BMV-BSU2_Ferro-Eme (3) PDF

Destino degli RBC dopo l'emolisi Aptoglobina, prodotta da fegato, lega i dimeri di Hb – Complessi aptoglobina-Hb rimossi da reticolo endoteliale + milza – Marker di emolisi Emopexina, prodotta nel cervello, lega eme con Keq molto alta – Eme tossico! – Complessi emopexina-eme rimossi...

Destino degli RBC dopo l'emolisi Aptoglobina, prodotta da fegato, lega i dimeri di Hb – Complessi aptoglobina-Hb rimossi da reticolo endoteliale + milza – Marker di emolisi Emopexina, prodotta nel cervello, lega eme con Keq molto alta – Eme tossico! – Complessi emopexina-eme rimossi da fegato – Marker di emolisi Transferrina, prodotta da fegato, lega Fe con Keq molto alta – Fe tossico! – Complessi transferrina-Fe rimossi da midollo osseo – Marker di disfunzione legata al Fe METABOLISMO DELL’EME. Porfirie; Destini della bilirubina e ittero. Eme Contenuto di eme nell’organismo: 30-35 g Sempre colorato In piccola parte assorbito dalla dieta, per lo più endogeno – Sintesi: 250-300 mg / giorno ü 70-80% nel midollo osseo, per formare emoglobina ü 15% nel fegato, per formare citocromo P450 Citocromo P450 Trasportatore di e- singoli, coenzima di monossigenasi – Substrato-H + O2 + NADPH + H+ à Substrato-OH + H2O + NADP+ – Produzione di steroidi, metabolismo lipidico, omega ossidazione di FFA etc – Eliminazione di sostanze tossiche, farmaci etc Superfamiglia di proteine – Reticolo endoplasmico, microsomi e membrana mitocondriale interna – >150 isoforme, ciascuna per ogni tipo di xenobiotici – Xenobiotici favoriscono la sintesi di cytP450 ü Esempio: phenobarbital (barbiturico, calmante, anticonvulsivo) induce la sintesi di cytP450 che elimina il phenobarbital Xenobiotico ξένος-xènos = straniero + βίος-bìos = vita Sostanza estranea o sintetica: Farmaci, veleni, antibiotici… Spesso lipofilici Occorrono enzimi che li trasformano in sostanze polari eliminabili Sintesi di eme in mitocondri e citoplasma ALA sintasi – Committing step – Richiede Vitamina B6 – Soppressa da eme – Stimolata da barbiturici ALA deidratasi – Inibito da Pb e metalli pesanti Sintesi di eme in mitocondri e citoplasma Porfirie Deficit parziale di uno degli enzimi della biosintesi dell’eme – Deficit totale sempre fatale – Autosomiche dominanti Epatiche o eritropoietiche Patologia causata non dalla mancanza di eme, ma dall’accumulo di metaboliti intermedi – Se neurotossici à anomalie neurologiche – Se fotosensibii (porfirine + luce à ROS) à Intolleranza alla luce e urine scure Porfiria cutanea Porfirie Vampirismo Sindrome di Renfield – Ossessione di bere sangue – Intolleranza alla luce diurna Associata a porfirie cutanee – Ossidazione non-enzimatica dei metaboliti intermedi con produzione di ROS – Urine scure Fotosensibilità, sintomi neurologici simili all’epilessia Porfiria intermittente acuta Deficit di uroporfirinogeno sintasi – Re Giorgio III, JJ Rousseau, V van Gogh… – 90% dei soggetti inosservati, 10% con attacchi acuti di giorni-mesi Accumulo di ALA e porfobilinogeno nel liquido cerebrospinale – Agitazione, convulsioni (sintomi psichiatrici) Se trattati con barbiturici (farmaci ipnotici, tranquillanti anticonvulsioni etc) – Attivazione di ALA sintasi – Aumento di ALA e porfobilinogeno – Peggioramento della sintomatologia – Aumento di cytP450 che rimuove phenobarbital à Terapia: emetina, sopprime la sintesi di ALA sintasi Porfiria cutanea tarda Tipo più comune di porfiria Deficit di carbossilasi in soggetti con alcolismo, danni