Bases genéticas de los trastornos del neurodesarrollo PDF

 Bases geneticas de los trastornos del neurodesarrollo Josep Artigas-Pallare s, Miriam Guitart, Elisabeth Gabau-Vila Resumen. En la u...

 Bases geneticas de los trastornos del neurodesarrollo Josep Artigas-Pallare s, Miriam Guitart, Elisabeth Gabau-Vila Resumen. En la u ltima de cada, los avances de la gene tica esta n cuestionando el actual modelo nosolo gico implcito en el Centre Me dic Psyncron (J. Artigas- Pallares). Laboratorio de Genetica; Manual diagno stico y estadstico de los trastornos mentales, cuarta edicio n, texto refundido (DSM-IV-TR) y la Clasicacio n UDIAT-Centre Diagno sti; Fundacio Internacional de Enfermedades, de cima revisio n. Tanto el cara cter catego rico como la comorbilidad detectada a partir de Parc Taul-Institut Universitari UAB; la aplicacio n de los criterios diagno sticos resultan insostenibles a la luz de la arquitectura gene tica que esta emergiendo a Corporacio Sanita ria Parc Taul (M. Guitart). Unidad de Gene tica partir de los estudios sobre la gene tica de los trastornos mentales. Los paradigmas cla sicos, un gen para una enfermedad, Clnica; Medicina Pedia trica; o, incluso, un patro n gene tico especco y distintivo para cada entidad, son conceptos que quedan restringidos a casos Corporacio Sanita ria Parc Taul (E. Gabau-Vila). Sabadell, Barcelona, concretos. En la presente revisio n se pretende describir el panorama actual congurado tras los recientes avances gene - Espan a. ticos. Las lneas de trabajo que esta n marcando la investigacio n en el presente y en el futuro inmediato son: la identica- Correspondencia: cio n de variantes en el nu mero de copias –frecuentes y raras–, vinculadas de modo indiscriminado a distintos trastornos; Dr. Josep Artigas Pallare s. la concurrencia simulta nea de mu ltiples variantes para un mismo trastorno; el feno meno del doble impacto; y la modu- Centre Me dic Psyncron. Rambla, 172, 1.º 4.ª. lacio n epigene tica. La nueva versio n del DSM, consciente de las deciencias en el modelo vigente, marcara un punto de E-08201 Sabadell (Barcelona). inexio n, tmido, pero decididamente orientado a incorporar una concepcio n dimensional de los trastornos mentales. E-mail: Palabras clave. Autismo. Comorbilidad. Dimensionalidad. Discapacidad intelectual. DSM 5. Esquizofrenia. Gene tica del [email protected] neurodesarrollo. Herencia. Microdelecio n 16p12.1. Polimorsmos de un solo nucleo tido. Trastornos del neurodesarrollo. Declaracio n de intereses: Trastornos mentales complejos. Variantes en el nu mero de copias. Los autores maniestan la inexistencia de conictos de interes en relacio n con este artculo. ceptado tras revisio n externa: ‘El DSM está entorpeciendo El neurodesarrollo es un proceso cuyo correlato 07.01.13. el progreso de la investigación.’ evolutivo es la adaptación al medio y la contribu­ Co mo citar este artculo: Darrel A. Regier, subdirector ción, mediante pautas conductuales, al manteni­ Artigas-Pallare s J, Guitart M, del comité ejecutivo del DSM 5 miento de una tasa reproductiva capaz de sostener Gabau-Vila E. Bases gene ticas de los trastornos del neurodesarrollo. la supervivencia de la especie. Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): La conservación y la evolución de las condicio­ S23-34. Concepto de trastorno del neurodesarrollo nes biológicas y cognitivas de la especie están de­ © 2013 Revista de Neurologa positadas en los genes. El diseño evolutivo del cere­ La idea de que el cerebro es una estructura suma­ bro, guiado por la selección natural, ha condiciona­ mente compleja en constante desarrollo es esencial do una estructura funcional, pero esencialmente para comprender la conducta no sólo del género útil para la adaptación a un entorno ancestral muy humano, sino de todas las especies superiores. Sin distinto del panorama actual. El neurodesarro­ embargo, el aspecto evolutivo de los trastornos llo permite la emergencia de individuos de caracte­ –apenas cuestionado en los ámbitos cientícos– no rísticas muy diversas, en los que el concepto de queda plasmado en las clasicaciones actuales de normalidad es contextual y mediatizado por el mo­ los trastornos mentales, basadas exclusivamente en delo social implícito. No debería olvidarse que mu­ agrupaciones estadísticas de aspectos fenomenoló­ chos aspectos de la conducta, valorados en nuestro gicos. Prueba de ello es que tanto el Manual diag­ medio como disfuncionales, tienen, o han tenido nóstico y estadístico de los trastornos mentales en algún período de la larga historia del Homo sa­ (DSM) como la Clasicación Internacional de En­ piens, un gran valor colectivo de cara a la supervi­ fermedades (CIE) no han incluido hasta el presente vencia. Elementos actualmente considerados dis­ un capítulo que lleve por título ‘trastornos del neu­ funcionales desde una aproximación psiquiátrica, y rodesarrollo’ (TND). sumamente desagradables a nivel individual, pue­ Al margen de las clasicaciones, el constructo den haber sido –y quizás siguen siendo– mecanis­ TND se ha utilizado profusamente en el campo de la mos favorecedores. Un ejemplo clásico es la ansie­ neurociencia, entendiendo que los problemas vin­ dad, considerada disfuncional y causa de malestar culados a las funciones del cerebro no son estáticos. en el mundo actual. No obstante, ciertos temores, www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34 S23 J. Artigas-Pallare s, et al como el miedo a la oscuridad, a las serpientes o a sar de que las clasicaciones del DSM y la CIE han las arañas –actualmente inútiles–, ancestralmente proporcionado grandes avances, han fracasado al podían haber sido potentes dispositivos protecto­ pretender abordar el origen de los trastornos men­ res, necesarios para no sucumbir a peligros reales tales. Incluso el modelo se ha mostrado poco e­ del entorno. ciente en multitud de enfermedades claramente Los genes llevan a cabo su cometido merced a la ‘biológicas’, como, por ejemplo, la diabetes, la hi­ codicación de proteínas cuya acción a nivel mole­ pertensión o el cáncer; no porque estas enfermeda­ cular controla inuencias altamente inespecícas y des, al igual que las enfermedades mentales, dejen generalistas. Las consecuencias nales de la in­ de ser ‘biológicas’, sino, simplemente, porque los uencia genética son sumamente complejas y hete­ avances genéticos rechazan el modelo un gen para rogéneas. Entre la multiplicidad de factores mode­ una enfermedad. lados por los genes, cuentan funciones tan sosti­ Al margen de la contundente acometida pro­ cadas como la memoria, la autoconciencia, la cog­ cedente de la genética, la versión actual del DSM nición, las emociones o la conducta. Sin embargo, a (DSM­IV) ha evidenciado fuertes incongruencias pesar de que el origen de las manifestaciones psico­ inherentes al propio modelo. Por un lado, el ca­ lógicas del individuo tiene como punto de partida rácter categórico atribuido a los trastornos menta­ los genes, éstos están funcionalmente muy alejados les; y, por otro, la elevadísima comorbilidad detec­ de los fenómenos observables. No existe un gen es­ tada. La implementación del paradigma ha ge­ pecíco para determinada conducta, ni tampoco nerado falsas dicotomías –enfermo/sano, autista/ para la mayoría de enfermedades complejas. No no autista– que no se ajustan a la fenomenología de obstante, los genes inuyen y modulan, de modo la naturaleza. Para todos los trastornos se puede interactivo entre ellos y con el entorno, cualquier