Capítulo 6 Trastornos de la Sangre PDF

Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: Fisiopatología de la enfermedad, 8e Capítulo 6: Trastornos de la sangre J. Ben Davoren; Gerald Hsu ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMAL La sangre es un fluido extremadamente complejo, compuesto tanto por los elementos formes (glóbulos rojos, glóbulos b...

Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: Fisiopatología de la enfermedad, 8e Capítulo 6: Trastornos de la sangre J. Ben Davoren; Gerald Hsu ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMAL La sangre es un fluido extremadamente complejo, compuesto tanto por los elementos formes (glóbulos rojos, glóbulos blancos, plaquetas) como por el plasma. Los glóbulos rojos (eritrocitos) son los elementos más comunes que la integran, transportan el oxígeno a las células del cuerpo a través de su componente principal, la hemoglobina. Los glóbulos blancos generalmente están presentes en aproximadamente 1/700 de la cantidad de eritrocitos y funcionan como mediadores de las respuestas inmunes a la infección y a otros estímulos de la inflamación. Las plaquetas son los elementos formes que participan en la coagulación. El plasma es en gran parte agua, electrólitos y proteínas plasmáticas. Las proteínas plasmáticas más importantes en la coagulación sanguínea son los factores de coagulación. Debido a que la sangre circula por todo el cuerpo, las alteraciones en la fisiología de la sangre normal, ya sean de los elementos que la constituyen o de las proteínas plasmáticas, pueden tener consecuencias adversas generalizadas. ELEMENTOS FORMES DE LA SANGRE Anatomía A. Médula ósea y hematopoyesis Si bien los elementos formes maduros de la sangre son muy diferentes entre sí tanto en su estructura como en su función, todas estas células se desarrollan a partir de una población común de células madre hematopoyéticas, que reside en la médula ósea. El proceso de desarrollo se llama hematopoyesis y representa una enorme tarea metabólica para el cuerpo. Más de 100 mil millones de células se producen cada día. Esto hace que la médula ósea sea uno de los órganos más activos del cuerpo. En los adultos, la mayor parte de la médula activa reside en las vértebras, el esternón y las costillas. En los niños, la médula es más activa en los huesos largos. El proceso de diferenciación de células madre a eritrocitos maduros, granulocitos, linfocitos, monocitos o plaquetas se muestra en la figura 6–1. No está claro exactamente qué eventos tempranos llevaron a las células madre a dividirse en un camino particular de desarrollo, pero están claramente involucrados muchos péptidos diferentes, llamados citocinas (véase cuadro 6–1; véase también capítulo 3). Quizás debido a que los glóbulos blancos maduros tienen una vida media mucho más corta en la circulación, en la médula ósea los precursores de los glóbulos blancos por lo general superan en número a los precursores de los glóbulos rojos en una proporción de 3:1. FIGURA 6–1 Hematopoyesis: Desarrollo de los elementos de la sangre formados a partir de las células madre de la médula ósea. Las células debajo de la línea horizontal se encuentran en la sangre periférica normal. Se muestran las principales citocinas que estimulan el linaje de cada célula para diferenciarse (CSF [colony­stimulating factor]: factor estimulante de colonias, EPO [erythropoietin]: eritropoyetina; G [granulocyte]: granulocito; IL [interleukin]: interleuquina; M [macrophage]: macrófagos; SCF [stem cell factor]: factor de células madre; TPO [thrombopoietin]: trombopoyetina. Véase cuadro 6–1 para detalles. Downloaded 2024­5­10 3:4 P Your IP is 187.188.71.44 Capítulo 6: Trastornos de la sangre, J. Ben Davoren; Gerald Hsu ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Page 1 / 43 horizontal se encuentran en la sangre periférica normal. Se muestran las principales citocinas que estimulan el linaje de cada célula para diferenciarse Universidad del Valle de México UVM (CSF [colony­stimulating factor]: factor estimulante de colonias, EPO [erythropoietin]: eritropoyetina; G [granulocyte]: granulocito; IL [interleukin]: Access Provided by: interleuquina; M [macrophage]: macrófagos; SCF [stem cell factor]: factor de células madre; TPO [thrombopoietin]: trombopoyetina. Véase cuadro 6–1 para detalles. (Reproducido con permiso de Ganong WF. Review of Medical Physiology. 22a. ed. Mc Graw­Hill; 2005.) CUADRO 6–1 Citocinas que regulan la hematopoyesis Citocinas Líneas celulares que estimula Fuente de citocinas IL­1 Eritrocito Múltiples tipos de células Granulocito Megacariocito Monocitos IL­3 Eritrocito Linfocitos T Granulocito Megacariocito Monocito IL­4 Basófilo Linfocitos T IL­5 Eosinófilo Linfocitos T IL­6 Eritrocito Células endoteliales Fibroblastos Downloaded 2024­5­10 3:4 P Your IPGranulocito is 187.188.71.44 Macrófagos Capítulo 6: Trastornos de la sangre, J. Megacariocito Ben Davoren; Gerald Hsu ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Monocitos IL­11 Eritrocito Fibroblastos Page 2 / 43 Universidad del Valle de México UVM (Reproducido con permiso de Ganong WF. Review of Medical Physiology. 