Beta-Laktam Antibiyotikler PDF

BETA-LAKTAM ANTIBIYOTIKLER Dr. Öğr. Üyesi Heba ASKER Ankara Medipol Üniversitesi- Eczacılık Fakültesi Farmakoloji ABD Beta-Laktam Antibiyotikler Beta-Laktam Antibiyotikler: Yapısında biri azot, üçü karbon olan dört üyeli heterosiklik beta-laktam halkası içeren antibiyotikler. I. Penisilinler II....

BETA-LAKTAM ANTIBIYOTIKLER Dr. Öğr. Üyesi Heba ASKER Ankara Medipol Üniversitesi- Eczacılık Fakültesi Farmakoloji ABD Beta-Laktam Antibiyotikler Beta-Laktam Antibiyotikler: Yapısında biri azot, üçü karbon olan dört üyeli heterosiklik beta-laktam halkası içeren antibiyotikler. I. Penisilinler II. Sefalosporinler III. Karbapenemler IV. Monobaktamlar V. Beta-laktamaz İnhibitörleri: Beta-laktamaz inhibitörlerinin antibakteriyel etkinliği bazı istisnalar hariç çok zayıftır veya hiç yoktur; bunlar genellikle, uygun bir beta-laktamla kombine halde kullanılır. I. PENİSİLİNLER ■ İlk bulunan antibiyotiklerdir ■ Güçlü bakterisidal etkililer ■ Düşük toksisiteye sahip ■ Bütün penisilinlerde temel yapı: 6- aminopenisilanik asid (6 - APA) (bir tiazolidin halkası ile buna bağlı dörtlü bir beta-laktam halkasından oluşur). ■ Penisilinler asidik bileşiklerdir ■ Antibakteriyel etki için 6-APA halkasının bütünlüğünü koruması gerekir. Eğer 6-APA'nın beta-laktam halkası, beta-laktamazlar adı verilen enzimler tarafından açılırsa bu maddeden penisiloik asid meydana gelir; böylece penisilinler, adı geçen bakteriyel enzimler tarafından kendilerine uyan penisiloik asid türevlerine yıkılırlar. Bu maddeler antibakteriyel etki göstermezler, fakat vücutta hapten rolü oynarlar; plazma ve doku proteinleriyle birleşmeleri sonucu antijen özelliği kazanırlar. ■ ----------- Penisilinler'e karşı alerjik reaksiyon ■ Penisilinler kuru toz halinde, bozulmadan uzun süre kalabilirler; fakat sudaki solüsyonları oda sıcaklığında bozulur ve etkinliklerini kısa zamanda yitirirler. ■ Örn. oda sıcaklığında tamponsuz penisilin G solüsyonu 24 saat, tamponlusu ise 72 saat saklanabilir. ■ Bu nedenle, enjeksiyonluk penisilin müstahzarları flakon (viyal) içinde kuru toz halinde bulunurlar; enjekte edileceği zaman su ile karıştrıılıp fazla bekletilmeden kullanılırlar. ■ Sudaki penisilin solüsyonları veya süspansiyonları buz dolabında saklandıklarında bile, etkinlikleri genellikle 1 haftadan sonra önemli oranda azalır. Penisilinlerin Kimyasal Yapılarına Göre Sınıflandırılması A. Benzilpenisilin (penisilin G) B. Fenoksipenisilinler: Yan zincirleri, fenoksi grubudur; bu türevler midedeki aside-dayanıklı olduklarından ağızdan alınabilirler. Örn. penisilin V C. Stafilokokal beta-laktamazlara dayanıklı penisilinler: Yan zincirleri, büyük birer aril grubu olan naftil veya halojenli izoksazolil grubu olan penisilin türevleridir. Bu gruplar, sterik engelleme nedeniyle, beta-laktam bağını esas olarak stafilokokların beta-laktamaz enzimlerine karşı korur. Örn. oksasilin, kloksasilin. D. Aminopenisilinler: Benzil penisilinin yan zincirinin -karbonu üzerine amino grubu getirilmesi