contemplar un espacio subumbral, donde las mani­ emoción o sensación que conforma la experiencia festaciones –en parte o en su totalidad– están pre­ subjetiva de los individuos. sentes en un grado leve, apenas disfuncional, que En sus inicios, la psiquiatría cientíca partía del las excluye de un diagnóstico arbitrariamente de­ mismo modelo nosológico tanto para los trastornos nido. Al margen de que los casos subumbral, en mentales como para las enfermedades ‘biológicas’. cualquier caso mayoritarios, deban o no recibir tra­ Parecía lógico que el modelo aplicado al síndrome tamiento o atención especial, conguran una reali­ de Down o a un tumor cerebral del lóbulo frontal dad nosológica muy distinta de la derivada de la podría también explicar el autismo o la esquizofre­ concepción categórica. La otra incoherencia es nia. Kraepelin, siguiendo el modelo de la medicina la comorbilidad, tan común que puede detectarse de su época, trabajó arduamente en la identica­ de modo prácticamente constante ante cualquier ción de patrones sintomáticos. Cada enfermedad TND. Entonces, cabe preguntarse si el modelo de­ mental se consideraba como una categoría aplica­ ne realmente fenómenos naturales unívocos. ble a un conjunto de individuos. Mediante el cono­ Por ejemplo, cuando se diagnostica en un mismo cimiento de los síntomas y la ayuda de pruebas paciente trastorno de Tourette, trastorno de décit complementarias, se llegaba al diagnóstico. La se­ de atención/hiperactividad (TDAH), trastorno ob­ lección de grupos de pacientes debería permitir la sesivo compulsivo y trastorno de ansiedad generali­ investigación de causas especícas para cada enfer­ zada, ¿realmente nos hallamos ante cuatro diagnós­ medad. Sin embargo, este paradigma, todavía vi­ ticos distintos? O, por el contrario, ¿no se ha ana­ gente, se está mostrando insatisfactorio para abor­ do sucientemente en una denición que abarque dar los trastornos mentales complejos. esta complejidad? Partiendo de la premisa de la in­ A partir de la segunda mitad del pasado siglo, congruencia del modelo actual, esta revisión tiene con el objetivo de homologar los diagnósticos y ob­ como objetivo analizar los avances genéticos re­ viar aspectos subjetivos –de otro modo la investi­ cientes, que permiten intuir los primeros pasos ha­ gación hubiera resultado estéril–, se denió cada cia un cambio radical en el modelo. trastorno como un conjunto de síntomas. Los tras­ tornos mentales, tal como se contemplan actual­ mente en el DSM y la CIE, son simplemente deni­ Tipos de trastornos del neurodesarrollo ciones consensuadas basadas en unos criterios. De modo genérico, un trastorno se describe como un Los TND se caracterizan por una alteración o va­ patrón cognitivoconductual, presente en muchos riación en el crecimiento y desarrollo del cerebro, individuos, identicable mediante la observación, y asociadas a una disfunción cognitiva, neurológica o cuyo efecto resulta disfuncional. No obstante, a pe­ psiquiátrica. Las entidades incluidas o excluidas va­ S24 www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34  Autismo rían según las clasicaciones. Sin embargo, aten­ ples. El TEA se asocia a discapacidad intelectual en diendo a la denición expuesta, se puede incluir la el 70% de los casos. Los límites entre trastorno bi­ totalidad de los llamados trastornos mentales com­ polar y esquizofrenia, en muchas ocasiones, son di­ plejos –discapacidad intelectual, autismo, TDAH, fíciles de establecer. El TDAH es muy habitual que esquizofrenia, trastorno bipolar, dislexia, etc.–. Es se acompañe de trastornos del aprendizaje. La dis­ posible identicar tres grupos de TND con claras lexia viene precedida en muchos casos de trastorno interconexiones entre ellos: fonológico, y no es raro que se acompañe de tras­ – TND sindrómicos. Se identican clínicamente torno especíco del lenguaje, de discalculia o de por unos síntomas muy típicos, están bien dife­ TDAH. En el trastorno de Tourette, es casi cons­ renciados de otros trastornos y se ajustan a un tante la asociación, por lo menos, con uno de los patrón hereditario de tipo mendeliano. Suelen siguientes trastornos: ansiedad, TDAH y trastorno presentar un fenotipo dismórco, manifestacio­ obsesivo compulsivo. La epilepsia está presente en nes sistémicas, síntomas neurológicos y un fe­ el TEA, en la discapacidad intelectual y en la esqui­ notipo conductual bastante especíco. En prác­ zofrenia con una frecuencia mucho mayor que la ticamente todos ellos se ha identicado la región que cabría esperar. De todo ello se puede inferir que genética responsable. Por ejemplo, en el síndro­ los TND comparten genes, mecanismos molecula­ me de Williams –deleción de unos 25 genes en res y vías involucradas en el neurodesarrollo. el cromosoma 7– se ha denido el fenotipo con­ sistente en cara típica, cardiopatía, retraso men­ tal, alteración semanticopragmática del lengua­ Tecnicas de investigacio n genetica je, décit visuoespacial, carácter muy sociable y ansiedad. A partir del momento en que fue posible la obser­ – TND vinculados a una causa ambiental conoci­ vación directa de los cromosomas y algunos de sus da. El más representativo, por su elevada fre­ aspectos morfológicos mediante el microscopio óp­ cuencia, es el espectro de efectos fetales del alco­ tico, la genética se ha incorporado a la investigación hol. De todos modos, aunque existe una causa médica y ha evolucionado a remolque de las nuevas ambiental evidente, no se excluye una multifac­ técnicas. torialidad con intervención de efectos genéticos. – TND sin una causa especíca identicada. Están Citogenetica recogidos de forma dispersa en los distintos ca­ pítulos del DSM­IV y de la CIE­10. El DSM 5, La investigación genética aplicada a la medicina se muy probablemente, otorgará entidad a este gru­ inicia en la década de los sesenta. Merced a las téc­ po, al incorporar un capítulo denominado espe­ nicas de tinción de forma diferencial de los cromo­ cícamente TND. En él se incluirán: el trastorno somas, fue posible identicar mediante el micros­ del lenguaje, el trastorno del habla, el trastorno copio óptico la estructura grosera de cada cromo­ de la comunicación social, el trastorno especí­ soma. Ello permitía detectar no sólo variaciones en co del aprendizaje, el TDAH, el trastorno del es­ un cromosoma entero (trisomías, monosomías, pectro autista (TEA), el trastorno del desarrollo etc.), sino también variaciones estructurales de gran de la comunicación, el trastorno de movimien­ tamaño (deleciones, duplicaciones, traslocaciones, tos estereotipados y los diversos trastornos de etc.), que pueden estar relacionadas con alguna en­ tics. La investigación genética actual, motivo fermedad identicada clínicamente. Bastaba dispo­ de esta revisión, está orientada a este grupo. La ner de un número relativamente bajo de pacientes inclusión de los citados trastornos dentro del para poder constatar la misma variación genética constructo de TND es del todo arbitraria, pues en todos ellos y, en consecuencia, atribuir a dicha conceptualmente no se diferencian de otros tras­ variación el origen de la enfermedad. Algunos ejem­ tornos mentales, como la esquizofrenia o el tras­ plos de TND identicados inicialmente con el mi­ torno bipolar. Por este motivo, en esta revisión croscopio óptico son, entre otros muchos, el sín­ se utilizarán indistintamente los términos TND, drome de Down y el síndrome X frágil. La limi­ trastorno mental o trastorno mental complejo. tación del