22a. ed. Mc Graw­Hill; 2005.) Access Provided by: CUADRO 6–1 Citocinas que regulan la hematopoyesis Citocinas Líneas celulares que estimula Fuente de citocinas IL­1 Eritrocito Múltiples tipos de células Granulocito Megacariocito Monocitos IL­3 Eritrocito Linfocitos T Granulocito Megacariocito Monocito IL­4 Basófilo Linfocitos T IL­5 Eosinófilo Linfocitos T IL­6 Eritrocito Células endoteliales Granulocito Fibroblastos Megacariocito Macrófagos Monocitos IL­11 Eritrocito Fibroblastos Granulocito Osteoblastos Megacariocito Eritropoyetina Eritrocito Riñón Células Kupffer del hígado SCF Eritrocito Múltiples tipos de células Granulocito Megacariocito Monocito G­CSF Granulocito Células endoteliales Fibroblastos Monocitos GM­CSF Eritrocito Células endoteliales Granulocito Fibroblastos Megacariocito Monocitos Linfocito T M­CSF Monocito Células endoteliales Fibroblastos Monocitos Trombopoyetina Megacariocito Riñón, hígado CSF: factor estimulante de colonias; G: granulocito; IL: interleuquina; M: macrófago; SCF: factor de las células madre. Downloaded 2024­5­10 3:4 P Your IP is 187.188.71.44 La hormona principal que estimula la producción de los eritrocitos (eritropoyesis) es la eritropoyetina. Los riñones producen este péptido que Page 3 / 43 Capítulo 6: Trastornos de la sangre, J. Ben Davoren; Gerald Hsu regula la producción de los glóbulos rojos mediante un sistema de retroalimentación: cuando los niveles de hemoglobina en la sangre descienden ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility (anemia), el suministro de oxígeno a los riñones disminuye y los riñones producen más eritropoyetina, lo que hace que la médula produzca más glóbulos rojos. Cuando los niveles de hemoglobina aumentan, los riñones producen menos eritropoyetina y la médula, menos glóbulos rojos. Trombopoyetina Megacariocito Universidad del Valle de México UVM Riñón, hígado Access Provided by: CSF: factor estimulante de colonias; G: granulocito; IL: interleuquina; M: macrófago; SCF: factor de las células madre. La hormona principal que estimula la producción de los eritrocitos (eritropoyesis) es la eritropoyetina. Los riñones producen este péptido que regula la producción de los glóbulos rojos mediante un sistema de retroalimentación: cuando los niveles de hemoglobina en la sangre descienden (anemia), el suministro de oxígeno a los riñones disminuye y los riñones producen más eritropoyetina, lo que hace que la médula produzca más glóbulos rojos. Cuando los niveles de hemoglobina aumentan, los riñones producen menos eritropoyetina y la médula, menos glóbulos rojos. Para los glóbulos blancos, la situación es más compleja. Las células más comunes son los granulocitos, llamados así porque sus citoplasmas están llenos de gránulos. De estos, los neutrófilos son las células más prevalentes y las más importantes en la producción de la inflamación. La producción de granulocitos (mielopoiesis) puede verse afectada por muchas citocinas en diferentes etapas del desarrollo. La figura 6–1 muestra que la interleucina­3 (IL­3, interleukin­3), el factor estimulante de colonias de granulocitos (G­CSF, granulocyte colony­stimulating factor) y el factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (GM­CSF, granulocyte–macrophage colony­stimulating factor) son los más importantes. Las tres proteínas se han purificado, secuenciado y clonado. Las dos últimas proteínas tienen un uso terapéutico. A diferencia del G­CSF, el GM­CSF también estimula la maduración de una línea diferente de glóbulos blancos, la línea de monocitos­macrófagos. Estas células también forman parte del sistema inmunológico (es decir, ingieren bacterias extrañas) y pueden residir en la piel y otros tejidos, no sólo en la sangre. Su función, junto con la de las poblaciones de linfocitos B y T, se analiza más detalladamente en el capítulo 3. Las plaquetas no son células, sino fragmentos de células multinucleadas más grandes en la médula, llamadas megacariocitos. Las plaquetas son cruciales para la coagulación sanguínea normal. La producción de plaquetas también es estimulada por múltiples citocinas, pero depende principalmente de la acción de IL­3, IL­6, IL­11 y la trombopoyetina (TPO, trombopoietin). Este péptido se produce en el hígado, el riñón, el músculo esquelético y el estroma de la médula. Un modelo de trombopoyesis propone que la producción de TPO se produce a una concentración determinada. Sin embargo, la cantidad de esta hormona libre para interactuar con los precursores de las plaquetas aumenta y disminuye, probablemente como resultado de la captación por los receptores de TPO (c­Mpl) en las plaquetas existentes en la sangre. Por tanto, un recuento plaquetario bajo (con una masa más baja de c­Mpl) estimula la trombopoyesis como resultado del aumento de los niveles circulantes de TPO. Un segundo modelo propone que los niveles bajos de plaquetas pueden inducir un aumento de la producción de TPO en las células del estroma