Antiviral ilaçlar (1).pdf

ANTIVIRAL ILAÇLAR Dr. Öğr. Üyesi Heba ASKER Ankara Medipol Üniversitesi-Eczacılık Fakültesi Farmakoloji ABD Antiviral İlaçlar ■ DNA virüslarına etkili ilaçlar: örn. Herpes virüslarına etkili ilaçlar ■ RNA virüslarına etkili ilaçlar: örn. İnfluenza virüslarına etkililer ■ Antiretroviraller: örn. HI...

ANTIVIRAL ILAÇLAR Dr. Öğr. Üyesi Heba ASKER Ankara Medipol Üniversitesi-Eczacılık Fakültesi Farmakoloji ABD Antiviral İlaçlar ■ DNA virüslarına etkili ilaçlar: örn. Herpes virüslarına etkili ilaçlar ■ RNA virüslarına etkili ilaçlar: örn. İnfluenza virüslarına etkililer ■ Antiretroviraller: örn. HIV’e (immün yetmezliği virüsü) etkili ilaçlar. ■ Hepatit B ve C virüsüne etkili ilaçlar ■ İnterferonlar ■ Koronavirüse karşı kullanılan ilaçlar ■ Diğerleri Tüm antiviral ilaçlar virüstatik olup, sadece çoğalan virüslara karşı etkilidir; latent virüsü etkilemez. DNA virüslarına Etkili İlaçlar/Herpes virüslarına Etkili İlaçlar 1. Herpes virüs infeksiyonları: a. HSV: Herpes Simplex tip1 ve tip2 virüs infeksiyonu b. CMV: Beta Herpes- Sitomegalovirüs infeksiyonları 2. Varisella- zoster virüsü (su çiçeği), 3. Epstein-Barr virüsü. DNA virüslarına Etkili İlaçlar/Herpes virüslarına Etkili İlaçlar ■ Herpes virüslarına Etkili İlaçlar: – Pürin veya pirimidin analoğu yapısında. – DNA polimeraz enzimini inhibe eder. a. Sistemik etkili ilaçlar b. Lokal etkili ilaçlar Sistemik Etkili İlaçlar ■ Asiklovir ■ Gansiklovir ■ Vidarabin Asiklovir ■ Ön ilaçtır; önce virüs timidin kinazı ile asiklovir monofosfata, daha sonra konakçı hücresi kinazları tarafından etkin metaboliti asiklovir trifosfata dönüştürülür. ■ Etki mekanizması: viral DNA polimerazı inhibe ederek DNA sentezini inhibe eder.  Herpes virüslarına etki gücü ■ HSV-1>HSV-2>VZV>Epstein Barr>CMV ■ CMV enfeksiyonlarına etkisi yetersizdir Kullanılışı • Genital herpes enfeksiyonu • Herpes labialis (lokal olarak) • Herpes ensefaliti (iv) • Oftalmik herpes enfeksiyonu (%3’lük oftalmik merhem) • Varisella- zoster enfeksiyonları (zona ve suçiçeği)  virüsların latent hale gelmesini engellemez  Yan etkileri: İ.v. Kullanıldığında nörotoksisite ve nefrotoksisite oluşturur. Bulantı, diare, başağrısı oral kullanıldığında görülen yan etkilerdir.  BOS’a geçebilir.  Valasiklovir, famsiklovir ve gansiklovir ile çapraz direnç oluşabilir. Gansiklovir – Guanozin analoğudur, DNA polimerazı inhibe eder. – Özellikle CMV enfeksiyonlarında kullanılır. CMV’ye karşı aktivitesi Asiklovir’den fazladır. – Oral, intravenöz ve jel formları vardır; BOS’a geçebilir. – Beyin tümörlerinin “suicide gene” tedavisinde kullanılır – Yan etkileri: Myelosupresyon (en sık), bulantı, diare, ateş, raş, baş ağrısı, uykusuzluk ve periferik nöropatidir. Valasiklovir ■ Asiklovir'in L-valil esteridir, etki ve yan tesir profili açısında asiklovire benzer ■ Genelde iyi tolere edilir ancak bulantı, baş ağrısı, kusma veya deri döküntüsü ortaya çıkar. ■ Yüksek dozlarda trombotik trombositopenik purpura, konfüzyon, hallusinasyon ve hemolitik üremik sendroma neden olabilir. Famsiklovir ■ Oral uygulamadan sonra hızla ilk geçiş etkisiyle deasetile ve oksidize olur. ■ Asiklovir gibi enfekte hücrelerde timidin kinaz tarafından aktive edilir ve DNA polimerazı inhibe eder. Pensiklovir ■ Famsiklovirin