microscopio óptico consiste en que úni­ camente permite reconocer una región relativamen­ Los TND no son entidades con límites precisos sino te grande del ADN. En la medida que se ha conse­ que, por el contrario, se caracterizan por la hetero­ guido una mayor resolución, se ha incrementado la geneidad y el solapamiento entre ellos. Los ejem­ detección de un gran número de síndromes y enfer­ plos que justican este planteamiento son múlti­ medades genéticas. www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34 S25 J. Artigas-Pallare s, et al cada explorar la variabilidad genética entre los indi­ Figura 1. a) Polimorsmo de un solo nucleo tido; b) Variacio n en el nu mero de copias (licencia Creative viduos. Se han descrito dos fuentes importantes de Commons). variabilidad genética: variantes de secuencia con cam­ bios puntuales de nucleótidos de menos de 1 kb y a b variantes estructurales de mayor longitud. Otra fuen­ te importante de variabilidad es la epigenética. Variantes geneticas Dos personas tomadas al azar coinciden en el 99% de su genoma, de donde se inere que las diferen­ cias individuales bajo inuencia genética, entre las que se incluyen los TND, tienen que ver con el 1% de los genes. Determinada variante genética puede estar presente en una parte importante de la pobla­ ción o, por el contrario, hallarse en una proporción ínma de individuos. En el primer caso, se denomi­ na variante frecuente o polimorsmo, admitiendo que su frecuencia es superior al 1%. La variante rara es aquélla cuya frecuencia poblacional no alcanza el 1%. Tanto las variantes frecuentes como las varian­ tes raras pueden ser de secuencia o estructurales. Genetica molecular Las variantes de secuencia afectan al orden en que los nucleótidos se ubican en la cadena de ADN. El siguiente paso es la genética molecular, que per­ Hasta fechas recientes, la investigación genética de mite –a partir de la secuencia de ADN/ARN– el es­ los TND se ha centrado en las variaciones de se­ tudio de la estructura y la función de los genes. Si cuencia de un solo nucleótido –single nucleotid po­ bien con el microscopio óptico se puede alcanzar lymorphism (SNP)– (Fig. 1a). En la década de los una resolución de bandas de varios millones de nu­ noventa estaban identicados algunos miles de SNP cleótidos, la genética molecular alcanza una resolu­. Pero en años sucesivos se ha incrementado ex­ ción desde cientos de miles de nucleótidos hasta un ponencialmente el número de SNP, con lo cual, en nucleótido. La genética molecular se sirve de diver­ 2001, se pudo confeccionar un mapa genético de sas técnicas, pero las más utilizadas son la hibrida­ 1,4 millones de SNP , que en 2007 alcanzó 3,1 ción in situ y la reacción en cadena de la polimerasa. millones , y que en la actualidad supera amplia­ La primera se basa en la capacidad de los ácidos nu­ mente los 10 millones. Ello permite estimar que es­ cleicos para unirse (hibridarse) entre sí. Si en una tán identicados alrededor del 80% de los SNP, cuya enfermedad se conoce la secuencia de nucleótidos frecuencia es superior al 10% en la población gene­ alterada –deleción, duplicación, inversión, etc.–, se ral. Puesto que algunos SNP se localizan en re­ puede obtener una sonda, es decir, una secuencia giones del genoma que dan lugar a alteraciones en previamente conocida de ADN marcada con uoró­ la proteína codicada, han sido motivo de interés foros y, mediante la hibridación, identicar si dicha para la investigación de los TND. secuencia está presente en la muestra que se quiere Las variantes estructurales más habituales, deno­ estudiar. La reacción en cadena de la polimerasa tie­ minadas variantes en el número de copia (VNC), ne como objetivo obtener un gran número de copias afectan a una región de la cadena de ADN de más de un fragmento de ADN, lo cual permite identi­ de 1 kb donde se ha producido una deleción o du­ car genes especícos en una región del ADN. plicación (Fig. 1b). A partir de 2004 se empezó a El proyecto Genoma Humano presentó en el año detectar, mediante el uso de la tecnología de micro­ 2000 un borrador de la secuencia completa de los array, que el genoma contenía un gran número de 3,2 billones de nucleótidos que conguran el geno­ VNC [13,14]. Este hallazgo fue sorprendente, pues ma humano. En la actualidad, el mapa físico de los las variantes estructurales conocidas hasta la fecha genes ofrece un buen catálogo sobre su localización, se consideraban patológicas y, por tanto, no se con­ el contenido de bases de pares de ADN y su función. templaba que pudieran estar presentes en una pro­ Toda esta información ha permitido en la última dé­ porción importante de la población general. Las S26 www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34  Autismo VNC, contempladas individualmente, se podría de­ ras. Por ejemplo, en el TDAH, la impulsividad pue­ cir que son raras, pues cada una de las variantes de actuar en favor de la reproducción mediante identicadas puede detectarse en una proporción un mecanismo de promiscuidad irreexiva. Igual­ relativamente pequeña de la población; pero, consi­ mente, algunas características del fenotipo am­ deradas en conjunto, son muy frecuentes, dado que pliado del autismo pueden resultar socialmente acumulan una gran cantidad de variantes distintas. muy favorables, al seleccionar individuos muy Existen, además, numerosas VNC –presentes en centrados en desarrollar de forma muy concien­ más del 1% de la población– de muy pequeño ta­ zuda y rigurosa actividades de alto nivel tecnoló­ maño que se denominan polimorsmos en el nú­ gico. Es razonable admitir, por tanto, que en la mero de copias. base genética de enfermedades comunes inter­ Las características que cualican las variantes vengan variantes frecuentes, no necesariamente genéticas, tanto SNP como VNC, son: negativas para la población general. – Magnitud de efecto alta/magnitud de efecto baja. – Variante codicante/variante no codicante. Las Las mutaciones responsables de enfermedades variantes, frecuentes y raras, pueden estar ubi­ mendelianas –dominantes, recesivas o ligadas al cadas en zonas codicadoras o en zonas no codi­ sexo– tienen una magnitud de efecto determi­ cadoras. Muchas regiones no codicadoras es­ nante. Un solo gen es condición necesaria y su­ tán conservadas en las especies, lo cual sugiere ciente para padecer la enfermedad. Pero también que pueden tener una función como modulado­ cabe la posibilidad de que la variante no sea con­ ras de la expresividad de genes codicadores [15, dición suciente para que se exprese el fenotipo, 16]. Se suele denominar a esta parte del genoma, en cuyo caso, para que aparezca un trastorno, se de forma inadecuada, ‘ADN basura’. requiere la concurrencia de varios genes. – Variante de pequeño tamaño/variante de gran tamaño. El tamaño de la variante es un determi­ Tipos de disen os de investigacio n para nante de la carga genética, pues el tamaño deter­ el estudio genetico de las enfermedades mina el número de genes que contiene. Cuantos más genes estén incluidos –en defecto o en exce­ Estudios de ligamiento so– en una VNC, mayor probabilidad de inuir en un carácter negativo. Esta técnica, descubierta por Sturtevan en la mosca – Variante frecuente/variante rara. Las variantes de la fruta en 1913, se basa en que cualquier marca­ raras se presentan de forma esporádica y se man­ dor genético –variación secuencial o estructural– tienen merced a mutaciones de novo o recurren­ asociado a un determinado carácter