medular a través de diversas citocinas, incluidos los factores de crecimiento derivados de las plaquetas (PDGF, platelets­derived growth factors) y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, fibroblast growth factor). Estos dos modelos no necesariamente son excluyentes entre sí. La inflamación también puede conducir a trombocitosis a través de aumentos mediados por la IL­6 en la producción de TPO por el hígado. Para toda la complejidad y la actividad metabólica de la médula, existe una notable regulación de la médula a través de la interacción de varias citocinas. Normalmente, sólo los elementos más maduros de cada linaje celular se liberan en la circulación general, lo que demuestra este control exquisito sobre el desarrollo. Deben funcionar mecanismos complejos de retroalimentación negativa para mantener las cantidades circulantes de cada elemento forme en los niveles constantes en los que se encuentran. El examen de la adecuación en el desarrollo de las células sanguíneas se realiza mejor con el microscopio, mediante frotis fino de sangre (consúltese figura 6–2). El equipo técnico moderno, que puede clasificar las células de forma óptica por el tamaño y varios parámetros de reflexión óptica, brinda información importante, especialmente sobre los valores de las células si están fuera de los rangos normales (consúltese cuadro 6–2). Sin embargo, el examen microscópico del frotis de sangre, que por lo general utiliza tinción de Wright, proporciona información adicional una vez que se detecta una anomalía y siempre debe hacerse cuando se sospecha un trastorno sanguíneo por motivos clínicos. FIGURA 6–2 Frotis normal fino de sangre, visto a baja potencia (40X) con tinción de Wright. Predominan los eritrocitos, que pueden verse como discos delgados con palidez central (véase texto). Las plaquetas son los numerosos cuerpos pequeños y oscuros. Las células más grandes con núcleos lobulados son los neutrófilos maduros. Los linfocitos y los monocitos no están presentes en este frotis. Downloaded 2024­5­10 3:4 P Your IP is 187.188.71.44 Capítulo 6: Trastornos de la sangre, J. Ben Davoren; Gerald Hsu ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Page 4 / 43 FIGURA 6–2 Universidad del Valle de México UVM Frotis normal fino de sangre, visto a baja potencia (40X) con tinción de Wright. Predominan los eritrocitos, que pueden verse como discos delgados Access Provided by: con palidez central (véase texto). Las plaquetas son los numerosos cuerpos pequeños y oscuros. Las células más grandes con núcleos lobulados son los neutrófilos maduros. Los linfocitos y los monocitos no están presentes en este frotis. CUADRO 6–2 Valores normales obtenidos en el recuento hemático automático de elementos formes de la sangre Elemento Hombre adulto Mujer adulta Hemoglobina 14–18 g/dL 12–16 g/dL Hematocrito (porcentaje de sangre que es eritrocitos) 42–50% 37–47% Recuento de glóbulos rojos 4.6–6 × 106/μL 4.2–5.4 × 106/μL Volumen corpuscular medio (MCV) 80–100 fL 80–100 fL Recuento de glóbulos blancos (total) 4 000–11 000/μL 4 000–11 000/μL Neutrófilos 2 500–7 500/μL 2 500–7 500/μL Downloaded 2024­5­10 3:4 P Your IP is 187.188.71.44 Capítulo 6: Trastornos de la sangre, J. Ben Davoren; Gerald Hsu Linfocitos 1 500–3 500/μL ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Monocitos 200–800/μL 1 500–3 500/μL 200–800/μL Page 5 / 43 Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: CUADRO 6–2 Valores normales obtenidos en el recuento hemático automático de elementos formes de la sangre Elemento Hombre adulto Mujer adulta Hemoglobina 14–18 g/dL 12–16 g/dL Hematocrito (porcentaje de sangre que es eritrocitos) 42–50% 37–47% Recuento de glóbulos rojos 4.6–6 × 106/μL 4.2–5.4 × 106/μL Volumen corpuscular medio (MCV) 80–100 fL 80–100 fL Recuento de glóbulos blancos (total) 4 000–11 000/μL 4 000–11 000/μL Neutrófilos 2 500–7 500/μL 2 500–7 500/μL Linfocitos 1 500–3 500/μL 1 500–3 500/μL Monocitos 200–800/μL 200–800/μL Eosinófilos 60–600/μL 60–600/μL Basófilos 2 SD por debajo de la media en normales), es un problema frecuente en la medicina y puede ser el resultado de un gran número de entidades patológicas (consúltese cuadro 6–5). La neutropenia cíclica, sin embargo, es rara. Es interesante porque proporciona información sobre la producción y función normal de los neutrófilos. Se caracteriza por una historia de por vida de recuentos de neutrófilos que disminuyen a cero o casi cero durante 3 a 5 días a la vez cada 3 semanas y luego se recuperan. Curiosamente, los recuentos de neutrófilos en sangre periférica y los recuentos de monocitos oscilan en fases opuestas en este ciclo de 3 semanas. Etiología La neutropenia cíclica clásica de inicio en la infancia resulta de mutaciones heterocigotas de la línea germinal en el gen ELANE (ELAs­tase, expresado en neutrófilos), antes conocido como ELA2, que codifica una enzima única, la elastasa de neutrófilos (NE, neutrophil elastase). La NE se encuentra en los gránulos azurófilos primarios de los neutrófilos y los monocitos. Hay aproximadamente 