Antihistamínicos: Parte II - ¿Qué opciones y cómo

ARTÍCULO DE REVISIÓN Antihistamínicos Parte II - ¿Cuáles son las opciones y en qué basarse para elegir la mejor? Antihistamines Part II - What are the options and how to choose the best? Dr. Pablo A. Fasano1 ARCHIVOS DE ALERGIA E INMUNOLOGÍA CLÍNICA 2013;44(3):76-84 RESUMEN...

ARTÍCULO DE REVISIÓN Antihistamínicos Parte II - ¿Cuáles son las opciones y en qué basarse para elegir la mejor? Antihistamines Part II - What are the options and how to choose the best? Dr. Pablo A. Fasano1 ARCHIVOS DE ALERGIA E INMUNOLOGÍA CLÍNICA 2013;44(3):76-84 RESUMEN ABSTRACT Los antihistamínicos han sido usados durante los últimos 50 años y se han con- Antihistamines have been used for the past 50 years and have become the vertido en los medicamentos de mayor prescripción en el mundo. most prescribed drugs in the world. En este artículo se revisa el desarrollo de nuestro conocimiento referente a la This article reviews the development of our knowledge concerning the his- histamina en el transcurso del siglo, como mediador biológico almacenado y libe- tamine in the course of the century, as a biological mediator mostly stored rado mayormente por los basófilos y mastocitos; mediador biológico situado en and released by basophils and mast cells biological mediator located in di- diferentes tejidos corporales, y otras células, con un papel fisiológico fundamental fferent body tissues, and other cells, having a fundamental physiological role en el control de la secreción de ácido gástrico y un papel fisiopatológico en una in the control of gastric acid secretion and pathophysiological role in a va- gama de trastornos alérgicos. riety of allergic disorders. La síntesis y estudios farmacológicos de agonistas y antagonistas selectivos han The synthesis and pharmacological studies of selective agonists and antagonists establecido la existencia de cuatro tipos de receptores de histamina y antago- has established the existence of four types of histamine receptor antagonists nistas de ellos, que han encontrado muy importantes aplicaciones terapéuticas. and histamine receptor found important therapeutic applications. Debido al aumento de la prevalencia de las enfermedades alérgicas según el Libro Power demonstrations relate most allergic diseases whose symptoms are chronic Blanco de Alergia (WAO), se deben crear normas que promuevan el uso de los an- and persistent emphasis by (WAO) White Paper on Alergia1 a steady increase in tihistamínicos de manera adecuada y racional. De esta manera, la correcta elección allergic diseases with a prevalence of 30-40% of the world population affected at debe ser realizada de acuerdo a su eficacia, tolerabilidad, seguridad, grupo etario, si- least one allergic condition, considering the most common allergic rhinitis and chro- tuaciones y precauciones particulares en pacientes con algún riesgo incrementado. nic diseases common in our modern society. El crear normas que promuevan una práctica terapéutica óptima o uso racional Creating standards that promote optimal therapeutic practice or rational de dichos medicamentos. Elegirlos de acuerdo a su eficacia, tolerabilidad, seguri- use of such drugs. Choose them according to their efficacy, tolerability, sa- dad, grupo etario, situaciones y precauciones especiales en pacientes portadores fety, age group, situations and special precautions in patients with certain de ciertas enfermedades de riesgo a utilizarlos. diseases risk to use. Palabras claves: histamina, receptores de histamina, antihistamínicos, Key words: histamine, histamine receptors, antihistaminics, pharmaco- farmacología. logy. Introducción 1ra generación: clásicos o sedantes. 