está cercano a tes. Los individuos portadores de variantes con un gen especíco que inuye en dicho carácter. elevada magnitud de efecto tienden a tener una Ello se debe a que, durante la recombinación meióti­ menor tasa procreativa si el fenotipo resulta des­ ca –intercambio de genes entre alelo materno y pa­ adaptativo. Debido a la desventaja para la repro­ terno–, las zonas contiguas del genoma se mantie­ ducción que coneren dichas mutaciones, su nen relativamente intactas, es decir, permanecen jun­ persistencia en la población se atribuye a una tas sin haberse recombinado. En la medida en que se alta tasa de mutaciones de novo. Pero cuando una dispone de marcadores genéticos para un gran nú­ mutación inuye en un carácter favorable para mero de regiones del genoma (loci), es posible estudiar la supervivencia y la reproducción de la especie el mapa genético, cada vez con mayor resolución, –o, al menos, no inuye negativamente–, ad­ dependiendo del número de marcadores conocidos. quiere una elevada tasa de transmisión heredita­ ria, con lo cual, tras muchas generaciones, esta Estudios de asociacio n variante ancestral se convierte en variante fre­ cuente. Se admite que el 90% de las variantes ge­ Los estudios de asociación consisten en la compa­ néticas no tiene ningún papel determinante o ración, entre una muestra de pacientes y una mues­ bien inuye en características irrelevantes. Gran tra de la población, de la frecuencia con que se pre­ parte de las enfermedades comunes –y, entre ellas, senta un amplio número de marcadores en uno y los TND–, en sus formas leves, tienen poca in­ otro grupo. Cada marcador identica una región terferencia en la eciencia reproductiva, lo que del genoma. Si algún marcador está, de forma esta­ explica la implicación de variantes frecuentes en dísticamente signicativa, más representado en el la etiología. Incluso algunas manifestaciones pro­ grupo de pacientes que en el grupo control, se de­ pias de ciertos trastornos pueden ser facilitado­ duce que algún o algunos de los genes ubicados en www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34 S27 J. Artigas-Pallare s, et al la zona identicada se relacionan con la enferme­ Los GWA, a pesar de su complejidad, abren gran­ dad o trastorno. Los estudios de asociación pueden des expectativas tanto para la comprensión de la ar­ basarse en la comparación de genes candidatos de quitectura genética de las enfermedades complejas una zona amplia del genoma o de todo el genoma. como para la identicación de los genes implicados en cada caso. Aunque los GWA se hallan, probable­ Estudios de genes candidatos mente, en una fase inicial, ya han aportado impor­ tantes informaciones que están gestando cambios Los estudios de genes candidatos se basan en la radicales en el panorama. No obstante, los GWA de­ sospecha de que determinada variación genética ben afrontar diversos problemas metodológicos: puede estar etiológicamente implicada en determi­ – Denición del fenotipo. Es preciso que el tras­ nada enfermedad. A partir de dicha hipótesis se in­ torno o carácter hereditario, motivo de estudio, tenta detectar si en una muestra de pacientes el ale­ esté claramente denido. lo del gen candidato está presente, ya sea de forma – Frecuencia de la variante en la población general. constante o con una frecuencia mayor que en un Cuando una variante es muy frecuente, la obten­ grupo control. En realidad, se trata de estudios de ción de resultados signicativos requiere mues­ ligamiento y de asociación, pero partiendo de una tras de gran tamaño. hipótesis. Las mayores dicultades con que tropie­ – Magnitud de efecto de la variante. Una variante za este tipo de estudios son: con alta expresividad requerirá muestras de me­ – Cuando la investigación se centra en una varian­ nor tamaño, pues, al tener una representación te rara, por motivos estadísticos, se requieren mues­ mucho mayor en el grupo de estudio que en el tras muy grandes. grupo control, fácilmente se podrán hallar dife­ – Hasta el presente, la mayor parte de hipótesis rencias estadísticamente signicativas. sobre genes candidatos ha sido generada a partir – Procedencia de las muestras. La función de los ge­ de los efectos observados en la neurotransmi­ nes de susceptibilidad puede variar según grupos sión por la acción de los fármacos, especialmen­ étnicos a causa de las variaciones alélicas ancestra­ te en las vías dopaminérgicas y serotoninérgicas, les entre distintos grupos de población, y, por este lo que condiciona que las variantes candidatas a motivo, generar falsos positivos o falsos negativos. ser estudiadas sean todavía limitadas. – Una región, especialmente si es de gran tamaño, puede albergar concomitantemente variantes de bajo efecto y variantes de alto efecto, lo que pue­ Estudios de asociacio n global del genoma de ser un factor de confusión. – A pesar de su enorme interés, las estimaciones Durante la última década, los avances en genética de riesgo basadas en GWA no dejan de ser apre­ clínica han estado guiados por los estudios de aso­ ciaciones relativamente simplistas, pues no al­ ciación global del genoma –genome­wide associa­ canzan a tomar en consideración la interacción tion study (GWA)–. El diseño consiste en comparar gen­gen y gen­entorno. la frecuencia de todos los marcadores genéticos del genoma asequibles a la investigación entre un gru­ Para la mayoría de enfermedades estudiadas, el ex­ po de individuos que no tienen determinada enfer­ ceso de hallazgos que se están obteniendo crea pro­ medad o fenotipo y un grupo de individuos positi­ blemas de interpretación. En lugar de hallar algún o vos para la enfermedad o fenotipo que se quiere es­ unos pocos loci, más o menos especícos para cada tudiar. Las diferencias signicativas entre uno y enfermedad, se están encontrado muchos más de otro grupo permiten establecer hipótesis respecto a los esperados, una parte considerable de los cuales la relación entre la región del genoma identicada y era totalmente insospechada de acuerdo con los co­ el carácter sobre el cual se investiga. La tecnología nocimientos siopatológicos para determinada en­ de microarray ha posibilitado este tipo de estudios, fermedad. Ello plantea la indagación de nuevas hi­ al permitir genotipar paralelamente miles de va­ pótesis patogenéticas. riantes. Hasta 2008, dicha técnica se limitaba a la identicación de SNP, pero las técnicas más recien­ tes permiten un genotipado simultáneo de SNP y Tecnologa de secuenciacio n VNC. Conviene recordar que los estudios de GWA de nueva generacio n no necesariamente identican el gen, sino que iden­ tican un loci de distintas regiones del genoma que La metodología utilizada en los GWA viene siendo incluyen varios genes. la técnica de microarray, lo que signica que se re­ S28 www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34  Autismo quiere un conocimiento a priori del genoma. Por teoría, pueden tener efectos nocivos leves o ambi­ tanto, sólo pueden tomarse en consideración las va­ valentes (por ejemplo, preservar la grasa corporal riantes genéticas previamente catalogadas, lo que durante períodos históricos de carencia alimenta­ comporta que no se detecten variantes muy raras, ria, pero favoreciendo la obesidad en la era de la de frecuencia < 1% de la población. Por ello se vis­ opulencia alimentaria). Puesto que la búsqueda de lumbra en un futuro muy próximo la incorporación un gen para cada enfermedad generó escasos resul­ de nuevas técnicas de secuenciación