100 casos de neutropenia cíclica infantil en la literatura, la mayoría de los cuales son consistentes con una herencia autosómica dominante. Sin embargo, también ocurren casos esporádicos en adultos, y estos están asociados con mutaciones de la elastasa de neutrófilos. No parece haber una predilección racial o sesgo de género en la incidencia. Patogénesis El recuento de neutrófilos en la sangre es estable en individuos normales, lo que refleja el hecho de que hay un gran grupo de almacenamiento de granulocitos en la médula. La reserva de la médula excede el conjunto circulante de neutrófilos por 5 a 10 veces. Este grupo grande es necesario porque toma casi 2 semanas para el desarrollo completo de un neutrófilo a partir de una célula madre inicial dentro de la médula ósea, sin embargo, el promedio de vida de un neutrófilo maduro en la sangre es inferior a 12 horas. En la neutropenia cíclica, la reserva almacenada no es adecuada. Las mediciones diarias de los recuentos de neutrófilos en la sangre revelan variaciones notables en su número. Los estudios de la cinética de los neutrófilos en los pacientes afectados revelan que el defecto se encuentra en la producción anormal, en lugar de en la disposición anormal de los neutrófilos. La producción de los neutrófilos ocurre en ondas discretas incluso en individuos normales. Como los neutrófilos se diferencian de una célula progenitora temprana, producen elastasa de neutrófilos, que se cree que inhibe la diferenciación de los mieloblastos en un bucle de retroalimentación negativa. Esto resulta en una onda oscilatoria con picos y depresiones de producción de neutrófilos. A medida que el número de neutrófilos aumenta en la médula, se obtiene un pico el cual es suficiente para que la elastasa de neutrófilos provoque una disminución en la diferenciación de neutrófilos. Luego, a medida que el número de neutrófilos cae nuevamente al nadir, la producción de elastasa de neutrófilos también disminuye, lo que permite que el número de neutrófilos aumente nuevamente. En la neutropenia cíclica, se plantea la hipótesis de que la elastasa de neutrófilos mutantes puede tener un efecto inhibidor excesivo, lo que ocasiona periodos mínimos prolongados y reservas almacenadas inadecuadas para mantener un recuento de neutrófilos periféricos normal. Sin embargo, una vez que son extruidos de la médula ósea, los neutrófilos parecen tener una vida útil normal (obsérvese figura 6–11). FIGURA 6–11 Hipótesis del circuito de retroalimentación para explicar el ciclo hematopoyético. La elastasa de neutrófilos (NE) es postulada para inhibir la diferenciación adicional por un mieloblasto. La onda sinusoidal gris denota oscilaciones en el recuento de neutrófilos. En este modelo, la NE es producida por la cohorte de neutrófilos de diferenciación terminal y finalmente se retroalimenta para inhibir la producción adicional de neutrófilos, lo que resulta en la pérdida del ciclo inhibitorio, al menos por un tiempo, hasta que se reanuda la producción de neutrófilos, seguido de nuevo por la acción inhibitoria de la NE de forma cíclica. Downloaded 2024­5­10 3:4 P Your IP is 187.188.71.44 Capítulo 6: Trastornos de la sangre, J. Ben Davoren; Gerald Hsu ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Page 29 / 43 Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: (Tomado de Horwitz MS, et al. Neutrophil elastase in cyclic and severe congenital neutropenia. Blood 2007 Mar 1;109(5):1817–24. Copyright American Society of Hematology.) Downloaded 2024­5­10 3:4 P Your IP is 187.188.71.44 El progenitor mieloide de neutrófilos también puede producir Page 30 / 43 Capítulo 6: Trastornos delos la sangre, J. Ben Davoren; Gerald Hsumonocitos. Por tanto, durante los nadires de neutrófilos, la célula progenitora ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policyy dar Notice mieloide puede diferenciarse preferentemente al linaje de los monocitos lugar aAccessibility las ondas oscilatorias opuestas de los neutrófilos y monocitos observados en estos pacientes (consúltese figura 6–12). Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: (Tomado de Horwitz MS, et al. Neutrophil elastase in cyclic and severe congenital neutropenia. Blood 2007 Mar 1;109(5):1817–24. Copyright American Society of Hematology.) El progenitor mieloide de los neutrófilos también puede producir monocitos. Por tanto, durante los nadires de neutrófilos, la célula progenitora mieloide puede diferenciarse preferentemente al linaje de los monocitos y dar lugar a las ondas oscilatorias opuestas de los neutrófilos y monocitos observados en estos pacientes (consúltese figura 6–12). FIGURA 6–12 Variación cíclica regular de monocitos, reticulocitos y neutrófilos en un paciente con neutropenia cíclica. Tenga en cuenta que los monocitos y los reticulocitos tienden a aumentar cuando los neutrófilos caen. (Reproducido con permiso de Dale D, et al. Cyclic neutropenia: a clinical review. Blood Rev 1988;2:178. Copyright © Elsevier.) Las ondas son notablemente constantes en su periodicidad. Casi