aktif metabolitidir. ■ Topikal kullanıldığında rekürrent herpes labialis in semptom süresini azaltır. Docosanol ■ Konakçı hücre membranı ile HSV zarfı arasındaki füzyonu önleyerek, virüsların hücre içine girişini engeller. ■ Orolabial herpes tedavisinde lokal olarak kullanılır. Vidarabin – Adenosin analoğudur – BOS’a iyi geçtiği için özellikle neonatal herpeks simpleks ensefalitinde kullanılır Foskarnet Sodyum  Bir pürin veya pirimidin analoğu yada ön-ilaç değildir. Pirofosfat analoğudur  Hem viral DNA polimeraz hem de revers transkriptaz enzimini inhibe eder  Aynı zamanda end-organ CMV tedavisinde de kullanılır. Gansiklovire dirençli CMV, Asiklovire dirençli HSV ve Varicella Zoster enfeksiyonlarının tedavisinde de kullanılır.  Diğer antivirallerden farklı olarak myelosupresif etkisi yoktur  Yan Etkileri: Böbrek yetmezliği, hipo veya hiperkalsemi, hipo veya hiperfosfatemi, hipo veya hipermagnezemidir. Önceden SF yüklenmesi, böbrek yetmezliğini azaltabilir. Lokal Etkili İlaçlar ■ İdoksuridin ■ Trifluridin İdoksuridin  Sadece herpes simpleks virüsüne etkili bir pirimidin (timidin) anoloğudur.  Herpes simpleksin oluşturduğu göz enfeksiyonlarında gözde merhem ve solüsyon şeklinde lokal olarak uygulanırlar. Trifluridin  Viral DNA sentezini inhibe eder.  Fosforile edildikten sonra DNA polimerazı inhibe eder.  Keratokonjuktivit ve rekürrent epitelial keratit olgularının tedavisinde topikal olarak kullanılır. RNA Virüslarına Etkili İlaçlar/Influenza Virüslarına Etkili İlaçlar ■ İnfluenza virüsü, esas olarak solunum sistemine yerleşir ve oldukça çabuk direnç geliştiren suşlar oluşturur. ■ İnaktif aşılar kısmi koruma sağlarlar. ■ Virüs suşunun yüzey glikoproteinlerindeki nokta mutasyonlarının birikmesi, önceden toplumda görülene benzer ancak farklı bir suş ortaya çıkarır. Buna antijen sürüklenmesi (antigenic drift) denir. ■ Toplumun ilk suşa karşı direnç kazanmış olsa da (aşı veya maruziyet sonucunda) da sonrada değişmiş suşa karşı duyarlı olur, her yıl grip salgınları görülmenin sebebi de budur. ■ Yüzey glikoproteinlerinde büyük bir değişme olursa, tümüyle “yeni” bir virüs ortaya çıkar. Buna antijen kayması (“antigenic shift”) denir. Bu virüsların pandemi potansiyeli vardır. RNA Virüslarına Etkili İlaçlar/Influenza Virüslarına Etkili İlaçlar ■ Amantadin ■ Ribavirin ■ Nöraminidaz inhibitörleri: örn. Oseltamivir,Laninamivir, Peramivir ■ Palivizumab Amantadin  Sadece İnfluenza A’ya karşı etkilidir.  Esas olarak proflakside faydalıdır. Hastalık başladıktan sonra verilirse, yalnızca semptomları hafifletir.  Antikolinerjik etki gösterir: idrar retansiyonu ve konstipasyon oluşturabilir.  Dopaminerjik etki gösterir: Parkinson tedavisinde kullanılır. Ribavirin  Respiratuar Sinsisyal virüs enfeksiyonlarında kullanılır;  RSV enfeksiyonunda aerosal şeklinde kullanılır. Aerosol partikülleri, solunum yollarında virüsle birleşip çöküntü oluşturabileceğinden, mekanik solunuma gerek duyan hastalarda kullanılmaları kontrendikedir Oseltamivir  Ön-ilaçtır  Hem influenza A hem de B infeksiyonlarının akut tedavisinde kullanılır.  