sonucu oluşan türevlerdir. Daha geniş spektrumludurlar Örn. Ampisilin, amoksisilin. E. Karboksipenisilinler: Benzil penisilin'in yan zincirinin -karbonu üzerine karboksil grubu getirilmesi sonucu oluşurlar. Antibakteriyel spektrumları, aminopenisilinlerinkinden daha geniştir. Örn. karbenisilin, tikarsilin. F. Asilüreidopenisilinler: Ampisilin'in amino grubunun yerine asilüre grubunun gelmesiyle oluşurlar. Antibakteriyel spektrumları karboksipenisilinlerinkine benzer; onlara göre daha güçlü antipsödomonal etki gösterirler. Örn. mezlosilin, piperasilin. G. Diğer penisilinler: Bunlar arasında bir amidinopenisilin olan amdinosilin (mesilinam) ve temosilin bulunur. Antibakteriyel Etki Mekanizmaları ve Spektrumları ■ Bakerisit etki ■ Murein’den (peptidoglikan moleküllerinden oluşur) oluşan hücre duvarının: i. Sentezini, transpeptidasyon basamağında inhibe ederler ii. Hücre çeperinde bulunan ve murein'i parçalama potansiyeli bulunan murein hidrolazlar adı verilen otolitik enzimleri baskı altında tutan inhibitör faktörleri inaktif ederek otolizle hücre duvarının erimesine neden olurlar. ■ Penisilinler ve diğer beta-laktam antibiyotikler sitoplazmik membran üzerinde yerleşmiş olan penisilin bağlayan protein (PBP)leri inhibe ederler. Antibakteriyel Spektrumlarına Göre Penisilinlerin Sınıflandırılması 1) Doğal penisilinler 2) Antistafilokokal (penisilinaza dirençli) penisilinler 3) Geniş spektrumlu penisilinler 4) Antipsödomonal penisilinler 1) Doğal penisilinler Doğal penisilinlerin antimikrobiyal spektrumu ■ Örn. penisilin G •Gram (+) koklar Streptococcus pyogene s S. pneumoniae •Gram (-) koklar Neisseria meningitis N. gonorrhoeae •Gram (+) basiller Bacillus anthracis Corynebacterium diphteria Listeria monocytogenes •Anaerob bakteriler Peptostreptokoklar Actinomyces israelii Clostridium perfringens •Diğerleri Pasteurella multocida Treponema pallidum 2) Antistafilokokal (Penisilinaza Dirençli) Penisilinler ■ Staphylococcus aureus'un Beta-laktamaz üreten suşlara sadece betalaktamazlara dayanıklı antistafilokokal penisilinler etkilidir. ■ Klinikte infeksiyona neden olan S. aureus suşlarının tamama yakını günümüzde penisilin G'ye dirençlidir. Bu gruptaki penisilinlerin streptokok, gonokok ve meningokoklara etkisi doğal penisilinlere kıyasla daha zayıf olup, enterokoklara karşı etkisizdirler ■ Enterik gram-negatif basiller (Escherichia coli vd), Haemophilus influenzae ve anaerobik bakteriler üzerine de bu grup antibiyotiğin etkisi yoktur 3) Geniş Spektrumlu Penisilinler ■ Örn. Aminopenisilinler (Amoksisilin, ampisilin) ■ Doğal penisilinlerin etkili olduğu bakterilere ilave olarak, H. influenzae, ve Enterobacteriaceae türü gram-negatif aerobik basillerin bir kısmına da etkilidirler. ■ Bu gruptaki penisilinler beta-laktamazlara dayanıksızdırlar ■ Bu grup antibiyotikler Helicobacter pylori'ye karşı da etkilidir 4) Antipsödomonal penisilinler ■ Örn. karbenisilin, tikarsilin, piperasilin. ■ Bu antibiyotikler aminopenisilinlerin etkiledikleri bakteri türlerine ek olarak Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella ve Serratia türlere de etkilidirler ■ İyi bir penisilin veya diğer beta-laktam ilacın PBP'lere afinitesi yüksek, beta laktamazlara afinitesi ise düşük olmalı veya hiç olmamalıdır. Penisilin Ünitesi ■ Uluslararası penisilin birimi, penisilin G'nin kristal sodyum tuzunun 0,6 μg'ında bulunan spesifik penisilin aktivitesidir. 