diffuser la risque de contamination par les anticancéreux, de l’environnement à la fois à l’hôpital et plus largement l’environnement au sens large en dehors de l’hôpital par exemple risque de contamination des eaux. 66 Les médicaments anticancéreux sont largement utilisés dans les services de cancérologie et d’autres services de soins comme en dermatologie par exemple mais également à domicile. Les anticancéreux conventionnels font partie des substances à risque Cancérogène, Mutagène et Reprotoxique (CMR). A ce titre, outre le bénéfice pour les patients atteints de cancer et traités grâce à ces médicaments, ils représentent un risque pour les personnes saines qui les manipulent, leur environnement professionnel (collègues, usagers, surfaces de travail) et plus largement pour l’environnement (pollution des eaux des organismes vivants). L’exposition professionnelle, à l’hôpital ou en ville, peut survenir à toutes les étapes de mise en œuvre de la chimiothérapie (transport, administration ou gestion et élimination des déchets avec des substances de toxicité variée qui nécessitent de maîtriser le risque d’exposition et de contamination pour qu’il soit le plus faible possible. L'objectif est de réduire et maîtriser le risque de contamination des sols et surfaces (paillasses, plateaux de soins, poignées de portes, téléphones, claviers d’ordinateurs, équipements des chambres, pompes de chimiothérapies et potences…) par la mise en œuvre de mesures de prévention collectives et individuelles. Les femmes enceintes ou allaitantes ne doivent pas être affectées à la reconstitution, l’administration ou l’élimination des anticancéreux. Prévenir le cadre de santé et le médecin du travail si vous êtes concernés. En cas de contamination, des réactions de type irritations, réactions allergiques 67 peuvent être observées. Les études portant sur la reprotoxicité font apparaître une augmentation des troubles de la fertilité (femmes et hommes), du risque d’avortement spontanée ou de malformations chez les professionnels exposés de manière répétée, il convient donc de se protéger. 67 Les étapes au cours desquelles, les professionnels peuvent être en contact avec des anticancéreux sont la réception des anticancéreux et leur rangement, la préparation au sein des pharmacies à usage intérieur, le transport par des coursiers ou du personnel de l’hôpital ou lors d’une prise en charge ambulatoire, l’administration, la réalisation d’actes de soins, l’élimination d’excrétas, de linge souillé ou de poubelles. Lors de l’administration, une des principales étapes à risque de contamination, à la pose et à la dépose, les équipements de protection individuelle (EPI) ci-dessus doivent être portés. Pour les gants et la surblouse, l’objectif est de ne pas laisser de peau à nu pour les bras, Retirer les équipements de protection individuelle après chaque tâche exposante ou dès qu’ils sont souillés, les jeter puis effectuer une hygiène des mains. En cas de port de lentilles de contact, porter des lunettes de protection et veiller à respecter l’hygiène des mains pour ne pas souiller les lentilles. Les zones d’administration doivent être protégées par un champ absorbant imperméable à usage unique et/ou lavables (sol, tablettes, table de nuit…). Les surfaces et plateaux de soins sont nettoyés après chaque administration avec un produit détergeant/ désinfectant. 68 En cas de de bris de flacon, bris de poche, déversement de médicament à risque CMR*, sur le bras d’un fauteuil ou toute autre surface) : * médicament contenant des substances à risque cancérogène, mutagène ou reprotoxique - Isoler la zone contaminée : prévenir les personnes autour et écarter le matériel et les cartons proches - Prendre le matériel adapté : o une blouse à poignets serrés o 1 masque FFP2 o 2 paires gants non stériles (ex : nitrile bleu et latex épais) o du matériel absorbant (Ko-Ton®) o des sacs épais étiquetés « déchets cytotoxiques » -Mettre le masque, les 2 paires de gants et la blouse à usage unique puis suivre le tableau ci-dessus Ce 1er nettoyage permet d’éliminer toutes les traces du produit ; ensuite procéder comme suit : Laver plusieurs fois la zone contaminée à l’eau claire au moins 15 minutes (évaluées avec une montre), puis avec un détergent selon la méthode habituelle. Rincer abondamment. Enlever les gants et se laver soigneusement les mains NB : Ne pas utiliser d’eau de Javel qui risque d’entraîner la formation de dérivés toxiques - Jeter la blouse à poignets serrés dans un sac plastique DASRI puis l’éliminer dans les 69 containers DASRI jaunes. Il faut également suivre les recommandations de manipulation et de gestion des excrétas des malades recevant des anticancéreux compte tenu de leur toxicité et bien rappeler les risques à toutes les personnes en contact avec les patients : aides soignants, ASH, brancardiers, ambulanciers, secrétaires, entourage des patients… Les infirmiers font partie des professionnels de santé les mieux formés aux risques induits par la manipulation des anticancéreux (avec les médecins et les pharmaciens), il vous convient donc de rappeler les bonnes pratiques et de sécuriser leur utilisation dès que cela est nécessaire, que ce soit dans le service de soins, lors d’un transport, au domicile du patient… 69 L’administration de chimiothérapie