todos los pacientes tienen un ciclo de entre 19 y 22 días, y la duración del ciclo de cada paciente es constante durante su vida. Los neutrófilos y los monocitos no son los únicos elementos de la médula que presentan ciclos. Los recuentos de plaquetas y reticulocitos también se realizan en ciclos con la misma duración, pero en contraste con el recuento de neurotrófilos en la sangre, no se observan disminuciones clínicamente significativas. Esto es presumiblemente porque la vida útil de estos elementos es mucho más larga que la vida de los neutrófilos. Debido a que se observa que varias líneas celulares se circulan, se cree que las mutaciones de la elastasa de los neutrófilos aceleran el proceso de apoptosis (muerte celular programada) también en las células progenitoras iniciales, a menos que sean “rescatadas” por el G­CSF. Clínicamente, la administración de las dosis farmacológicas de G­CSF (filgrastim) a los individuos afectados tiene tres efectos interesantes que superan parcialmente la afección. Primero, aunque el ciclo continúa, los recuentos medios de neutrófilos aumentan en cada punto del ciclo, de modo que los pacientes rara vez son neutropénicos. En segundo lugar, la periodicidad del ciclo disminuye inmediatamente de 21 días a 14 días. En tercer lugar, otras fluctuaciones de la línea celular cambian en paralelo; su periodicidad de ciclo también disminuye a 14 días, lo que sugiere que una célula progenitora inicial está de hecho en el centro de esta enfermedad. Sin embargo, el hecho de que los ciclos no desaparezcan demuestra que hay otras anomalías aún por descubrir. También sugiere que puede haber un ciclo inherente de todas las células madre en individuos normales que esté modulado por múltiples citocinas en la médula. Patología Las características patológicas de la neutropenia cíclica se observan principalmente en el laboratorio. El frotis de sangre periférica parece normal, excepto por la escasez de neutrófilos, maduros o inmaduros, durante los nadires de cada ciclo. Los neutrófilos individuales parecen normales. La médula ósea, sin embargo, muestra diferencias sorprendentes según el día del ciclo en el que se examina. Durante el nadir de cada ciclo, hay un aumento en el número de precursores mieloides tempranos, como los promielocitos y los mielocitos; son raros los neutrófilos maduros. Esta imagen es similar a la observada en la leucemia aguda, pero 10 días después, a medida que aumentan los recuentos de neutrófilos en circulación, es típica una médula de aspecto completamente normal. Manifestaciones clínicas Downloaded 2024­5­10 3:4 P Your IP is 187.188.71.44 En general, la neutropenia por cualquier causa pone a Gerald los pacientes Page 31 / 43 Capítulo 6: Trastornos de la sangre, J. Ben Davoren; Hsu en riesgo de infecciones bacterianas graves, casi siempre de organismos entéricos, debidoHill. a laAll alteración en las defensas delofhuésped en el tracto GI. Esto es especialmente ©2024 McGraw Rights Reserved. Terms Use Privacy Policy Notice Accessibility cierto cuando la neutropenia resulta de la administración de agentes quimioterapéuticos, porque la quimioterapia también afecta el revestimiento del tracto GI. Los neutrófilos, con su capacidad de engullir bacterias y liberar enzimas tóxicas y oxidar los radicales libres en los sitios de infección, suelen servir como primera línea de aumento en el número de precursores mieloides tempranos, como los promielocitos y los mielocitos; son raros los neutrófilos maduros. Esta imagen Universidad del Valle de México UVM es similar a la observada en la leucemia aguda, pero 10 días después, a medida que aumentan los recuentos de neutrófilos en circulación, es típica una médula de aspecto completamente normal. Access Provided by: Manifestaciones clínicas En general, la neutropenia por cualquier causa pone a los pacientes en riesgo de infecciones bacterianas graves, casi siempre de organismos entéricos, debido a la alteración en las defensas del huésped en el tracto GI. Esto es especialmente cierto cuando la neutropenia resulta de la administración de agentes quimioterapéuticos, porque la quimioterapia también afecta el revestimiento del tracto GI. Los neutrófilos, con su capacidad de engullir bacterias y liberar enzimas tóxicas y oxidar los radicales libres en los sitios de infección, suelen servir como primera línea de defensa del huésped contra las bacterias que habitan en el intestino. Dichos pacientes también tienen riesgo de contraer infecciones por hongos si la neutropenia dura más de varios días; esto se debe a que los hongos tardan más en reproducirse e invadir el torrente sanguíneo. Las infecciones no tratadas de cualquiera de los dos tipos pueden ser rápidamente fatales, en particular si el recuento de neutrófilos es inferior a aproximadamente 250/ μL. En la neutropenia cíclica, entonces, se esperan infecciones recurrentes, y se han reportado muertes por infecciones por organismos intestinales. Cada ciclo se caracteriza por malestar y fiebre coincidente con el tiempo en que disminuyen