1 miligram saf penisilin G sodyum bu nedenle 1667 birime eşittir; 1,0 mg saf penisilin G potasyum 1595 birimi temsil eder. ■ Yarı sentetik penisilinlerin dozajı ve antibakteriyel gücü ağırlık cinsinden ifade edilir. Penisilinlere Direnç Gelişme Mekanizmaları i. Penisilin bağlayan proteinlerde modifikasyon ii. Gram-negatif bakteri dış membranında permeabilite azalması iii. Gram-negatif bakterilerde antibiyotiği hücre dışına atan pompa 'efflux' mekanizmalarının varlığı iv. Beta-laktamaz üretimi i. Penisilin Bağlayan Proteinlerde Modifikasyon ■ Penisilinler ve diğer beta-laktam antibiyotikler, peptidoglikan sentezi sırasında çapraz-bağlanmayı katalize eden bir dizi transpeptidazı inaktive ederek bakteri hücresinin ölümüne neden olurlar. ■ Penisilin bu enzimleri inhibe ederken enzimin doğal substratının bir yapısal analoğu gibi davranır. ■ Bu sayede normal transpeptidasyon işlemi sırasında oluşan açil-enzim kompleksini taklit eden kompleks oluşturur ■ Mutasyona bağlı yapısal değişiklikler sonrası bir ya da birden fazla normal PBP yerine, penisiline ve diğer beta-laktamlara afinitesi düşük, yüksek molekül ağırlıklı yeni PBP'ler ortaya çıkar. ■ PBP aracılığıyla olan direnç gram-negatif bakterilerden H. influenzae ve N. gonorrhoeae'da., gram-pozitif bakterilerden ise S. Pneumoniae ve S. Aureus’ta gösterilmiştir. ii. Gram-negatif Bakteri Dış Membranında Permeabilite Azalması ■ Hücre duvarı yapısındaki geniş "delikler" antibiyotikler gibi küçük moleküllerin difüzyonuna engel olmaz. Buna karşılık, gram-negatif bakteri duvarının en dış komponenti olan dış duvar çift-tabakalı lipid yapısında olup, antibiyotiklerin bakteri hücresi içine girişinde ciddi bir engel teşkil eder. ■ Bu lipid yapı içinde yer alan ve porin adı verilen proteinlerin oluşturdukları içi su dolu difüzyon kanalcıklar (poruslar) bir yandan bakteri hücresinin dış ortamdan besin alışverişini sağlarken, öte yandan da çoğu hidrofilik yapıya sahip beta-laktam antibiyotiklerin hücre içine girmelerine olanak verir. ■ Permeabilite azalmasına bağlı direnç gelişebilir. iii. Gram-negatif Bakterilerde Antibiyotiği Hücre Dışına Atan Pompa 'Efflux' Mekanizmalarının Varlığı ■ Örn. P. aeruginosa’da gelişen direnç ■ MexA-Mex-BOprM dışa-atım "efflux" sistemi içerir. iv. Beta-laktamaz Üretimi ■ Klinikte, özellikle gram negatif bakterilerde beta-laktam antibiyotiklere direnç gelişiminde rol oynayan en önemli mekanizmadır. ■ Bu enzimler, beta-laktam halkasının siklik amid bağını hidroliz sonucu kopararak halkayı açarlar. ■ Bu olay sonucu penisilin türevleri penisiloik asid türevlerine dönüştürülür. ■ Günümüzde 1000’e yakın