de nueva ge­ tados, era plausible pensar que las enfermedades neración, que permiten conocer de forma masiva la comunes podrían estar determinadas por el efecto secuencia de nucleótidos de cada uno de los exones acumulativo de varios genes. De hecho, ciertos da­ de cada gen, es decir, de todo el exoma, e incluso tos apoyan fuertemente dicha hipótesis. Por un del genoma completo. La imagen más clarica­ lado, la constatación del fenotipo autista ampliado dora es imaginar un libro donde está escrito, letra a –rasgos autistas en familiares de pacientes con letra, el código genético completo. TEA– queda muy bien explicada por el efecto aditi­ Una cuestión relevante que surge es diferenciar vo de un mayor o menor número de genes comu­ los cambios patogénicos entre los millones de dife­ nes. Por la misma razón se puede entender la ob­ rencias que aparecen en la secuencia del genoma servación de cuadros subclínicos en la práctica to­ humano de referencia. A pesar de la complejidad talidad de trastornos. técnica, computacional e interpretativa, ya se han Durante gran parte de la primera década del si­ identicado genes responsables de enfermedades glo actual, este paradigma ha acaparado el campo recesivas y pacientes con una única mutación afec­ de la investigación genética en psiquiatría. El desa­ tados de una enfermedad dominante. Como ejem­ rrollo de la genética, y singularmente la puesta en plo, se describió el gen MLL2, causante del síndro­ marcha de los GWA, al permitir comparar más de me de Kabuki, trastorno congénito con múltiples un millón de SNP, parecía abrir interesantes expec­ anomalías, discapacidad intelectual y baja sociabili­ tativas para conrmar la teoría de variante común/ dad. Este tipo de análisis, que despierta gran­ enfermedad común. No obstante, los resultados han des expectativas, está revolucionando la estrategia sido francamente decepcionantes, pues se ha podi­ para la búsqueda de genes candidatos. do estimar que la inuencia genética de estos genes no supera el 5% , lo que es frustrante si se toma en consideración que los estudios en gemelos su­ Paradigmas nosolo gicos gieren una heredabilidad del 90%. Variante rara/enfermedad rara (modelo mendeliano) Variante rara/enfermedad comu n Es el modelo clásico de enfermedad de etiología ge­ El relativo fracaso de los estudios basados en va­ nética: una enfermedad, un gen. Dentro de los TND, riantes frecuentes, preferentemente SNP, ha dejado es el modelo propio de las enfermedades o síndro­ al descubierto una parte muy importante de la he­ mes genéticos asociados a discapacidad intelectual redabilidad de los trastornos comunes. Todo el tra­ o autismo, los cuales, tal como se ha expuesto ante­ bajo de investigación actual, y de los próximos años, riormente, se rigen por la genética mendeliana. Ob­ está orientado a la búsqueda de la heredabilidad viamente, las variantes genéticas asociadas a cada oculta, opaca todavía a la tecnología genética más entidad tienen una elevada magnitud de efecto, son avanzada. Las hipótesis de trabajo que se han plan­ de gran tamaño y tienen una elevada tasa de muta­ teado para seguir avanzando son: ciones de novo, esporádicas o recurrentes. – Implicación de variantes raras con una magnitud de efecto mayor que las variantes frecuentes, pero Variante comu n/enfermedad comu n difíciles de detectar, puesto que su estudio re­ quiere muestras de gran tamaño. Esta hipótesis, propuesta por Lander en 1996 , – El modelo variante común/enfermedad común arma que la mayor parte de diferencias genéticas puede conservar cierta validez, pero queda por entre dos individuos escogidos aleatoriamente son identicar un considerable número de variantes SNP antiguos y muy frecuentes –presentes en más (SNP o VNC de tamaño muy pequeño), que po­ del 5% de la población–, a los cuales Lander les atri­ dría incrementar aditivamente la magnitud de buyó una parte del riesgo genético. Los SNP fre­ efecto hallada hasta el presente. cuentes, a pesar de desempeñar un papel indiferen­ – Mecanismos de interacción intergénica (gen­gen). te o favorable para la supervivencia, al menos en – Mecanismos epigenéticos. www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34 S29 J. Artigas-Pallare s, et al Estas explicaciones no son necesariamente exclu­ 1 Mb. Contempladas individualmente, el 71% de yentes y hasta el presente están aportando prome­ las VNC > 100 kb son raras (presentes en menos del tedores avances. 1% de la población); incluso algunas VNC > 500 kb es posible que sólo se hayan observado en un único individuo. La conclusión de estos datos es que Avances en los estudios de las las VNC raras son de mayor tamaño que las VNC variantes en el nu mero de copias frecuentes, contienen más genes y son de carácter patológico. Los estudios basados en SNP han dado paso a que Se ha podido determinar que en trastornos gra­ las VNC estén acaparando, en los últimos años, un ves como el autismo, la discapacidad intelectual y la gran interés tanto para descifrar los mecanismos de esquizofrenia, existe una mayor carga de VNC que las enfermedades genéticas complejas, como para en otros TND más leves ; además, predominan entender la diversidad propia de la población. las VNC de gran tamaño con elevado grado de mu­ A pesar de que las VNC aparecen en el genoma taciones de novo. con menor frecuencia que los SNP, son una fuente Otro aspecto relevante de las VNC es que las de­ de variabilidad genética mucho mayor. Esto se ex­ leciones tienen un impacto mayor que las duplica­ plica porque la carga de cambios en la secuencia de ciones, lo que da a entender que la ausencia de ma­ nucleótidos en uno u otro tipo de variante es mu­ terial genético es más deletérea que el exceso. cho mayor en las VNC que en los SNP. Ello se debe Un dato a favor del efecto más desfavorable para las al mayor tamaño de las VNC, y también a la suma deleciones se constata por el hecho de que las dupli­ de cambios de secuencia en muchas VNC de pe­ caciones vinculadas a TND tienden a ser de gran queño tamaño, pero de elevada frecuencia. La va­ tamaño (> 500 kb), en tanto que las deleciones ‘pato­ riabilidad genética global atribuible a todas las VNC lógicas’ tienden a ser de menor tamaño (30­500 kb) es 100 veces mayor que la que se puede imputar a. Ello maniesta que en una deleción basta una los SNP. cantidad relativamente pequeña de material genéti­ Las características de las VNC que son de inte­ co alterado para tener repercusión patológica. In­ rés para el estudio de las enfermedades mentales cluso en algunas VNC se ha podido determinar para son: la frecuencia, la tasa de mutabilidad, el tamaño la deleción un fenotipo distinto, y obviamente más y el tipo de VNC (deleción o duplicación). grave, que para la duplicación. Por ejemplo, la du­ Las variantes raras inuyen negativamente en la plicación recíproca de la deleción responsable del selección natural, lo que explica su baja expansión síndrome de Smith­Magenis y del síndrome de entre la población; sin embargo, han perdurado en Williams no da lugar a manifestaciones clíni­ el pool genético merced a mutaciones recurrentes. cas, o éstas son más leves o inespecícas. De ello se inere que individualmente tengan, res­ Los loci asociados a VNC tienen una expresivi­ pecto a los trastornos mentales complejos, mayor dad variable tanto cuantitativamente –mayor o me­ magnitud de efecto que las variantes frecuentes. nor gravedad del fenotipo– como cualitativamente El comportamiento distinto de las variaciones (tipo de fenotipo). En algunos casos, determinada frecuentes respecto a las raras permite entender los VNC especíca es suciente para generar un con­ dos modelos, alternativos y complementarios, para junto de síntomas que conforman un síndrome. Por explicar la relación entre VNC y TND. El modelo ejemplo, la deleción 22q11.2 siempre se asocia al derivado de variantes raras, preferentemente de síndrome velocardiofacial. Esto es propio, como ya gran tamaño, con elevada tasa de mutaciones e im­ se ha citado, de los trastornos con herencia mende­ portante magnitud de efecto (modelo variante rara/ liana, en los que la variación genética tiene una ex­ enfermedad común). El otro modelo estaría ligado presividad determinante. Basta un único gen con la a variaciones frecuentes, de pequeño tamaño, esta­ variante especíca para generar la enfermedad. bles evolutivamente y cuya inuencia genética es­ Pero, en el caso de los TND frecuentes, no se de­ taría determinada por la inuencia aditiva de un tecta una magnitud de efecto suciente para que considerable número de variantes con baja magni­ una variante única determine, por sí misma, todo el tud de efecto (modelo variante común/enfermedad cuadro clínico. En este sentido, un loci de gran inte­ común). rés es la microdeleción/microduplicación 16p11.2. En la población general, entre un 65­80% de in­ La deleción, tal como ya se ha comentado en el pá­ dividuos son portadores de alguna VNC de un ta­ rrafo anterior, suele asociarse a fenotipos más gra­ maño alrededor de 100 kb, en tanto que el 1% de in­ ves. Los fenotipos hallados en la deleción corres­ dividuos tiene, por lo menos, una VNC mayor de ponden a rasgos dismórcos asociados a cuadros S30 www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34  Autismo graves de discapacidad intelectual y autismo con ración y el fenotipo. Esta situación se hace especial­ obesidad. Por el contrario, la duplicación recí­ mente compleja cuando una misma variante gené­ proca no comporta un fenotipo dismórco ni autis­ tica concurre tanto en pacientes con determinado mo grave con obesidad, aunque sí se detectan, pero trastorno como en individuos sanos, tanto si perte­ en un grado más leve, discapacidad intelectual y au­ necen a una misma familia, como si no tienen rela­ tismo. Además, la duplicación, a diferencia de la ción alguna. Existen, entre los TND, diversos ejem­ deleción, puede asociarse a esquizofrenia, epilepsia plos que pueden ilustrar esta situación. y, curiosamente, bajo peso. Estos datos son La deleción 22p11.2, responsable del síndrome aparentemente contradictorios, pues en algunos as­ velocardiofacial, se asocia, en algunos pacientes, a pectos coinciden los fenotipos de la duplicación y la esquizofrenia. Pero se ha podido observar que, deleción; pero, en otros, los fenotipos son cualitati­ precisamente, cuando la deleción 22p11.2 incluye vamente distintos o incluso opuestos. Todo ello lle­ el gen PIK4CA, es cuando el síndrome velocardio­ va a sugerir que la tasa de material genético tiene facial se asocia a psicosis. Ello da a entender un papel determinante en el fenotipo. Una posible que la acción adicional de este gen es condición ne­ explicación de este peculiar comportamiento de la cesaria para que el síndrome velocardiofacial esté variante 16p11.2, también observado en otras va­ asociado a esquizofrenia. riantes, sería que ciertas funciones celulares son La hipótesis del doble impacto ha sido estudiada sensibles a un intervalo crítico de material genético, en una selección de pacientes con la microdeleción por debajo o por encima del cual no se activarían. 16p12.1. Los rasgos fenotípicos de estos pacien­ Entonces ocurriría que para dichas funciones tanto tes podían incluir: retraso del desarrollo, trastorno la duplicación como la deleción –o ausencia de ma­ del aprendizaje, retraso en el lenguaje, rasgos facia­ terial genético– tendrían consecuencias similares. les y dismórcos, alteraciones esqueléticas, retraso En cambio, otras funciones celulares dependerían del crecimiento, microcefalia, cardiopatía congéni­ únicamente de un umbral mínimo de material ge­ ta, convulsiones, sintomatología psiquiátrica y con­ nético, en cuyo caso podrían estar afectadas por la ductual, e hipoacusia. La presencia de manifestacio­ deleción, pero no por la duplicación. nes clínicas tan variables sugiere que la microdele­ ción 16p12.1 no es sindrómica. Cuando se examinó si los individuos con esta microdeleción presenta­ Modelo del doble impacto (two hit) ban otras anomalías cromosómicas de gran tamaño (> 500 kb), se identicó que seis de 20 individuos El modelo del doble impacto fue propuesto por (30%) de una misma cohorte tenían una alteración Knudson et al en 1973 para ofrecer una expli­ adicional (doble impacto). Además, se vio que la cación a la multicausalidad del cáncer, genética por concurrencia de otras VCN de gran tamaño –po­ una parte, pero también determinada por factores tencialmente responsables de un segundo impacto– ambientales, mutaciones aleatorias o mecanismos era 7,5 veces mayor en pacientes con la microdele­ genéticos adicionales. La teoría propone que se pue­ ción 16p12.1 que en individuos con otra VNC (de­ de heredar una mutación con capacidad oncógena; leción o duplicación) de gran tamaño. Adicional­ sin embargo, ésta no se expresará si no se altera el mente, estos autores pudieron comprobar que los alelo homólogo –gen supresor–, que, en condicio­ pacientes a los que se les suponía un segundo im­ nes normales, anula dicha capacidad. O sea, si se pacto mostraban manifestaciones más graves o va­ pierde la capacidad compensatoria del alelo homó­ riadas. Lo que pondrían en evidencia estos datos es logo, se desarrolla el tumor. La aparición del tumor que, ante determinada variante –en este caso la mi­ dependería, por tanto, de dos genes: el gen tumoral crodeleción 16p12.1–, la emergencia de diversos fe­ y la mutación del alelo homólogo cuya capacidad notipos dependería de la presencia de otras VNC. supresora ha sido desactivada. Las ideas que se ineren del modelo del doble Esta teoría, básica para la comprensión de las impacto son enormemente sugestivas. Por un lado, enfermedades tumorales, también ha sido aplicada ofrecen una explicación razonable al hallazgo de en los últimos años a la interpretación de algunas una misma variante en individuos sanos y en pacien­ enfermedades psiquiátricas; si bien en este terreno, tes con determinado fenotipo; pero también permi­ al estar involucradas variantes raras del genoma, la ten explicar la variabilidad fenotípica que se observa investigación es mucho más compleja. en pacientes portadores de una misma alteración Cuando se identica una alteración genética en genética. Obviamente, el problema conceptual, mal un individuo con determinado fenotipo, resulta en­ resuelto, de la comorbilidad puede encontrar una gorroso conrmar una relación causal entre la alte­ respuesta en el modelo del doble impacto. www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34 S31 J. Artigas-Pallare s, et al do, activar la transcripción de cadenas de ARN, las Figura 2. Cadena de ADN rodeando una histona (licencia Creative Com- cuales, a su vez, codican proteínas especícas. Por mons). el contrario, una cromatina densa, con un ADN fuertemente ceñido a las histonas, tiende a silenciar los genes. El estado de condensación de la cromati­ na viene regulado por unas señales: acetilación/ desacetilación de la histona, metilación de la histo­ na y metilación