los recuentos de los neutrófilos. A menudo hay presencia de linfadenopatía cervical, así como las úlceras orales. Estos síntomas generalmente duran alrededor de 5 días y luego desaparecen hasta el siguiente ciclo. Cuando se produce infección, el sitio suele ser predecible. Las infecciones de la piel, específicamente los abscesos piogénicos superficiales (forunculosis) o la invasión bacteriana de la dermis o la epidermis (celulitis), son las más comunes y responden a la terapia con antibióticos con pocas secuelas. El siguiente sitio de infección más común suele ser las encías, y la gingivitis crónica es evidente en cerca de la mitad de los pacientes. También es el problema más notoriamente mejorado cuando los pacientes reciben terapia con filgrastim. Otras infecciones son inusuales, pero cualquier paciente neutropénico está en riesgo de infección por organismos que residen en el sistema GI. En los pocos pacientes que requirieron cirugía abdominal durante su neutropenia, se observaron úlceras similares a las que aparecían en la boca; esta destrucción de la barrera de la mucosa normal presumiblemente facilita la entrada de bacterias intestinales al torrente sanguíneo. Debido a que el periodo de mayor susceptibilidad a la infección es sólo de unos pocos días en cada ciclo, la mayoría de los pacientes crecen y se desarrollan normalmente. PREGUNTAS DE CONTROL 19. ¿Cuánto tiempo tarda un neutrófilo en desarrollarse a partir de una célula madre en la médula ósea? Una vez que está completamente maduro, ¿cuál es su vida útil? 20. ¿A qué nivel de neutropenia aumenta dramáticamente la incidencia de infección? 21. ¿Cuáles son los sitios y los tipos de infecciones más comunes observados en pacientes neutropénicos? 22. ¿Cuál es la probable anomalía subyacente en la neutropenia cíclica? TRASTORNOS DE LAS PLAQUETAS 1. Trombocitopenia inmune asociada a fármacos Etiología La trombocitopenia, definida como la aparición de niveles de plaquetas por debajo del rango normal del laboratorio, es una anomalía comúnmente encontrada. Si bien existen muchas causas (consúltese cuadro 6–7), siempre debe considerarse la posibilidad de una trombocitopenia inmune inducida por los medicamentos. Se han asociado muchos medicamentos con este fenómeno, y los más comunes se enumeran en el cuadro 6–9. En la práctica, la asociación entre un fármaco dado y la trombocitopenia se hace generalmente en forma clínica en lugar de con pruebas específicas. La trombocitopenia generalmente ocurre al menos 5 a 7 días después de la exposición al medicamento, si se administra por primera vez. El medicamento sospechoso se detiene y los recuentos de plaquetas se recuperan en unos pocos días. La nueva provocación con el fármaco, que rara vez se realiza, casi siempre reproduce la trombocitopenia. CUADRO 6–9 Downloaded 2024­5­10 3:4que P Your IP is 187.188.71.44 Medicamentos comunes pueden causar trombocitopenia Capítulo 6: Trastornos de la sangre, J. Ben Davoren; Gerald Hsu ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Abciximab Heparina Page 32 / 43 fármaco dado y la trombocitopenia se hace generalmente en forma clínica en lugar de con pruebas específicas. La trombocitopenia generalmente Universidad del Valle de México UVM ocurre al menos 5 a 7 días después de la exposición al medicamento, si se administra por primera vez. El medicamento sospechoso se detiene y los Access Provided by: recuentos de plaquetas se recuperan en unos pocos días. La nueva provocación con el fármaco, que rara vez se realiza, casi siempre reproduce la trombocitopenia. CUADRO 6–9 Medicamentos comunes que pueden causar trombocitopenia Abciximab Heparina Acetaminofeno Hidroclorotiazida Acetazolamida Indinavir Alopurinol Interferón alfa Amiodarona Agentes de contraste yodados Anfotericina B Linezolid Aspirina Metildopa Atorvastatina Medicamentos antiinflamatorios no esteroides (NSSIDA) Captopril Ondansetrón Carbamazepina Penicilinas Cefalosporinas Pentoxifilina Clorotiazida Fenotiazinas Clortalidona Fenitoína Cimetidina Prednisona Clopidogrel Procainamida Cocaína Quinidina Danazol Quinina Digoxina Ranitidina Eptifibatida Rifampina Etanol Sulfonamidas (antibióticos e hipoglucemiantes) Famotidina Ticlopidina Fluconazol Tirofiban Furosemida Ácido valproico Sales de oro Vancomicina La heparina es2024­5­10 la causa más de187.188.71.44 trombocitopenia debido a su uso frecuente en pacientes hospitalizados; su uso también tiene el potencial Downloaded 3:4 importante P Your IP is Page 33 / 43 Capítulo 6: Trastornos de la sangre, J. Ben Davoren; Gerald Hsu de causar un síndrome trombótico que amenaza la vida. La fisiopatología de la trombocitopenia causada por la heparina es también la más ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility completamente descrita. Patogénesis Furosemida Ácido valproico Sales de oro Vancomicina Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: La heparina es la causa más importante de trombocitopenia debido a su uso frecuente en pacientes hospitalizados; su uso también tiene el potencial de causar