değişik türde beta-laktamaz enzimi tanımlanmış olup, bu sayı her geçen gün artmaktadır. Beta-laktamazların Sınıflandırılması ■ A sınıfı ■ B sınıfı ■ C sınıfı ■ D sınıfı A Sınıfı ■ Penisilinaz aktivitesine sahiptir ■ Bazıları sefalosporinleri de hidrolize ederler. ■ Beta-laktamaz inhibitörleri tarafından inaktive edilirler B Sınıfı ■ En geniş spektruma sahiptir. ■ Bu enzimler aztreonam hariç tüm beta-laktam antibiyotikleri hidrolize uğratabilirler. ■ Son yıllarda giderek önem kazanan metallo beta-laktamazlar bu sınıfta yer almaktadır. C Sınıfı ■ Gram-negatif bakterilerde bulunan ve sıklıkla sentezlenen enzimlerdir. ■ Beta-laktamaz inhibitörleri tarafından inhibe edilmezler. ■ Karbapenemler dışında tüm beta-laktam antibiyotiklere karşı direnç gelişimini sağlar. ■ İndüklenebilir özelliğe sahip olan bu enzimlerin sentezi sefoksitin ve ampisilin gibi güçlü indükleyiciler tarafından artırılır. ■ Beta-laktamaz indüksiyonu sırasında, normalde bakteri tarafından az (bazal) miktarda sentezlenen enzim ortamda bulunan bir indükleyicinin etkisiyle fazla miktarda sentezlenmeye başlar. Ancak normalde indüksiyon geçici ve geri-dönüşlü bir olay olup, indükleyicinin (yani beta-laktamın) ortadan kalkmasıyla bakteri tekrar eski bazal beta-laktamaz sentez düzeyine geri döner. ■ Dolayısıyla bu mekanizmanın klinikte kalıcı bir dirence yol açması söz konusu değildir ■ Örn. E. coli, Klebsiella ve Salmonella D Sınıfı ■ Örn. OXA türü enzimler ■ Beta-laktamaz inhibitörleri tarafından zayıf bir biçimde inhibe edilirler. ■ Bu enzim pensilin ve karbapenemleri parçalarken, geniş spektrumlu sefalosporinler üzerine etki etmemektedir. Farmakokinetik Özellikleri ■ Penisilin türlerinin çoğunun mide-barsak kanalından absorpsiyonu önemsiz derecededir ve ağızdan kullanılamazlar. Geri kalanlar ise ağızdan kullanılabilirler, fakat biyoyararlanımları genellikle tam değildir. Penislin G ■ Aside dayanıksızdır. ■ Oral yolla verilen dozun en fazla % 30’u absorbe edilir. ■ Aynı kan düzeyini elde etmek için oral dozu, intramüsküler dozunun 4-5 katı olmalıdır. ■ Besin varlığında absorpsiyonu daha da azalır. Fenoksipenisilinler ■ Aside dayanıklıdırlar. ■ Absorpsiyonları aç karnına alındığında iyidir. Aminopenisilinler ■ Aside dayanıklıdırlar. ■ Amoksisilin mide-barsak kanalından yeterli derecede absorbe edilir ve absorpsiyon derecesi besinler tarafından pek etkilenmez. ■ Ampisilin'in yarısından azı absorbe edilir. ■ Oral verilen aminopenisilinler kandaki doruk konsantrasyonlarını genellikle verilişten 1-2 saat sonra oluştururlar. ■ Penisillinlerin parenteral uygulanması i.m. veya i.v. olarak yapılır. ■ Oral yolla verilmeyen sadece parenteral olarak verilen türler: prokain-penisilin G, benzatin-penisilin G, metisilin, tikarsilin ve asilüreidopenisilinler ■ Parenteral olarak verilmeyen sadece Oral yolla verilen türler: fenoksipenisilinler ve kloksasilinler. ■ Penisilinler asidik iritan bileşikler oldukları için, i.m. injeksiyon yerinde ağrı yaparlar. Yanlışlıkla sinir üzerine enjekte