2da generación o poco sedantes. Continuando con la entrega anterior, se realizará una ac- 3ra generación o nuevos anti-H1: metabolitos activos o tualización sobre las diferentes opciones de antihistamí- enantiómeros de los de 2da generación. nicos según su clasificación, con especial atención en las condiciones de seguridad de las diferentes drogas. Anti-RH1 de 1ra generación Clasificación Son estructuralmente similares a la histamina, fácilmen- De acuerdo a su permeabilidad en el sistema nervioso cen- te cruzan la barrera hematoencefálica (BHE) por ser alta- tral (SNC), los antihistamínicos se puede diferenciar en: mente lipofílicos y poco selectivos, y producen a nivel del SNC sedación y alteración función cognitiva. Dichas condiciones les da mayor susceptibilidad a cierto número de efectos adversos de diversos tipos: 1. Especialista universitario en Inmunologia Clínica-Alergia e Inmunología- Medicina Interna. Docente Alergia-Inmunología, Cátedra Medicina y Ciru- anticolinérgicos (sequedad de boca, retención urina- gía de la UnCo. Presidente de la SAAIS. Neuquén, Argentina. ria), serotoninérgicos (aumento de peso), alfa-adre- nérgicos (hipotensión) y dopaminérgicos (disquinesia, Correspondencia: [email protected] 76  Elección de antihistamínicos tinnitus y sedación, que es el más frecuente y puede afectar a casi el 40% de los pacientes). Anti-RH1 de 2da generación Presentan un inicio de acción más rápido (de unos 15 a 30 minutos). Son moléculas lipofóbicas de alto peso molecular que no A veces la sedación puede ser beneficiosa en casos de urti- cruzan la BHE con facilidad. caria o dermatitis atópica, y en la mayoría de los pacientes Tienen baja afinidad por los receptores muscarínicos, coli- la sedación suele disminuir después de la primera semana nérgicos y alfa-adrenérgicos. de tratamiento. Las dosis altas generan un impacto importante en la casca- da de la inflamación. Etanolaminas Gran actividad muscarínica y serotoninérgica, y alta seda- Alquilaminas Acrivastina ción. Mínimos efectos gastrointestinales. Piperazinas · Cetirizina (metabolito activo de la · Carbinoxamina hidroxicina) · Clemastina · Oxatomida · Dimenhidrinato Piperidinas · Astemizol · Difenhidramina · terfenadina · Doxilamina · Loratadina · Fenindamina Etilendiaminas · Mizolastina Efectos débiles sobre SNC, sedación moderada, im- · Ebastina portantes efectos gastrointestinales y sensibilización · Ketotifeno en la piel. · Levocabastina · Pirilamina Misceláneos · Azelastina (deriva de la ftalazinona) · Tripelendiamina Presentan buena absorción por vía oral y elevada unión a Alquilaminas proteínas plasmáticas. El inicio de acción es más lento que Incluye a los anti-RH1 más potentes, no producen tan- con los clásicos. Como se dijo anteriormente, tienen un ta somnolencia. Paradójicamente, producen estimulación carácter relativamente lipofóbico, por lo que atraviesan la del SNC, especialmente en niños. barrera hematoencefálica con dificultad, produciendo se- · Maleato de clorferinamina dación en el 2-20% de los pacientes. · Maleato de bronferinamina Los anti-H1 de 2da generación son considerados como · Tripolidina 1ra elección en el tratamiento de rinitis alérgica. Las Guías ARIA,1 la Guía Británica de la British Fenotiazinas Society for Allergy and Clinical Immunology La mayoría de este grupo son anti-RH1, pero poseen ac- (BSACI),2 el Consensus group on new-generation tividad anticolinérgica con importantes efectos sedan- antihistamines (CONGA)3 en su present status and tes, antimuscarínicos y antieméticos (motivo de uso). recommendations y las Guías del Grupo Respiratorio Producen fotosensibilidad. Internacional de Atención primaria (IPCRG)4 sugie- · Prometazina ren, todas ellas, la dosis recomendada y como 2da op- ción dosis hasta 4 veces para el tratamiento de urticaria Piperazinas crónica, de acuerdo con EAACI // GA2LEN // EDF Sedación y efecto antiemético moderado. Depresores del // WAO.5 SNC y antipruriginosos. Sumamente impuesto el concepto de eficacia con bue- · Clorhidrato de hidroxicina nos márgenes de seguridad y fuerte impacto en los · Pamoato de hidroxicina HRQL (Health-Related Quality of Life - cuestionarios · Clorhidrato de ciclicina de calidad de vida como sensación subjetiva de alivio · Lactato de ciclicina percibido por el paciente en su vida diaria). · Clorhidrato de meclicina Anti-RH1 de 3ra generación Piperidinas · Azatadina Son los denominados ª antihístamínicos de nueva genera- · Difenilpiralina ciónº, y anunciados como metabolitos activos o enantió- · Ciproheptadina meros de los anti-RH2. 77 Pablo A. Fasano Es el grupo en el que se ha tratado más mejorar los efectos 1. Todos los antihistamínicos comparten efectos farma- adversos que aumentar la eficacia. Para ello, deben cumplir cológicos similares. ciertas condiciones: 2. Sus efectos dependen tanto del propio paciente como del fármaco que utilizan. 