epatici e sovraccarico di ferro Ipersensitività cutanea alla luce per fotossidazione dei porfirinogeni e produzione di ROS – Se curata con psicofarmaci e barbiturici, peggiora la sintomatologia – Curare con emina (eme) Degradazione dell’eme 300-400 mg / giorno Ematoma: rottura di capillari (rosso) à deossiemoglobina (blu) à biliverdina (verde) à bilirubina (giallo, poco solubile) Diretta Indiretta Destini della bilirubina 1. Binding con albumina 2. Assorbita nel fegato 3. Coniugazione con acido glucuronico – Idrosolubile à Bile à Intestino – Deconiugazione (batteri intestinali) à urobilinogeno (incolore) 4. Tre possibilità 1. Ossidazione a urobilina o stercobilina (marrone) 2. Ritorno a fegato attraverso circolazione portale 3. Filtrazione nel rene Bilirubina diretta e indiretta Bilirubina + reagente di Ehrlich à composto colorato misurabile – Senza trattamenti, reagisce solo la bilirubina diretta – In presenza di solventi organici, reagiscono sia la bilirubina diretta, sia quella indiretta – Per differenza, si ottiene la bilirubina indiretta, v.n. 4 mg/dL, l'albumina del plasma non basta per legare tutta la bilirubina: una parte della bilirubina può: ü Accumularsi in pelle e sclera dell’occhio (elastina lega bilirubina) à ittero ü Passare la barriera ematoencefalica à kernicterus: la deposizione di bilirubina nei gangli e materia grigia può causare danni irreversibili potenzialmente fatali Bilirubina diretta in transito da intestino a fegato e viceversa – In parte filtrata dal rene à urine scure Ittero del neonato Vita fetale richiede più Hb che nell’adulto, alla nascita emolisi fisiologica e iperbilirubinemia indiretta – Normalmente 4 mg/dL à rischio di kernicterus – Fototerapia: isomerizza la bilirubina in forme idrosolubili eliminabili nelle urine – Phenobarbital: induce la sintesi degli enzimi che coniugano bilirubina Due casi Ostruzione del flusso biliare (calcoli biliari) – Fegato: normale coniugazione della bilirubina ma il flusso della bile nell'intestino è bloccato – Sangue: ↑bilirubina diretta coniugata – Feci: ↓urobilinogeno (feci grigie) – Urine: ↑bilirubina (giallo-marrone) Epatite senza ostruzione del flusso biliare – Fegato: ridotta coniugazione della bilirubina – Sangue: ↑bilirubina indiretta – Urine: ↑bilirubina e ↑urobilinogeno (urine scure) – Feci: ↓urobilinogeno (feci grigie)  METABOLISMO DEL FERRO. Assorbimento del ferro; Transferrina e Ferritina; Gestione degli stati di carenza e sovraccarico di ferro. Distribuzione di Fe nell’organismo 3-5 g/70 kg: – 60% emoglobina – 4% mioglobina – 0.6% enzimi vari – 0.1% transferrina – Quantità variabile in ferritina Fe tossico! V. lezione su stress ossidativo - Radicali liberi centrati sui metalli Forme rilevanti del Fe in biologia Ione ferrico, Fe+++ – Forma prevalente a pH neutro – Forte affinità per tannini, fitato, fosfato inorganico, ossalato… con cui tende a formare complessi insolubili, non assorbibili Ione ferroso, Fe++ – Prevalente a pH acido – Buona solubilità, permeabile alle membrane ü Ferroportina, trasportatore specifico di Fe++ – Facilmente ossidabile a Fe+++ Il passaggio di Fe da M1 a M2 deve essere preceduto dal cambiamento di valenza di Fe, catalizzato da ferroxidasi – M1- Fe +++ → M1 - Fe ++ → M1 + Fe ++ – M2 + Fe ++ → M2 - Fe ++ → M2 - Fe +++ Fe nella dieta Fabbisogno: – 1 mg/die per soggetti sani – 3 mg/die per donne con mestruo – 3-6 mg/die in gravidanza e allattamento – Assorbimento di Fe POCO EFFICIENTE (