edildiklerinde, sinirde geçici disfonksiyona neden olurlar. ■ Çoğunun etki süresi kısa olduğu için 4-6 saatte bir yani günde 4 veya 6 kez enjekte edilmeleri gerekir. Bu kadar sık şekilde enjeksiyonun i.m. yapılması özellikle yüksek dozda penisilin uygulanıyorsa, sorun yaratır. Bu nedenle bu durumda i.v. yoldan verilmesi tercih edilir ve uygulama genellikle i.v. infüzyon şeklinde yapılır. ■ Absorpsiyondan sonra penisilinler vücut sıvıları ve dokuları içine (beyin dokusu, beyin omurilik sıvısı yani BOS, göz ve eklemler hariç) serbestçe dağılırlar. ■ Penisilin G, metisilin, amoksisilin, ampisilin, karboksipenisilinler plazma proteinlerine orta derecede bağlanırlar (% 20-62), izoksazolil penisilinler ise yüksek oranda bağlanırlar (% 90 - 96). ■ Santral sinir sistemi, göz, eklemler, BOS ve prostatta penisilin konsantrasyonu düşük oluyor. ■ PEKİ MENENJİT DURUMU NASIL PENİSLİNLERLE TEDAVİ EDİLİYOR??? ■ Penisilinlerin pek çok türünün eliminasyonu büyük ölçüde böbreklerden itrah suretiyle olur. ■ Giren miktarının ancak % 10 - 20'si karaciğerde metabolize edilir. ■ Örn. Penisilin G, metisilin, kloksasilin, dikloksasilin, flukloksasilin, aminopenisilinler, karboksipenisilinler ve asilüreidopenisilinler. Penisilin Türleri 1. Penisilin G ve depo türevleri: ■ penisilin G'nin depo türevleri, tiazolidin halkasına bağlı karboksil grubunun, organik bazlar olan prokain ile tuz yaparak veya benzatin ile esterleştirilerek oluşan ve suda pek çözünmeyen prokain-penisilin G ve benzatin-penisilin G’dir. 2. Aside-dayanıklı penisilinler: ■ Penisilin G'ye göre aside daha fazla dayanıklıdırlar ■ Bu nedenle ağız yolundan alındıklarında biyoyararlanımları, oral penisilin G'ninkinden daha yüksektir. ■ Örn. penisilin V, fenetisilin, propisilin 3. Antistafilokokal penisilinler: ■ Beta-laktamazlara ve aside dayanıklı penisilinler ■ Örn. oksasilin, kloksasilin, flukloksasilin 4. Geniş spektrumlu penisilinler: ■ Örn. ampisilin, amoksisilin ■ Gram-pozitif ve -negatif koklara karşı, penisilin G'ye eşit veya yakın derecede etkin, fakat antistafilokokal penisilinlere göre çok daha fazla etkin olan ilaçlardır. ■ Beta-laktamaz enzimlerinin bazı türlerine dayanaksızdırlar. ■ Penisilin G'den farklı olarak, sık bir şekilde hastalık etkeni olan H. İnfluenzae, E.coli, Shigella ve Salmonella türleri gibi gram-negatif basillerin birçok suçlarına karşı etkilidirler 5. Antipsödomonal penisilinler: ■ Örn. karboksipenisilinler (karbenisilin, tikarsilin) ve asilüreidopensilinler (mezlosilin, piperasilin) ■ Hepsi sadece parenteral kullanılırlar ■ Ampisilinden antibakteriyel spektrumları bakımından farkları, dirençli P.aeruginosa, ve Bacteroides fragilis’e karşı etkili olmaları. ■ Bakterisid etkinlik gösterirler ■ Plazmid aracılığıyla sentezlenen beta-laktamazlar tarafından kolayca yıkılırlar ■ En güçlü antipsödomonal etkinlik gösteren penisilinler Beta-laktamaz İnhibitörleri ve Penisilinlerle Kombine Preparatları ■ Bakterilerde beta-laktamaz enzimlerinin üretimi, penisilinlere karşı doğal ve kazanılmış