1. Propiedades antiinflamatorias (propone un do- 3. Son consumidos en alta proporción por la población ble mecanismo de acción: como antagonista de la general. histamina y como antagonista del factor de activa- 4. Se prestan a la automedicación debido a su fácil acce- ción plaquetaria, que proporcionaría mayor eficacia so, muchos son de bajo costo y otros son parte de al- clínica). gunos OTC, como los antigripales. 2. Falta de cardiotoxicidad. 5. Es importante generar una ª conclusión de usoº. 3. No interacción con otros medicamentos. 6. No dejar de hacer una comparación con otros medi- camentos ampliamente utilizados, como los esteroi- Hoy se dispone de información sobre su farmacoci- des tópicos/sistémicos y los LTRA, en lo que refie- nética, farmacodinámica e interacción farmacológica re en darle el lugar que debe ocupar el antihistamí- en adultos sanos, personas mayores, niños, lactantes y nico en las enfermedades alérgicas, destacándolo en otros pacientes vulnerables, incluyendo pacientes con los usos con resultados beneficiosos o reprimiéndolo función hepática o renal disminuida y personas de edad cuando no lo es. avanzada; y también interacciones con otros fármacos 7. Saber elegirlos de acuerdo con la eficacia, tolerabili- y alimentos. dad, seguridad, grupo etario y situaciones especiales. Piperazinas · Levocetirizina SNC - sedantes o no sedantes Piperidinas · Norastemizol · Desloratadina Consideraciones de seguridad · Fexofenadina Uno de los problemas más relevantes en la investigación de · Rupatadina nuevos fármacos es determinar su disponibilidad en el SNC. Otros · Azelastina Actualmente se establecen normas para la predicción de · Epinastina, este parámetro, la mayoría de ellas basadas en criterios de · Bilastina (código ATC: RO6AX) lipofilia (Ecker y Noe, 2006 ).6 La falta de disponibilidad en el SNC es en la mayoría de los Puntos a destacar (Figura 1): casos debida al hecho de que la afluencia y el flujo de salida de los compuestos en el cerebro están estrictamente controlados en la barrera hemato-líquido cefalorraquídeo (BCSFB) y la Eficacia Seguridad barrera sangre-cerebro (BBB), formando un mecanismo muy eficaz en la regulación de la homeostasis cerebral.7 Tolerabilidad La BHE se compone de células endoteliales del cerebro Conceptos a discutir que se alinean en el lumen de los capilares del cerebro. En comparación con el endotelio de la periferia, casi no posee fenestraciones, muestra una actividad pinocítica reducida Situaciones Embarazo especiales y lactancia y el transporte paracelular se encuentra restringido debi- Niños do al cierre de los contactos célula-célula mediado por las proteínas de unión (Abbott, 2006).8 Grupo Además del sellado del espacio paracelular que restringe etario Adolescentes Obesidad Diabetes principalmente el transporte de moléculas hidrófilas, las proteínas transportadoras de flujo de salida así como las enzimas metabólicas en las células endoteliales pueden Adultos Precauciones Parkinsonismo Glaucoma especiales evitar la entrada de sustancias más lipofílicas en el SNC (Neuhaus y Noe, 2009).9 Epilepsia Hipertiroidismo 3° Edad Se origina así un sistema de tráfico complejo, en el que el ingreso juega un papel crucial. Por ejemplo, el 20-40% Enf. próstata HTA de los pacientes epilépticos que sufren epilepsia refracta- Cardiopatia ria son resistentes a la terapia con medicamentos debido a que los compuestos no son capaces de superar el ingreso Figura 1. Usos. ¿Cómo, cuándo y por qué elegirlos? (Bennani y Noe, 2009).10 78  Elección de antihistamínicos La utilidad de modelos in vitro como herramientas en el carínicos), disminución de efectos secundarios adversos descubrimiento de fármacos se evaluó en un modelo de sobre el SNC, propiedades antialérgicas adicionales apar- Transwell establecido sobre la base de la línea celular por- te de antagonismo de histamina y el no aumentar los efec- cina PBMEC/C1-2, que fue capaz de diferenciar entre las tos del sistema nervioso central combinados con alcohol o propiedades de transporte de drogas antihistamínicas de diazepam (Simons, 1994; Meltzer, 1990).17,18 primera y segunda generación. Los antihistamínicos de Sin embargo, la administración de alta dosis o sobre- primera generación pueden penetrar la BHE y actuar en dosis de algunos antihistamínicos de 2da generación, el SNC, mientras que la entrada en el SNC de los antihis- como la terfenadina y el astemizol, puede dar lugar al tamínicos de segunda generación está restringida por las riesgo de efectos secundarios cardíacos como los inter- bombas de eflujo como la P-glicoproteína (P-gp) situadas valos QTc prolongados o torsade de pointes (Handley, en las células endoteliales del cerebro. 