Sialik asit analoğu nöraminidaz inhibitörüdür. Peramivir, Laninamivir ■ Nöroaminidaz inhibitörleri. ■ İnfluenza tip A ve tip B tedavisinde kullanılır. ■ Peramivirin en önemli yan etkisi diaredir. Palivizumab ■ RSV virüsünün yüzey proteinine karşı gelişen monoklonal antikordur. Antiretroviraller  İki büyük grupta incelenirler: 1. Revers transkriptaz inhibitörleri ■ Nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ■ Nonnükleozid revers transkriptaz inhibitörleri 2. HIV Proteaz inhibitörleri ■ HIV enfekte hastaların tedavisi için geliştirilmiş ilaçlardır. ■ HIV, retro virüs tipinde RNA virüsüdür. Kan ve lenfoid dokudaki CD4+T lenfositlerini (helper-inducer) tutar. Bunun nedeni, virüsün T lenfositleri üzerindeki CD4 reseptörlerine yüksek afinite ile bağlanarak hücre içine girmesidir. ■ Antiretroviral ilaçlar AIDS’li hastanın ömrünü uzatmak ve hayat kalitesini artıtrmak için kullanılır. Radikal tedavi sağlamaz. ■ Kanda CD4+ T lenfosit düzeyini yükseltirler, komplikasyon insidansını azaltırlar ve hastanın genel durumunu iyileştirirler. HAART rejimi  İki tane nükleozid revers transkriptaz inhibitörü ile bir nonnükleozid revers transkriptaz inhibitörü veya bir yada iki proteaz inhibitörü ile birlikte kombinasyon şeklinde kullanılması. 1. Revers Transkriptaz İnhibitörleri Nükleozid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NRTI) ■ Zidovudin ■ Didanosin ■ Emtrisitabin ■ Zalsitabin ■ Lamivudin ■ Stavudin ■ Abakavir Zidovudin (Azidotimidin = AZT)  virüsla enfekte hücrelerin içinde timidin kinaz ve nükleozid difosfat kinaz enzimleri tarafından trifosfat türevine çevrilir. Bu türev ise; revers transkriptaz enzimini inhibe edip viral DNA sentezini durdurur  Kan-beyin engelini en fazla geçen revers transkriptaz inhibitörüdür  HIV’li kanla temas etmiş kişilerde ve AIDS’li anneden doğan bebeğe bulaşması engellemek için kullanılır. Didanosin  Trifosfat türevine dönüşerek etki ortaya çıkartır  Periferik nöropati ve pankreatit tablosu oluşturur  Stavudin ile birlikte kullanımı laktik asidoz yapabilir Emtrisitabin ■ Lamivudinin florlu analoğudur. ■ Böbrek yoluyla atılır. ■ Gebelikte kullanılabilecek bir NRTI’dür. Zalsitabin  T hücrelerinde aktive olur  Ayak ve bacaklarda doz bağımlı periferik nöropati oluşturabilir  Oral ve özefageal ülserasyon geliştirebilir Lamivudin  Diğer revers transkriptaz inhibitörlerine dirençli vakalarda kullanılır.  Hepatit B infeksiyonlarının tedavisinde faydalıdır.  Kronik hepatit C’de, IFN- tedavisine eklenebilir.  Gebelerde kullanılabilir. Stavudin  Oral yoldan kullanıldığında biyoyararlanımı iyidir ; BOS’a geçebilir.  En önemli yan etkisi doz bağımlı periferik nöropati yapabilmesidir.  Eklem ağrıları ve pankreatit geliştirebilir. Abakavir ■ Diğer bütün nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerinden daha etkilidir Nonnükleozid Revers Transkriptaz İnhibitörleri ■ Aktive olmak için hücre içinde fosforillenmezler  Nevirapin  Efavirenz  Delavirdin Nevirapin  Doğumun başlangıcında anneye ve yenidoğanda ilk üç gün içinde uygulanırsa anneden bebeğe HIV geçişini engeller.  Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz oluşturabilir. Delavirdin  Oral biyoyararlanımı iyidir ancak antiasidlerle birlikte alınırsa azalır.  Serum aminotransferaz seviyesini yükseltir. 