del ADN. El estado de metilación o acetilación está mediado, a su vez, por diversas en­ zimas, entre las que tienen un papel destacado la histona acetiltransferasa, la histona deacetilasa y las metiltransferasas del ADN. La acetilación de la his­ tona permite la expresión del gen, la metilación de la histona puede actuar como silenciador o libera­ dor del gen, y la metilación del ADN actúa como bloqueador. Grácamente, se podría comparar es­ tas enzimas a borradores y lapiceros. Unas borran funcionalmente el código genético y otras permiten la escritura del código genético. La función celular se entiende, por tanto, como un ‘diálogo’ constante entre el genoma y su entorno. Las modicaciones epigenéticas de las proteínas Mecanismos epigeneticos histonas son generalmente transitorias y fácilmente reversibles. Por el contrario, las modicaciones epi­ Al margen del inujo derivado del código genético, genéticas del ADN –en especial, su metilación– existen inuencias externas, ajenas al genoma, que tienden a ser más estables y están ligadas a inuen­ intervienen decisivamente en la expresión de los ge­ cias ambientales duraderas, como los efectos de nes sin que varíe la secuencia de ADN. El estudio de la experiencia temprana o el aprendizaje. Aunque la esta vertiente de la genética se denomina epigenéti­ metilación del ADN parece ser la candidata ideal ca. Inicialmente, la epigenética alcanzó un enorme para explicar los efectos sostenidos de la experiencia interés para comprender la intervención de meca­ temprana, sus modicaciones epigenéticas ni son nismos ambientales en el desarrollo de procesos totalmente estables, ni son exclusivas. Además de la cancerígenos. Pero, en la última década, la epigené­ inuencia del ambiente, también intervienen altera­ tica representa también una vertiente muy intere­ ciones del genoma en regiones reguladoras del me­ sante para el estudio de las enfermedades mentales. canismo epigenético, que afectan el proceso de me­ Partiendo de un supuesto antagonismo genética­ tilación y la modicación de histonas, y, en conse­ ambiente, las teorías psicológicas clásicas contem­ cuencia, modican la expresión de genes. plan que una parte o la totalidad de la etiología de Tal vez la cuestión más importante sea las ex­ los trastornos se explica por mecanismos ambien­ pectativas que abre la epigenética sobre cuestiones tales de tipo emocional. Por el contrario, la epige­ cruciales en neurociencias y en salud mental. Nest­ nética interpreta la inuencia ambiental como un ler et al han puesto en evidencia que, en lugares es­ factor involucrado de modo indisociable en los me­ pecícos del genoma, existe una fuerte tendencia a canismos biológicos, que actúa como modulador de modicaciones epigenéticas, asociada al estrés cró­ la expresividad de los genes. nico o a la exposición repetida a psicoestimulantes El ADN, ubicado en el núcleo de las células, se. Otros estudios han sugerido modicaciones encuentra enroscado, como un hilo a un carrete, a epigenéticas en el ser humano en respuesta a varia­ grupos de proteínas llamadas histonas; y todo ello ciones en las interacciones entre los progenitores y empaquetado en los cromosomas. La combinación los hijos. Los malos tratos infantiles, con inde­ de ADN e histonas se denomina cromatina. El ADN pendencia del estado psiquiátrico, predecían el es­ puede estar más o menos enroscado a las histonas, tado de metilación del ADN en la región promotora lo que condiciona un estado de mayor o menor del gen NR3C1 (receptor glucocorticoide neuronal). condensación de la cromatina (Fig. 2). Una croma­ Estos procesos también podrían explicar las discor­ tina laxa, con un ADN poco unido a las histonas, dancias observadas entre gemelos monocigotos a permite, mediante el estímulo molecular apropia­ partir de distintas experiencias capaces de modi­ S32 www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34  Autismo car de forma diferente las marcas epigenéticas en 2. Artigas J. ¿Sabemos qué es un trastorno? Rev Neurol 2011; lugares especícos del genoma. Entre las cau­ 52 (Supl 1): S59­69. 3. Hudziak JJ, Faraone SV. e new genetics in child psychiatry. sas de los trastornos del aprendizaje y del lenguaje J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2010; 49: 729­35. se hallan mutaciones en genes de las metilasas y mo­ 4, American Psychiatric Association. DSM­5 Development. dicaciones de las histonas que inuyen negativa­ URL: http://www.dsm5.org. 5. Aragona M. e concept of mental disorder and the DSM­V. mente en el proceso epigenético. Curiosamente, los Dial Phil Ment Neurol Sci 2009; 2: 1­14. defectos genéticos producidos por la modicación 6. Hyman SE. e diagnosis of mental disorders: the problem de las histonas han sido reversibles en animales. of reication. Annu Rev Clin Psychol 2010; 6: 155­79. 7. Aragona M. e role of comorbidity in the crisis of the current psychiatric classication system. Philos Psychiatr Psychol 2009; 16: 1­11. 8. Lubs HA. A marker X chromosome. Am J Hum Genet 1969; Aportaciones de la genetica a la 21: 231­44. nosologa de los trastornos mentales 9. Wang DG, Fan JB, Siao CJ, Berno A, Young P, Sapolsky R, et al. Large­scale identication, mapping, and genotyping of single­nucleotide polymorphisms in the human genome. Como se ha destacado, la nueva versión del DSM se Science 1998; 280: 1077­82. enfrenta a dos incoherencias del modelo que lo cues­ 10. Sachidanandam R, Weissman D, Schmidt SC, Kakol JM, tionan radicalmente. Por un lado, la conceptualiza­ Stein LD, Marth G, et al. A map of human genome sequence variation containing 1.42 million single nucleotide ción categórica de los trastornos, incompatible con polymorphisms. Nature 2001; 409: 928­33. la evidencia clínica de la observación de gran canti­ 11. e International HapMap Consortium. A second generation dad de casos subumbrales y la constatación de fe­ human haplotype map of over 3.1 million SNP. Nature 2007; 449: 851­62. notipos ampliados en familiares de pacientes. 12. dbSNP. URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp. La nueva genética permite avanzar hacia un nue­ 13. Sebat J, Lakshmi B, Troge J, Alexander J, Young J, Lundin P, vo modelo, donde encaja muy bien el carácter a la et al. Large­scale copy number polymorphism in the human genome. Science 2004; 305: 525­8. vez dimensional y categórico para un mismo tras­ 14. Iafrate AJ, Feuk L, Rivera MN, Listewnik ML, Donahoe PK, torno. Así lo puede atestiguar la concurrencia en Qi Y, et al. Detection of large­scale variation in the human determinado fenotipo de variantes genéticas raras, genome. Nat Genet 2004; 36: 949­51. 15. Boyko AR, Williamson SH, Indap AR, Degenhardt JD, de gran tamaño, de alta penetrancia y con elevada Hernández RD, Lohmueller KE, et al. Assessing the evolutionary magnitud de efecto, junto con variantes frecuentes impact of amino acid mutations in the human genome. PLoS Genet 2008; 4: e1000083. y de efecto aditivo. Las primeras serían responsa­ 16. Stone EA, Sidow A. Physicochemical constraint violation bles de la tendencia categórica del trastorno, y las by missense substitutions mediates impairment of protein segundas, del aspecto dimensional. El extremo ca­ function and disease severity. Genome Res 2005; 15: 978­86. 17. Sturtevant AH. e linear arrangement of six sex­linked tegórico son los trastornos de herencia mendeliana, factors in Drosophila, as shown by their mode of association. mientras que el extremo del modelo dimensional J Exp Zool 1913; 14: 43­59. sería el vinculado al efecto aditivo de muchos va­ 18. Manolio TA, Brooks LD, Collins FS. A HapMap harvest of insights into the genetics of common disease. J Clin Invest riantes con baja magnitud de efecto. 