1998; Meeves y Appajosyla, 2003; Gonzales y Estes, Los antihistamínicos de primera generación muestran 1998).19,20 varios efectos secundarios en el sistema nervioso cen- Dentro de la investigación y desarrollo de medicamen- tral, como somnolencia, alteración del estado de ánimo tos en la etapa preclínica, el tema más destacado es el de y disminución de la vigilia y los rendimientos cogniti- los biomarcadores. Esta fase de desarrollo preclínico se vo y psicomotor (Kay y Harris, 1999).11 Por el contra- basa sobre todo en los parámetros farmacodinámicos, por rio, la segunda generación de antihistamínicos no cau- ejemplo, afinidad por el receptor, mientras que las propie- sa graves efectos secundarios relacionados con el siste- dades farmacocinéticas y toxicidad siguen siendo parte de ma nervioso central. la fase de desarrollo. Un año después (de 1944)12 de que se puso a disposición Hay numerosos transportadores de salida que están presen- para uso humano la primera molécula antihistamínica, la tes en el pasaje de la BCSFB, por ejemplo, la proteína ATP- somnolencia se informó como uno de los principales efec- dependiente de drogas de transporte P-glicoproteína (P- tos adversos de esta clase de medicamentos. Al bloquear gp) y los polipéptidos de transporte de aniones orgánicos la actividad de la histamina en el cerebro, los FGAH in- (OATP), que pueden transportar activamente una variedad terfieren con su función reguladora de muchas funciones de moléculas de fármacos grandes en el torrente sanguíneo del cerebro, tales como el ciclo circadiano sueño-vigilia, sistémico, lo que impide su penetración en el cerebro, y sólo atención, memoria, aprendizaje, balance hídrico, regula- permite el ingreso al SNC de pequeñas moléculas lipofíli- ción del apetito, control de la temperatura corporal, con- cas de la circulación sistémica. trol del sistema cardiovascular, mediación de la liberación En el caso de los antihistamínicos, los transportadores de de la tensión desencadenada por la acetilcolina y endorfi- salida y, especialmente, de P-gp se han informado en el na en la hipófisis.13 desempeño de un papel importante en su absorción intes- La estimulación de RH1 en cerebro (Br-RH1) por la his- tinal y su capacidad para penetrar a través de la BHE en el tamina conduce a efectos muy diferentes relacionados con cerebro. su papel en la regulación del ciclo sueño-vigilia (desper- La P-gp es codificada por el gen de multirresistencia resis- tar), el apetito, la estimulación de las funciones cognitivas tencia 1 (MDR1) y se expresa en diversos tejidos huma- (memoria y aprendizaje), convulsiones, comportamiento nos, por ejemplo, las células endoteliales en capilares ce- agresivo y las emociones. rebrales, epitelio del intestino delgado, capilares biliares En contraste, la inhibición de actividad de la histamina a de los hepatocitos, túbulos renales proximales, la mucosa nivel Br-RH1 puede tener algunos efectos ansiolíticos fa- nasal. vorables, sin embargo, más a menudo esto está acompaña- La funcionalidad de la P-gp PBMEC/C1-2 de células cul- do de efectos desfavorables como el aumento de la somno- tivadas en elementos filtrantes Transwell fue demostrada lencia diurna, problemas de memoria y aprendizaje, dismi- por estudios de transporte con la P-gp sustrato rodamina nución de la atención, aumento de peso.14 123 y la P-gp bloqueador de verapamilo. Curiosamente, la impregnación de Br-RH1 utilizando go- Estudios posteriores del transporte de fármacos con la tas para los ojos que contienen ketotifeno, ha informado primera generación de antihistamínicos (prometazina, un ingreso y ocupación aproximadamente del 50%, mien- difenhidramina y feniramina) y