2. HIV Proteaz İnhibitörleri ■ Örn. Sakinavir/Ritonavir/Lopinavir/İndinavir/ Nelfipavir/Amprenavir  Aspartat polimerazı inhibe ederler  Hem akut hem de kronik infeksiyonda kullanılırlar  Cushingoid görünüm oluştururlar  Trigliserid ve LDL düzeyini yükseltirler  Glukoz intoleransı ve insülin rezistansı oluştururlar  Hemofili A ve B’li hastalarda spontan kanamaları artırırlar  İndinavir; SSS’ye en fazla geçen proteaz inhibitörüdür, kristalüri hatta böbrek taşı oluşturabilir  Abacavir; Alkol dehidrogenaz ile metabolize oluyor----YANİ? Hepatit B ve C Tedavisinde Kullanılan İlaçlar Hepatit B Tedavisi - Lamivudin: ■ HIV için geliştirilmiş nükleozid analoğu ■ Daha düşük dozda HBV için kullanılır - Adefovir: ■ HIV için geliştirilmiş nükleozid analoğu fakat nefrotoksik etkisi fazla - Entekavir: ■ En yeni anti-HBV ilaç - İnterferon-alfa - Peginterferon-alfa Hepatit C Tedavisi - NS5A İnhibitörleri ■ NS5A HBC virüsunun çoğalması için gerekli olan bir proteindir.  Daclatasvir  Elbasvir  Ledipasvir  Ombitasvir  Velpatasvir ■ NS5B RNA polimeraz inhibitörleri: Dasabuvir, Sofosbuvir ■ NS3/4 A proteaz inhibitörleri : Grazoprevir, Paritaprevir, Simeprevir İnterferonlar (IFN) ■ RNA ve DNA virüslarının ve çeşitli sitokinlerin [ İnterlökin 1- 2 (IL-1 ve – 2), tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α) gibi] sataşması sonucu hücreler tarafından üretilen ve o türün diğer hücrelerini infeksiyon etkenlerine karşı koruyabilen glikoprotein yapılı endojen maddelerdir. ■ , ,  olmak üzere üç tanedir; En geniş spektrumlu antivirallerdir. ■ En fazla interferon üretimine neden olan mikroorganizmalar çift iplikli RNA (reovirüs) virüslarıdır. İnterferonlar ■ Üç enzimi stimüle ederler: Protein kinaz, Oligoisoadenilat sentetaz ve Fosfodiesteraz enzimleri ■ Viruslar dışında bakteriler ve hücre içi yerleşim gösteren çeşitli mikroorganizmalar da interferon sentez ve salıverilmesine neden olur. ■ Konakçının viral enfeksiyonlara karşı immünolojik reaksiyonunu güçlendirirler. Diğer Etkileri ■ İmmünomodülatör etki ■ Antineoplastik etki İnterferon Kullanılışı IF Hairy-cell lösemi IF Multipl Skleroz IF Kronik Granülomatöz Hastalık Yan Etkileri  Ateş, titreme myalji gibi gripal yan etkiler  Myelosupresyon Koronavirüs İnfeksiyon Tedavisinde Kullanılan İlaçlar ■ Coronavirüslar tek zincirli zarflı RNA virüslarıdır. Yeni Koronavirüs (Covid-19) SARS-CoV-2 ■ COVID-19 Nedir ? - Yeni Koronavirüs Hastalığı (COVID-19), ilk olarak Çin’in Vuhan Eyaleti’nde 2019 Aralık ayının sonlarında solunum yolu belirtileri (ateş, öksürük, nefes darlığı) gelişen bir grup hastada yapılan araştırmalar sonucunda 13 Ocak 2020’de tanımlanan bir virüstür. ■ Salgın başlangıçta bu bölgedeki deniz ürünleri ve hayvan pazarında bulunanlarda tespit edilmiştir. Daha sonra insandan insana bulaşarak Vuhan başta olmak üzere Hubei eyaletindeki diğer şehirlere ve Çin Halk Cumhuriyeti’nin diğer eyaletlerine ve diğer dünya ülkelerine yayılmıştır. ■ Koronavirüsler, hayvanlarda veya insanlarda hastalığa neden olabilecek büyük bir virüs ailesidir. İnsanlarda, birkaç koronavirüsün soğuk algınlığından Orta Doğu Solunum Sendromu (MERS) ve Şiddetli Akut Solunum Sendromu (SARS) gibi daha şiddetli hastalıklara kadar solunum yolu enfeksiyonlarına neden olduğu bilinmektedir. Yeni Koronavirüs Hastalığına SAR-CoV-2 virüsü neden olur. ■ Belirtileri: - Belirtisiz olgular olabilmesi ile birlikte, en çok karşılaşılan belirtiler ateş, öksürük ve nefes