un síndrome trombótico que amenaza la vida. La fisiopatología de la trombocitopenia causada por la heparina es también la más completamente descrita. Patogénesis Aunque el fenómeno de la trombocitopenia inducida por fármacos se sabe desde hace décadas que es de naturaleza inmune, los mecanismos específicos han sido controvertidos durante mucho tiempo. La asociación de los anticuerpos con las plaquetas conduce a su destrucción a través del bazo. El bazo actúa como el principal “filtro de la sangre” y reconoce que las plaquetas unidas a anticuerpos son anormales y, por tanto, las elimina. La extirpación del bazo también se produce en la trombocitopenia autoinmune (idiopática), que es relativamente frecuente y difícil de distinguir clínicamente de la trombocitopenia inducida por los fármacos. Hay varios mecanismos subyacentes a la trombocitopenia inmune inducida por los fármacos. La trombocitopenia inducida por quinina o NSAID implica la unión estrecha del anticuerpo a las plaquetas normales sólo en presencia del fármaco sensibilizador. El anticuerpo generalmente se dirige a los epítopos en los complejos de la glucoproteína IIb/IIIa o Ib/IX, los principales receptores de las plaquetas para el fibrinógeno y el vWF, respectivamente. Se cree que los antibióticos penicilina y cefalosporina conducen a la destrucción de las plaquetas a través de los anticuerpos dependientes de la enfermedad. El medicamento actúa como un hapteno, una molécula pequeña que provoca una respuesta inmunológica sólo cuando se une a una molécula portadora o proteína grande. Algunos fármacos (sales de oro, procainamida y posiblemente sulfonamidas) pueden inducir autoanticuerpos capaces de unirse y destruir las plaquetas incluso en ausencia del fármaco sensibilizador. Finalmente, los agentes antitrobóticos que bloquean la unión del fibrinógeno a los receptores gpIIb/IIIa (abciximab, tirofiban o eptifibatida) pueden causar una trombocitopenia mediada por el sistema inmunitario, en la cual los pacientes desarrollan trombocitopenia severa dentro de las horas de exposición. El mecanismo implica anticuerpos de origen natural que reconocen el componente murino del abciximab o los cambios estructurales en el receptor gpIIb/IIIa causados por la unión del tirofiban o la eptifibatida. Para la heparina, existe una clara evidencia de que se une a una proteína de la plaqueta, factor plaquetario 4 (PF4, platelet factor 4). El PF4 reside en los gránulos alfa de las plaquetas y se libera cuando se activan. Se une nuevamente a la superficie de las plaquetas a través de una molécula específica del receptor PF4, lo que aumenta aún más la activación de las plaquetas. También se une con alta afinidad a la heparina y a las moléculas de glicosaminoglicanos similares a la heparina presentes en el endotelio vascular. Esta adhesión no inmune al PF4 puede conducir a una trombocitopenia leve a través de la promoción de la unión de las plaquetas al fibrinógeno y su posterior agregación, conocida como trombocitopenia inducida por la heparina (HIT, heparin­induced thrombocytopenia) tipo I. Esto puede suceder en 30% de los pacientes expuestos a la heparina sin secuelas clínicas. Sin embargo, la combinación de la heparina con PF4 también puede actuar como un estímulo antigénico que provoca la producción de inmunoglobulina G (IgG, immunoglobulin G) dirigida contra la combinación. Esta respuesta inmunológica se conoce como trombobitopenia inducida por la heparina (HIT) tipo II. Aproximadamente 10 a 20% de estos pacientes con anticuerpos contra la heparina­PF4 desarrollarán el síndrome clínico grave de la trombocitopenia inducida por la heparina (y la trombosis) (HIT[T], heparin­induced thrombocytopenia [and thrombosis]), que paradójicamente involucra a ambas trombocitopenias 5 a 10 días después de la exposición al fármaco y un estado protrombótico a través del aumento de la activación plaquetaria. Existe un riesgo 10 veces mayor de HIT en pacientes que reciben heparina no fraccionada (HNF, unfractionated heparin) en comparación con aquellos que reciben heparinas de bajo peso molecular. Los pacientes sometidos a cirugía cardiaca u ortopédica tienen un mayor riesgo de HIT clínica (1 a 5%) que los pacientes clínicos u obstétricos (0.1 a 1%) cuando reciben UFH. Las mujeres corren el doble de riesgo de HIT que los hombres. La trombocitopenia se produce como HIT tipo II después de una serie de pasos. Primero, el PF4 se libera de las plaquetas ya sea por la heparina en sí o por otros estímulos. La heparina luego se une al PF4 y forman un complejo antigénico que resulta en la producción de anticuerpos IgG que pueden unirse directamente a este compuesto. El nuevo complejo de IgG–heparina–PF4 se une a las plaquetas a través del receptor de plaquetas Fc, por su extremo IgG. Las plaquetas unidas a este complejo de anticuerpos son destruidas por el bazo. A pesar de la trombocitopenia resultante, la HIT tipo II conduce a un estado protrombótico a través de la unión adicional de la porción de la heparina­ PF4 al receptor PF4 en las