dirençte en önemli ve en yaygın bir faktördür ■ penisilinlerin etki gücünün artırılması ve spektrumun genişletilmesi amacıyla ilaç yapımcıları iki yaklaşıma başvurmuştur: (i) Beta-laktamaza dayanıklı penisilinlerin geliştirilmesi: örn. Metisilin (i) Beta-laktamazları inhibe eden enzim inhibitörlerinin geliştirilmesi: örn. klavulanik asit, sulbaktam, tazobaktam. ■ Burada inhibitörler ve beta-laktam molekülleri enzime yarışmalı olarak bağlanır, ardından enzim ve inhibitör arasında kalıcı kovalan bir bağ oluşur. Bu şekilde meydana gelen enziminhibitör kompleksi içinde her iki molekül de etkisiz hale gelir ve enzim tarafından antibiyotik inaktivasyonu önlemiş olur. ■ Amoksisilin + klavulanik asit kombinasyonu ■ Ampisilin + sulbaktam kombinasyonu ■ Piperasilin + tazobaktam kombinasyonu Penisilinlerin Kullanılışı 1) Üst ve alt solunum yolu enfeksiyon (ÜSYE ve ASYE) 2) Cilt ve yumuşak doku enfeksiyonları 3) Santral sinir sistemi enfeksiyonları 4) Gastrointestinal enfeksiyonlar 5) İdrar yolu enfeksiyonları Penisilinlerin Yan Tesirleri ■ Alerjik reaksiyonlar: Akut anafilaksi ■ Gastrointestinal etkiler: bulantı, kusma ve diyare ■ Süperinfeksiyon II. Sefalosporinler ■ Kimyasal yapıları, antibakteriyel etki mekanizmaları ve spektrumları yönünden penisilinlere yakından benzerler; onlar gibi beta-laktam türevi antibiyotiklerdir ■ Sefalosporinlerin ana çekirdeğini sefem türevi olan 7-aminosefalosporanik asit (7-ASA) oluşturur. ■ Bu madde Cephalosporium acremonium türü bir mantarın kültürlerinde oluşan bir fermantasyon ürünü olan sefalosporin C'den elde edilir ■ 7-ASA çekirdeğinde beta-laktam halkası, tiazolidin halkası ile değil, altılı bir halka olan dihidrotiazin halkası ile kondanse olmuştur ■ Bu özellik, beta-laktam halkasının, bazı bakterilerin ürettiği gerçek penisilinazlar dahil beta-laktamaz enzimlerinin çoğuna karşı dayanıklı olmasını sağlar Sınıflandırma ve Antimikrobiyal Etkinlik 1. Birinci kuşak sefalosporinler 2. İkinci kuşak sefalosporinler 3. Üçüncü kuşak sefalosporinler 4. Dördüncü kuşak sefalosporinler 5. Beşinci kuşak sefalosporinler 1. Birinci Kuşak Sefalosporinler ■ Örn. sefalotin ve sefaloridin (parenteral), sefaleksin (oral ve parenteral) ■ Kısmen dar spektrumlu ajanlar ■ En çok gram-pozitif kokların üzerine etkilidir, örn. Staphylococcus aureus, S. pyogenes, Streptococcus pneumoniae 2. İkinci Kuşak Sefalosporinler ■ Beta laktamazlara biraz daha dayanıklı ve böylece antibakteriyel spektrumları biraz daha geniş türevlerdir. ■ Gonokoklara karşı, penisilinlere-dirençli suşlar da dahil, birinci kuşaktakilerden daha etkilidirler. ■ Örn. sefamisinler (sefoksitin, sefotetan, sefmetazol) 3. Üçüncü Kuşak Sefalosporinler ■ Beta-laktamazlara ikinci kuşaktaki sefalosporinlerden daha fazla dayanıklı. ■ İkinci kuşaktakilerden klinik yönden en önemli farkları bu gruptan bazı sefalosporinlerin P. aeruginosa suşlarına da etkili olmaları ve Enterobacteriaceae'lere, H. influenzae ve Neisseria türlerine karşı daha güçlü etkinlik göstermeleridir ■ Örn. Sefotaksim, seftriakson, sefiksim 4. Dördüncü Kuşak Sefalosporinler ■ Antipsödomonal aktivite gösterirken, bazı beta-laktamaz taşıyan bakterilere karşı da etkinlik gösterirler. ■ Örn. Sefepim ‘Zwitterionic yapıya sahip’, sefpirom ■ Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, H. İnfîuenzae, Neisseria türleri ve S. Pneumoniae üzerine etkilidir. 