anticancéreuse peut se faire par différentes voies d’administration. L’administration par voie injectable est une voie d’administration à risque notamment la voie intrathécale. Compte tenu du risque lié à l’administration de ces produits, une double vérification indépendante lors de l’administration est recommandée notamment pour la voie intrathécale et bon le réglage du débit. Les médicaments sont généralement injectés dans une veine par perfusion. La chimiothérapie se déroule en général à l’hôpital, en ambulatoire, le patient ne reste que le temps de la perfusion et rentre chez lui le jour même. On parle d’hospitalisation de jour. Parfois, elle peut être réalisée au domicile. La chimiothérapie peut être administrée grâce à une pompe ou un diffuseur, sorte de réservoir qui contient l’anticancéreux. Reliés au cathéter et préprogrammés, ces dispositifs diffusent automatiquement les anticancéreux selon le protocole prévu. Ils permettent aux patients de se déplacer et de poursuivre le traitement au domicile. La chimiothérapie peut être injectée par voie intra-artérielle associée à une chimioembolisation. La chimioembolisation associe un anticancéreux injecté dans le foie par l’artère hépatique à un blocage du sang qui alimente la tumeur (embolisation). Cette technique ne nécessite pas d’ouvrir l’abdomen et est donc recommandée pour les cancers où une intervention chirurgicale n’est pas possible. Cette technique limite le passage systémique des anticancéreux et permet de traiter les métastases notamment hépatiques. 70 La chimiothérapie peut être administrée par voie intrapéritonéale essentiellement en utilisant les dérivés de platine. La chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale combine la chimiothérapie et la chirurgie. A la fin de la chirurgie au cours de laquelle le chirurgien a enlevé les foyers cancéreux visibles, les médicaments sont dilués dans un liquide chauffé à 42°C pour être introduits pendant une trentaine de minutes dans la cavité péritonéale, avant d’être aspirés par une pompe. Le fait de chauffer le liquide contenant les médicaments permet d’augmenter l’action des anticancéreux. L’administration des anticancéreux peut également se faire par voie orale, voie d’administration qui devrait se développer encore plus dans les années à venir. Cette administration se fait souvent par une prise au domicile du patient. Il convient de rappeler au patient les modalités de sécurisation du stockage de ces médicaments au domicile (notamment médicaments laissés hors de portée des enfants). Cette voie d’administration permet d’éviter les risques liés à l’administration par voie IV (extravasation, infection…) et libère le patient des contraintes liées à l’hospitalisation. L’alimentation et les médicaments co-administrés peuvent en revanche interférer avec le traitement anticancéreux. En cas d’oubli de prise, le patient doit continuer le traitement normalement son traitement et informer son médecin sans doubler la dose. Les médicaments sont pris avec un verre d’eau (véhicule neutre) sans les sucer, ni les mâcher ou les croquer. Les anticancéreux par voie orale doivent être manipuler de préférence avec des gants. Il faudra cependant être particulièrement vigilant à l’observance des patients au traitement. L’administration des anticancéreux peut se faire par voie locale comme la voie vésicale avec notamment pour objectif de limiter les effets secondaires systémiques. 70 Différents dispositifs permettent d’aider à la préparation des anticancéreux et de limiter le risque d’exposition à ces produits mutagènes, cancérigènes et reprotoxiques (dispositifs sans aiguille, système clos et sans aiguilles, perforateurs pour poches et flacons Spike). Le principal dispositif retrouvé en services de soins de nombreux établissements et qui sécurise l’administration des chimiothérapies est l’arbre de connexion multiple, également connu sous le nom d’« arbre à chimiothérapies ». Son principe est simple : connecter une ou plusieurs poches de chimiothérapies (+ un solvant de rinçage/hydratation) sur un seul dispositif médical. Les avantages sont multiples: limite les phénomènes de connexion/déconnexion (à l’origine d’un risque d’aérosolisation et de contamination), permet une administration complète de la dose, limite les incompatibilités en rinçant entre chaque poche… Mais attention, la technique est parfois difficile à maitriser. Il ne faut pas non plus oublier d’autres équipements de protection individuelle (EPI) (casaques/surblouses, masques, gants…) et collective (EPC) (gestion des flux d’air), le bionettoyage, le respect des zones de manipulation, la formation/habilitation du personnel… 71 En conclusion, l’IDE doit connaître les produits utilisés pour les patients atteints de cancer, doit participer avec l’équipe médicale à l’information des patients sur les effets secondaires (ES) des traitements avec précautions, sans le désinformer ni l’affoler. Le recours aux anticancéreux se fait sur la base de l’évaluation du rapport bénéfice/ risques comme tous les médicaments mais de façon particulièrement sensible de par l’activité de ces molécules. Compte tenu de la toxicité potentielle des médicaments utilisés, une surveillance clinico-biologique particulièrement importante et un suivi rigoureux des protocoles sont nécessaires. 72 73