plaquetas, lo que promueve la reticulación, la activación y la agregación de las plaquetas (consúltese figura 6–13). FIGURA 6–13 Patogenia de la trombocitopenia inducida por la heparina (HIT). La IgG es el autoanticuerpo contra el complejo heparina­PF4. Las plaquetas pueden unirse entre sí y activarse a través de la interacción con el receptor IgG­Fc, la interacción con el receptor PF4­PF4, o ambos. De esta manera puede Downloaded 2024­5­10 3:4 P Your IP is 187.188.71.44 ocurrir agregación y formación de trombos. Además, la IgG puede unirse a la construcción de heparina­PF4 unida a las células endoteliales y causar Page 34 / 43 Capítulo 6: Trastornos de la sangre, J. Ben Davoren; Gerald Hsu daño vascular, lo que también puede provocar la formación de trombos. ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility PF4 al receptor PF4 en las plaquetas, lo que promueve la reticulación, la activación y la agregación de las plaquetas (consúltese figura 6–13). Universidad del Valle de México UVM FIGURA 6–13 Access Provided by: Patogenia de la trombocitopenia inducida por la heparina (HIT). La IgG es el autoanticuerpo contra el complejo heparina­PF4. Las plaquetas pueden unirse entre sí y activarse a través de la interacción con el receptor IgG­Fc, la interacción con el receptor PF4­PF4, o ambos. De esta manera puede ocurrir agregación y formación de trombos. Además, la IgG puede unirse a la construcción de heparina­PF4 unida a las células endoteliales y causar daño vascular, lo que también puede provocar la formación de trombos. Debido a que cada extremo de esta molécula de IgG­heparina­PF4 se puede unir a una plaqueta, es posible que las plaquetas se puedan entrecruzar por una sola molécula. Muchas plaquetas podrían realmente interactuar de esta manera, lo que lleva a una mayor agregación y activación de las plaquetas. Clínicamente, esto disminuye el número de plaquetas circulantes, pero también puede conducir a la creación de un trombo en el sitio de activación. Por tanto, a pesar del hecho de que la heparina es el anticoagulante más utilizado, en este caso puede provocar la coagulación. Además, la activación de las plaquetas a través de este mecanismo conduce a mayores cantidades de PF4 circulante, que puede unirse a más heparina y así continuar el ciclo. El exceso de PF4 también puede unirse a la superficie endotelial a través de los glicosaminoglucanos del tipo heparina descritos anteriormente. Por lo que, es posible que los anticuerpos contra la construcción de heparina­PF4 también se unan a las células endoteliales, lo que puede conducir a una lesión de las células endoteliales y aumentar aún más el riesgo de trombosis local al liberar TF y, en última instancia, trombina. Por último, existe cierta evidencia de que los macrófagos pueden liberar TF en respuesta a estos anticuerpos, lo que estimula incluso más la coagulación. Patología El frotis de sangre periférica no es sorprendentemente anormal, a menos que el recuento de plaquetas sea inferior a aproximadamente 75 000/μL, y por lo general es anormal sólo porque se ven relativamente pocas plaquetas. La morfología de las plaquetas suele ser normal, aunque se pueden ver grandes plaquetas. Estas plaquetas grandes son menos maduras y son una compensación de la médula ósea por un bajo recuento de plaquetas periféricas, con un aumento de la producción de plaquetas a partir de los megacariocitos. Aunque los medicamentos, en particular la heparina, pueden causar agregación plaquetaria in vivo e in vitro, esto generalmente no es evidente en la revisión del frotis de sangre. La médula ósea generalmente parece normal, aunque el número de megacariocitos puede estar relativamente aumentado, lo que es probable que refleje un intento de aumentar el número de plaquetas (fragmentos de megacariocitos) en la circulación. En unos pocos casos de trombocitopenia mediada por el sistema inmunitario, sin embargo, puede haber una disminución en el número de megacariocitos. Existen muchas hipótesis acerca de por qué puede ocurrir esto, pero lo más probable es que la combinación antigénica de la proteína plaquetaria y el medicamento también ocurra en los megacariocitos, de modo que tanto ellos como las plaquetas de la circulación periférica se destruyan inmunológicamente. Esta destrucción no implicaría al bazo, por supuesto, pero requeriría la muerte celular dependiente de los anticuerpos. En pacientes que desarrollan trombocitopenia inducida por la heparina y trombosis, se observan trombos relativamente ricos en plaquetas en comparación con los trombos “típicos” que se observan en otras situaciones. Se describen como “coágulos blancos”. Los trombos pueden ser arteriales o venosos. Downloaded 2024­5­10 3:4 P Your IP is 187.188.71.44 Page 35 / 43 Capítulo 6: Trastornos Manifestaciones clínicas de la sangre, J. Ben Davoren; Gerald Hsu ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility A pesar del hecho de que el recuento de plaquetas en la trombocitopenia mediada por el sistema inmunitario puede ser extremadamente bajo (