2008; 118: 1590­605. Igualmente, la comorbilidad, tal como se ha con­ 19. Hurd PJ, Nelson CJ. Advantages of next­generation templado hasta el presente, se ve desbordada por la sequencing versus the microarray in epigenetic research. Brief Funct Genomic Proteomic 2009; 8: 174­83. genética. Ya no se pretende hallar un –o unos– ge­ 20. Ng SB, Bigham AW, Buckingham KJ, Hannibal MC, McMillin nes especícos y determinantes para cada trastorno, MJ, Gildersleeve HI, et al. Exome sequencing identies MLL2 puesto que emerge fuertemente la evidencia de que mutations as a cause of Kabuki syndrome. Nat Genet 2010; 42: 790­3. distintos trastornos comparten genes, mecanismos 21. Lander ES. e new genomics: global views of biology. moleculares, aspectos cognitivos y, obviamente, sín­ Science 1996; 274: 536­9. tomas clínicos. En consecuencia, la comorbilidad no 22. Reich DE, Lander ES. On the allelic spectrum of human disease. Trends Genet 2001; 17: 502­10. es más que un artefacto, implícito en el modelo ca­ 23. Gu W, Zhang F, Lupski JR. Mechanisms for human genomic tegórico, en el que se han adoptado unos límites y rearrangements. Pathogenetics 2008; 1: 4. 24. Lupski JR. Genomic rearrangements and sporadic disease. separación entre los trastornos que carecen de co­ Nat Genet 2007; 39 (Suppl 7): S43­7. rrelato en la naturaleza. La nueva genética abre las 25. Itsara A, Cooper GM, Baker C, Girirajan S, Li J, Absher D, puertas a una nueva nosología, que incuestionable­ et al. Population analysis of large copy number variants and hotspots of human genetic disease. Am J Hum Genet 2009; mente deberá quedar reejada en las nuevas clasi­ 84: 148­61. caciones de las enfermedades mentales. 26. Miller DT, Adam MP, Aradhya S, Biesecker LG, Brothman AR, Carter NP, et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a rst­tier clinical diagnostic test for individuals Bibliografía with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet 2010; 86: 749­64. 1. Tooby J, Cosmides L. On the universality of human nature 27. Cooper GM, Coe BP, Girirajan S, Rosenfeld JA, Vu TH, and the uniqueness of the individual: the role of genetics Baker C, et al. A copy number variation morbidity map and adaptation. J Pers 1990; 58: 17­67. of developmental delay. Nat Genet 2011; 43: 838­46. www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34 S33 J. Artigas-Pallare s, et al 28. Coe BP, Girirajan S, Eichler EE. e genetic variability and 36. Knudson AG, Strong LC, Anderson DE. Heredity and cancer commonality of neurodevelopmental disease. Am J Med in man. Prog Med Genet 1973; 9: 113­58. Genet Part C Semin Med Genet 2012; 160C: 118­29. 37. Mir I, Gabau E, Artigas J, Calvo R. Esquizofrenia y síndrome 29. Kaminsky EB, Kaul V, Paschall J, Church DM, Bunke B, velocardiofacial. An Esp Pediatr 2002; 56: 476­7. Kunig D, et al. An evidence based approach to establish the 38. Jungerius BJ, Hoogendoorn ML, Bakker SC, Van’t Slot R, functional and clinical signicance of copy number variants Bardoel AF, Opho RA, et al. An association screen of in intellectual and developmental disabilities. Genet Med myelin­related genes implicates the chromosome 22q11 2011; 13: 777­84. PIK4CA gene in schizophrenia. Mol Psychiatry 2008; 13: 30. Pinto D, Pagnamenta AT, Klei L, Anney R, Merico D, Regan R, 1060­8. et al. Functional impact of global rare copy number variation 39. Girirajan S, Rosenfeld JA, Cooper GM, Antonacci F, Siswara P, in autism spectrum disorders. Nature 2010; 466: 368­72. Itsara A, et al. A recurrent 16p12.1 microdeletion supports 31. Potocki L, Bi W, Treadwell­Deering D, Carvalho CM, Eifert A, a two­hit model for severe developmental delay. Nat Genet Friedman EM, et al. Characterization of Potocki­Lupski 2010; 42: 203­9. syndrome (dup(17)(p11.2p11.2)) and delineation of a 40. Metivier R, Gallais R, Tioche C, Le Péron C, Jurkowska RZ, dosage­sensitive critical interval that can convey an autism Carmouche RP, et al. Cyclical DNA methylation of a phenotype. Am J Hum Genet 2007; 80: 633­49. transcriptionally active promoter. Nature 2008; 452: 45­50. 32. Somerville MJ, Mervis CB, Young EJ, Seo EJ, Del Campo M, 41. Renthal W, Maze I, Krishnan V, Covington HE 3rd, Xiao G, Bamforth S, et al. Severe expressive language delay related Kumar A, et al. Histone deacetylase 5 epigenetically controls to duplication of the Williams­Beuren loci. N Engl J Med behavioral adaptations to chronic emotional stimuli. Neuron 2005; 353: 694­701. 2007; 56: 517­29. 33. Walters RG, Jacquemont S, Valsesia A, De Smith AJ, Martinet D, 44. McGowan PO, Sasaki A, D’Alessio AC, Dymov S, Labonté B, Andersson J, et al. A new highly penetrant form of obesity due Szyf M, et al. Epigenetic regulation of the glucocorticoid to deletions on chromosome 16p11.2. Nature 2010; 463: 671­5. receptor in human brain associates with childhood abuse. 34. Jacquemont S, Reymond A, Zuerey F, Harewood L, Walters Nat Neurosci 2009; 12: 342­8. RG, Kutalik Z, et al. Mirror extreme BMI phenotypes associated 43. Weksberg R, Shuman C, Caluseriu O, Smith AC, Fei YL, with gene dosage at the chromosome 16p11.2 locus. Nature Nishikawa J, et al. Discordant KCNQ1OT1 imprinting in sets 2011; 478: 97­102. of monozygotic twins discordant for Beckwith­Wiedemann 35. Harvard C, Strong E, Mercier E, Colnaghi R, Alcántara D, syndrome. Hum Mol Genet 2002; 11: 1317­25. Chow E, et al. Understanding the impact of 1q21.1 copy 44. Smith SD. Approach to epigenetic analysis in language number variant. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 54. disorders. J Neurodev Disord 2011; 3: 356­64. The genetic bases of neurodevelopmental disorders Summary. In the last decade, progress made in genetics is questioning the current implicit nosological model in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition, text revision (DSM-IV-TR) and the International Classication of Diseases, tenth revision. Both the categorical nature and the comorbidity detected on applying diagnostic criteria become unsustainable in the light of the genetic architecture that is emerging from studies being conducted on the genetics of mental disorders. The classical paradigms –one gene for one disease– or even a specic distinctive genetic pattern for each condition, are concepts restricted to specic cases. In this review the objective is to describe the current scenario that has arisen following the latest advances in genetics. The lines of work being traced by research both in the present and in the near future include: the identication of variations in the number of copies (both frequent and rare), indiscriminately linked to dierent disorders; the concurrence of multiple variants for a single disorder; the double hit phenomenon; and epigenetic modulation. The new version of the DSM, fully aware of the deciencies in the current model, will mark a turning point that, while somewhat timid, is decidedly oriented towards incorporating a dimensional conception of mental disorders. Key words. 16p12.1 microdeletion. Autism. Comorbidity. Complex mental disorders. Copy number variation. Dimensionality. DSM 5. Genetics of neurodevelopment. Inheritance. Intellectual disability. Neurodevelopmental disorders. Schizophrenia. Single-nucleotide polymorphisms. S34 www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34