la segunda generación tras que las de olopatadina fue casi cero, proporcionando de antihistamínicos (astemizol, cetirizina, fexofenadina evidencia por primera vez de que al ojo los de 1ra genera- y loratadina) se llevaron a cabo en cada sustancia indivi- ción son potencialmente inductores significativos de efec- dual, así como en los estudios de grupo. tos sedantes.15,16 Los resultados se normalizaron con el diazepam, un es- Los antihistamínicos de 2da generación demostraron se- tándar interno para la ruta de transporte transcelular. Más lectividad mejorada del receptor H1 periférico (menos aún, se investigaron los efectos después de la adición de efectos secundarios en los receptores de acetilcolina mus- P-gp inhibidor de verapamilo. 79 Pablo A. Fasano Feniramina es un antihistamínico de primera generación cionales del cerebro (PET), los estudios neurofisiológicos con más rápida impregnación, seguida de difenhidramina, (prueba de latencia múltiple del sueño) y las pruebas reales diazepam, prometazina, y la segunda generación de anti- de conducción (tiempo de reacción del freno y posición histamínicos cetirizina, fexofenadina, astemizol y lorata- lateral desviación estándar) han demostrado consistente- dina refleja la acreditación en el ranking de la permeabili- mente que los FGAH perjudican dispersando la atención dad in vivo también. y las tareas de vigilancia, la capacidad de conducción, tan- El verapamilo incrementa las posibilidades de trans- to después de dosis únicas como de dosis repetidas.23 porte de todos los antihistamínicos de segunda genera- Los datos tienden a mostrar que los SGAH más recien- ción, lo que sugiere la participación de la P-gp durante su tes, como desloratadina,24 ebastina,25 levocetirizina26 y ru- penetración. patadina,27 presentan de manera consistente falta de efec- La clasificación después de la adición de verapamilo cam- tos de reducción. bió significativamente; sólo fexofenadina y cetirizina pe- La cetirizina,28 por ejemplo, ha demostrado en algunos netraron más lento que el diazepam, patrón interno, en la exámenes para el manejo de vehículos un potencial dete- presencia de verapamilo. rioro de performance en la conducción, mientras que tales informes aún no han aparecido para su enantiómero acti- Puntos a evaluar para considerar a vo y sucesor, la levocetirizina. un fármaco como sedante El Consejo Internacional de Alcohol, Drogas y Seguridad vial (ICADTS, http://www.icadts.nl) es una organiza- 1. Incidencia de somnolencia subjetiva. Es la percepción ción sin fines de lucro e independiente que tiene el obje- individual de cada individuo con el consumo de los tivo de reducir la mortalidad y morbilidad debido al mal antihistamínicos donde juega particularmente las re- uso de alcohol y drogas por parte de los operadores de ve- acciones adversas que se podrían entender de acuerdo hículos en todos los modos de transporte.29 con su idiosincrasia a la respuesta, o realmente al efec- El ICADTS ha establecido un sistema de clasificación que to sedativo propio del antihistamínico. podría ser utilizado para indicar si es o no seguro conducir 2. Objetivación de las alteraciones cognitivas y las fun- un automóvil cuando se utiliza una droga psicoactiva especí- ciones psicomotoras. fica, y esta posición no se limita sólo a los antihistamínicos. 3. PET (tomografía por emisión de positrones) para Los fármacos se clasifican en grupos I, II y III. evaluación de ocupación de RH1, mediante un exa- Para hacer más fácil la interpretación de las categorías, men de neurotransmisión.21 ICADTS ha propuesto una comparación con la concen- Es una técnica de imágenes cerebrales altamente sen- tración de alcohol en la sangre (BAC), es decir, el deterio- sible y avanzada, que permite el examen no invasivo ro cognitivo de medicamentos de la categoría III es similar de la neurotransmisión química en el cerebro huma- a la del alcohol >0,8 g/l (>0,8%), mientras que los de la ca- no vivo y se puede utilizar para calcular la potencia de tegoría II tienen una deficiencia equivalente con los nive- unión de diversas moléculas a los Br-RH1. les de alcohol en sangre de 0,5-0,8 g/l (0,5-0,8%). Y los de También ha hecho posible examinar los cambios de categoría I, con los de BAC