darlığıdır. Şiddetli olgularda zatürre, ağır solunum yetmezliği, böbrek yetmezliği ve ölüm gelişebilmektedir. Kimler Daha Fazla Risk Altında? o 60 yaş üstü olanlar o Ciddi kronik tıbbi rahatsızlıkları olan insanlar: - Kalp hastalığı - Hipertansiyon - Diyabet - Kronik Solunum yolu hastalığı - Kanser gibi o Sağlık Çalışanları Korunma Yolları -El temizliğine dikkat edilmelidir. Eller en az 20 saniye boyunca sabun ve suyla yıkanmalı, sabun ve suyun olmadığı durumlarda alkol bazlı el antiseptiği kullanılmalıdır. - Hasta insanlarla temastan kaçınmalıdır. - Hastalarda ve kalabalık yerlerde tıbbi maske takılmalı. - Öksürme veya hapşırma sırasında burun ve ağız tek kullanımlık kağıt mendil ile örtülmeli, kağıt mendilin bulunmadığı durumlarda ise dirsek içi kullanılmalı - Çiğ veya az pişmiş hayvan ürünleri yemekten kaçınılmalıdır. Tedavide Kullanılan İlaçlar ■ Hidroksiklorokin (HCQ) Ve Klorokin (CQ). ■ Oseltamivir ■ Favipiravir ■ Lopinavir/Ritonavir ■ Remdesivir ■ Diğer İlaçlar Hidroksiklorokin (HCQ) ve Klorokin (CQ) ■ Virüsün hem hücreye giriş aşamasını hem de girdikten sonraki aşamayı inhibe ederler. ■ Konak hücre reseptörü anjiyotensin dönüştürücü enzim II (ACE II)’nin glikosilasyonunu inhibe ederek virüsün hücreye girişini engellerler. ■ Aynı zamanda CQ ve HCQ zayıf alkali özelliktedir. Endozom yoluyla hücreye giriş yapan virüslar üzerine, endozom pH’sını değiştirip, asidifikasyonu engelleyerek inhibitör etki gösterirler. ■ CQ ve HCQ, sitokin üretimini azaltarak, konak hücrede antiinflamatuvar ve immunomodülatör etkilere de sahiptir. Hidroksiklorokin ■ HCQ antimalaryal ve antiromatizmal olarak uzun süredir kullanımda olan bir ilaçtır. ■ daha az toksik ■ Kardiyak yan tesiri yüksek, QT aralığı uzaması yaptığı için ölümcül ventriküler atitmilere neden olabilir Favipiravir ■ Bir nükleotid analoğu ■ Etki mekanizması: Viral RNA polimerazı inhibe ederek viral replikasyonu durdurur. ■ İnfluenza ve Ebola’nın tedavisinde de etkili. Lopinavir/Ritonavir ■ HIV tedavisi için kullanılan proteaz inhibitörü ilaçlar ■ SARSCoV-2’nin ana proteazını inhibe ederek viral replikasyonu engellerler ■ Birlikte kullanımda birbirinin etkisini artrırdığı gözlenmiş----?? Remdesivir ■ Türkiye’de henüz kullanım için onay almadı Diğer İlaçlar ■ Ribavirin ■ İnterferonlar (IFN-α, IFN-β) ■ Tosilizumab ■ Kortikosteroidler ■ Plazma İmmünoglobulin Tedavisi (IgG Tedavisi) Diğer Antiviral İlaçlar ■ İmiquimod:  Eksternal genital ve perianal siğillerin topikal tedavisinde kullanılmaktadır.  Lokal cilt reaksiyonları en sık görülen yan etkidir. ■ Palivizumab:  RSV enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan insan monoklonal antikorudur. İmmün Faktörleri ■ İmmünglobülin Preparatları: 1. İnsan normal immün globülini (Gama-globülin) 2. Spesifik antiviral immün globülinler:  Yüksek titreli ( spesifik) hepatit B İmmün globülini  Varisella - zoster immün globülini  Vaksinia immün globülini  İnsan kuduz immün globülini  Sitomegalovirus immün globülini Kullanılışları 1. Hepatit A, B ve C’ ya karşı profilaksi amaçlı. 2. Kızamıkçık ve su çiçeğine karşı proflaksi amaçlı. 3. Yeni doğan bebeklerde oral gama globülin’in retrovirüsa bağlı diyareye karşı profilaksi amaçlı. 4. lösemili hastalarda bakteriye infeksiyonlarına karşı profilaksi amaçlı.