5. Beşinci Kuşak Sefalosporinler ■ Örn. seftarolin fosamil, seftobiprol Sefalosporinlerin Etki Mekanizması ■ Sefalosporinler, penisilinler gibi bakteri hücre duvarının peptidoglikan tabakasının sentezinin son basamağını (transpeptidaz reaksiyonunu) inhibe etmek ve otolitik enzimleri aktive etmek suretiyle bakterisid etki oluştururlar. ■ Sitoplazmik membranın üzerinde, periplazmik aralıkta yerleşmiş bulunan transpeptidazlara ve diğer penisilin bağlayan proteinlere (PBP'lere) karşı yüksek afinite gösterirler. Sefalosporinlere Direnç Gelişimi (i) Bakteri hücre membran permeabilitesinin azalması (ii) Sitoplazmik membranda yer alan penisilin bağlayan proteinlerin (PBP’lerin) sefalosporine afinitesinin azalması (iii) Gram -negatif bakterilerde tanımlanmış pompa sistemleri (iv) Bakterilerin salgıladığı beta-laktam azlara karşı ilacın dayanıksız olması (i) Bakteri Hücre Membran Permeabilitesinin Azalması ■ Sadece gram-negatif bakteriler için söz konusudur. ■ Dış duvarda yer alan porin adı verilen proteinlerin yapısal değişiklikler göstermesi veya sayılarının azalması sonucunda sefalosporinlerin periplazmik boşluğa geçişi azalabilir veya engellenebilir. (ii) Sitoplazmik Membranda Yer Alan Penisilin Bağlayan Proteinlerin (PBP’lerin) Sefalosporine Afinitesinin Azalması ■ MRSA suşlarının sefalosporinlerin hepsine de dirençli olması buna dayanır. ■ Bu bakterilerde sefalosporinlere afinitesi yüksek PBP2 türü yerine beta-laktam afinitesi çok azalmış PBP2a sentezi söz konusudur (iii) Gram-negatif Bakterilerde Tanımlanmış Pompa Sistemleri ■ Bu sistemler içinde en iyi bilineni MexA-MexB-OprM dışa-atım "efflux" sistemidir (iv) Bakterilerin Salgıladığı Beta-laktamazlara Karşı İlacın Dayanıksız Olması ■ Sefalosporinlere karşı da klinikte gram-negatif bakterilerin geliştirdiği en önemli direnç mekanizması değişik türde betalaktamaz sentezidir. ■ Sefaloridin dışında hemen tüm sefalosporinler S. aureus tarafından sentezlenen beta-laktamaza dirençlidirler. Sefalosporinlerin Farmakokinetik Özellikleri ■ Aside dayanıksızlar ■ Lipidde çözünürlüklerinin düşüktür ----- mide-barsak kanalından absorpsiyonları, genellikle yetersizdir. ■ Yapılarını iki kimyasal yaklaşımla değiştirerek oral biyoyararlanımları artırılabilmektedir: 1. Sefem halkasının 7 numaralı pozisyonuna amino asit yapısına benzeyen yan zincir sokulmasıdır. Örn. sefaleksin, sefadroksil, sefaklor, sefiksim, seftibuten. 2. Sefem halkasının 4 numaralı pozisyonundaki hidrofilik karboksil grubunun esterleştirilerek maskelenmesidir. Örn. ester türevleri (sefuroksim aksetil, sefpodoksim proksetil, sefetamet pivoksil)------- ön-ilaçlardır.  