Metabolismo dell'eme e emolisi

Destino degli RBC dopo l'emolisi

• L'aptoglobina, prodotta dal fegato, lega i dimeri di Hb
• I complessi aptoglobina-Hb sono rimossi dal reticolo endoteliale e dalla milza.
• L'aptoglobina è un marcatore di emolisi.
• L'emopexina, prodotta dal cervello, lega l'eme con un'alta affinità.
• L'eme è tossico.
• I complessi emopexina-eme sono rimossi dal fegato.
• L'emopexina è un marcatore di emolisi.
• La transferrina, prodotta dal fegato, lega il ferro con un'alta affinità.
• Il ferro è tossico.
• I complessi transferrina-ferro sono rimossi dal midollo osseo.
• La transferrina è un marcatore di disfunzione legata al ferro.

Metabolismo dell'eme

• L'eme è presente nell'organismo in quantità di 30-35 grammi.
• L'eme è sempre colorato.
• L'eme è in piccola parte assorbito dalla dieta e per la maggior parte endogeno.
• La sintesi dell'eme è di 250-300 mg al giorno.
• Il 70-80% della sintesi dell'eme avviene nel midollo osseo per la formazione dell'emoglobina.
• Il 15% della sintesi dell'eme avviene nel fegato per la formazione del citocromo P450.

Citocromo P450

• Il citocromo P450 è un trasportatore di elettroni singoli e coenzima delle monossigenasi.
• Catalizza la reazione: Substrato-H + O2 + NADPH + H+ à Substrato-OH + H2O + NADP+
• Il citocromo P450 è coinvolto in molti processi, tra cui la produzione di steroidi, il metabolismo lipidico, l'ossidazione degli acidi grassi e l'eliminazione di sostanze tossiche e farmaci.
• È una superfamiglia di proteine.
• È presente nel reticolo endoplasmico, nei microsomi e nella membrana mitocondriale interna.
• Esistono oltre 150 isoforme, ciascuna specifica per un determinato tipo di xenobiotico.
• Gli xenobiotici stimolano la sintesi del citocromo P450.

Sintesi dell'eme

• La sintesi dell'eme avviene nei mitocondri e nel citoplasma.
• L'ALA sintasi è l'enzima che catalizza il primo step della sintesi dell'eme.
• L'ALA sintasi richiede vitamina B6.
• L'ALA sintasi è soppressa dall'eme.
• L'ALA sintasi è stimolata dai barbiturici.
• L'ALA deidratasi è inibita dal piombo e dai metalli pesanti.

Porfirie

• Deficit parziale di uno degli enzimi della biosintesi dell'eme.
• Il deficit totale è sempre fatale.
• Sono autosomiche dominanti.
• Possono essere epatiche o eritropoietiche.
• Sono causate dall'accumulo di metaboliti intermedi della sintesi dell'eme.
• I metaboliti intermedi possono essere neurotossici o fotosensibili.
• I metaboliti neurotossici causano anomalie neurologiche.
• I metaboliti fotosensibili causano intolleranza alla luce e urine scure (porfiria cutanea).

Vampirismo

• La sindrome di Renfield è caratterizzata dall'ossessione di bere sangue e intolleranza alla luce diurna.
• È associata alle porfirie cutanee.
• L'ossidazione non enzimatica dei metaboliti intermedi porta alla produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS).
• Produce urine scure.
• I sintomi comprendono fotosensibilità, sintomi neurologici simili all'epilessia.

Porfiria intermittente acuta

• Deficit di uroporfirinogeno sintasi.
• Colpisce circa il 10% degli individui con il deficit enzimatico, con attacchi acuti di giorni-mesi.
• Accumulo di ALA e porfobilinogeno nel liquido cerebrospinale.
• Sintomi: agitazione, convulsioni (sintomi psichiatrici).
• Il trattamento con barbiturici può peggiorare la sintomatologia.
• Terapia: emetina, sopprime la sintesi di ALA sintasi.

Porfiria cutanea tarda

• Tipo più comune di porfiria.
• Deficit di carbossilasi.
• Si manifesta in soggetti con alcolismo, danni epatici e sovraccarico di ferro.
• Ipersensibilità cutanea alla luce per fotossidazione dei porfirinogeni e produzione di ROS.
• Il trattamento con psicofarmaci e barbiturici può peggiorare la sintomatologia.
• Curare con emina (eme).

Degradazione dell'eme

• Avviene a una velocità di 300-400 mg al giorno.

• L'ematoma porta alla rottura di capillari, con la deossiemoglobina che si trasforma in biliverdina (verde) e poi in bilirubina (gialla, poco solubile).

  Destini della bilirubina

• La bilirubina si lega all'albumina.

• Viene assorbita dal fegato.

• Viene coniugata con acido glucuronico (idrosolubile).

• La bilirubina coniugata viene escreta nella bile e poi nell'intestino.

• La bilirubina viene deconiugata dai batteri intestinali, formando uroilbinogeno (incolore).

• L'urobilinogeno può essere ossidato a urobilina o stercobilina (marrone).

• L'urobilinogeno può tornare al fegato attraverso la circolazione portale.

• L'urobilinogeno può essere filtrato dal rene.

Bilirubina diretta e indiretta

• La bilirubina reagisce con il reattivo di Ehrlich formando un composto colorato misurabile.
• La bilirubina diretta reagisce senza trattamenti.
• La bilirubina diretta e indiretta reagiscono in presenza di solventi organici.
• La bilirubina indiretta viene calcolata per differenza.
• La bilirubina nel plasma si lega all'albumina, ma una parte può accumularsi nella pelle e nello sclera dell'occhio (elastina lega bilirubina), causando ittero.
• Un'altra parte può passare la barriera ematoencefalica e depositarsi nei gangli e nella materia grigia (kernicterus), con danni irreversibili potenzialmente fatali.
• La bilirubina diretta in transito da intestino a fegato e viceversa viene in parte filtrata dal rene, colorando le urine.

Ittero del neonato

• Il feto durante la vita fetale necessita di più Hb rispetto all'adulto, causando emolisi fisiologica e iperbirirubinemia indiretta alla nascita.
• Normalmente la bilirubina è di 4 mg/dL, con rischio elevato di kernicterus.
• La fototerapia isomerizza la bilirubina in forme idrosolubili eliminabili nelle urine.
• Il phenobarbital induce la sintesi degli enzimi che coniugano la bilirubina.

Due casi

• Ostruzione del flusso biliare (calcoli biliari)

  • Il fegato presenta una normale coniugazione della bilirubina, ma il flusso della bile nell'intestino è bloccato.
  • Aumento della bilirubina diretta coniugata nel sangue.
  • L'urobilinogeno è ridotto nelle feci, che appaiono grigie.
  • Aumento della bilirubina nelle urine, che appaiono giallo-marrone.

• Epatite senza ostruzione del flusso biliare

  • Il fegato presenta una ridotta coniugazione della bilirubina.
  • Aumento della bilirubina indiretta nel sangue.
  • Aumento della bilirubina e dell'urobilinogeno nelle urine, che appaiono scure.
  • L'urobilinogeno è ridotto nelle feci, che appaiono grigie.