Bu esterler bağırsaktan absorbe edilip barsak mukozası ve karaciğerden geçerken hidrolize uğrarlar ve böylece sefalosporin, vücutta aktif asidik haline dönüşür.  Esterleşmiş sefalosporinlerin absorpsiyonu tok kamına alındıklannda daha yüksek olur. Bunun nedeni alman besinler nedeniyle mide boşalmasının gecikmesi ve gastrik mukoza ile antibiyotik temas süresinin uzamasıdır. ■ Sefalosporinler plazma proteinlerine değişik oranlarda bağlanırlar. En fazla bağlananlar (% 75-96), sefoperazon, sefazolin, sefriakson ve sefoksitin'dir. En az bağlananlar (%20 veya daha düşük), sefadroksİl, sefradin ve sefaleksin'dir ■ Birinci ve ikinci kuşak sefalosporinlerin BOS'a girişleri, sefuroksim hariç, menenjit olgularında bile düşük derecede olur. ■ Üçüncü kuşaktakilerden sefotaksim, seftriakson ve seftazidim ve dördüncü kuşaktan sefepim iltihap durumunda BOS'a terapötik konsantrasyon oluşturacak derecede girer ve menenjit tedavisinde kullanılabilirler. ■ Sefalosporinlerin çoğu, vücutta metabolize edilmeden böbreklerden esas olarak tübüler salgılama ve biraz da glomerüler filtrasyonla suretiyle itrah edilirler. ■ Böbrek yetmezliği olan olgularda, sefalosporinlerin dozlarının ayarlanması gerekir Oral Yolla Kullanılan Sefalosporinler ■ Birinci kuşak sefalosporinler: örn. Sefaleksin, Sefadroksil. ■ İkinci kuşak sefalosporinler: örn. Sefaklor, Sefprozil, Seftibuten. ■ Üçüncü kuşak sefalosporinler: örn. Sefiksim, Sefditoren, Sefdinir, Sefpodoksim proksetil ■ Dördüncü kuşak sefalosporinler: YOK ■ Beşinci kuşak sefalosporinler: YOK Parenteral Yolla Kullanılan Sefalosporinler ■ Birinci kuşak sefalosporinler: örn. Sefazolin. ■ İkinci kuşak sefalosporinler: örn. Sefoksitin. ■ Üçüncü kuşak sefalosporinler: a) Antipsödomonal etkililer: örn. Sefoperazon, Seftazidim b) Diğerleri: örn. Sefotaksim, Seftriakson ■ Dördüncü kuşak sefalosporinler: Sefepim ■ Beşinci kuşak sefalosporinler: Seftarolin fosamil. Oral Ve Parenteral Yolla Kullanılan Sefalosporinler ■ Birinci kuşak sefalosporinler: YOK ■ İkinci kuşak sefalosporinler: örn. Sefuroksim ■ Üçüncü kuşak sefalosporinler: YOK ■ Dördüncü kuşak sefalosporinler: YOK ■ Beşinci kuşak sefalosporinler: YOK Sefalosporinlerin Yan Etkileri 1. Alerjik reaksiyonlar: ar: Sefalosporinlerin en sık görülen yan etkileridir. Kullananların yaklaşık % 5'inde oluştuğu saptanmıştır. cilt döküntüleri, ürtiker ve eozinofili şeklinde görülür (anafilaksi nadir oluşur). 2. Gastrointestinal bozukluklar ve lokal tahriş reaksiyonları: Diyare, bulantı, kusma 3. Nefrotoksik etki ve karaciğer fonksiyon bozukluğu: kan üre düzeyinde yükselme gibi, böbrek fonksiyonunda geridönüşlü bozukluğa bağlı belirtiler oluşturabilirler. Sefalotin aminoglikozidlerin nefrotoksik etkisini potansiyalize edebilir. 4. Süperinfeksiyon: Özellikle üçüncü kuşak sefalosporinlerin birçoğu ile tedavi sırasında, Pseudomonas , enterokok ve Candida'ya. bağlı süperinfeksiyonlar görülebilir. Diğer Beta-laktam Antibiyotikler ■ Karbapenemler: Örn. imipenem, meropenem ■ Monobaktamlar: Örn. Aztreonam (Türkiye’de bulunmamaktadır)