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HISTAMINA Y ANTIHISTAMINICOS DRA ANA GAMEZ UDEM OT20 AUTACOIDES Son sustancias de estructura y actividades farmacológicas muy diversas y se han descrito como HORMONAS LOCALES, agentes auto farmacológicos AMINAS BIOLOGICAMENTE ACTIVAS QUE ACTUAN COMO NEUROTRANSMISORES Y TAMBIEN EN TEJIDOS FUERA DEL S...

HISTAMINA Y ANTIHISTAMINICOS DRA ANA GAMEZ UDEM OT20 AUTACOIDES Son sustancias de estructura y actividades farmacológicas muy diversas y se han descrito como HORMONAS LOCALES, agentes auto farmacológicos AMINAS BIOLOGICAMENTE ACTIVAS QUE ACTUAN COMO NEUROTRANSMISORES Y TAMBIEN EN TEJIDOS FUERA DEL SNC. Dra Alvarado HISTAMINA A través de múltiples sistemas receptores, media una amplia variedad de respuestas celulares FUNCIONES: a) Mediador de la inflamación b) Secreción acido clorhídrico c) Neurotransmisor en SNC y SNP d) Inmunomodulación Ubicación de Histamina También ocurre como un componente de venenos y en secreciones de picaduras de insectos. Síntesis La síntesis de la histamina se lleva a cabo en los mastocitos y basófilos en el sistema inmune(se almacena en los gránulos), las células tipo enterocromafines (ECL, por sus siglas en inglés) en la mucosa gástrica, y algunas neuronas en el sistema nervioso central (SNC) que utilizan la histamina como neurotransmisor síntesis y almacenamiento dos “reservas”: La reserva de recambio lento se localiza en los mastocitos y basófilos. La histamina es almacenada en gránulos grandes en estas células inflamatorias, y la liberación de la histamina involucra desgranulación completa de las células, la cual puede ser desencadenada por procesos alérgicos, anafilaxia o destrucción celular por trauma, frío u otros estímulos (se requieren varias semanas para repletar los almacenes luego que ha ocurrido la desgranulación) síntesis y almacenamiento La reserva de recambio rápido se localiza en las ECL gástricas y en las neuronas histaminérgicas del SNC. Estas células sintetizan y liberan histamina conforme es requerido para la secreción ácida gástrica y la neutrotransmisión, respectivamente. no almacenan histamina. En su lugar, la producción y liberación de histamina en estas células depende de estímulos fisiológicos. En el intestino, por ejemplo, la histidina descarboxilasa es activada tras la ingestión de alimento. Liberación ESTÍMULOS QUE LIBERAN histamina: Térmicos (frío) Toxinas y venenos (contienen histamina) Enzimas proteolíticas (rupturas celulares) Fármacos que aumentan liberación: bloqueadores neuromusculares y morfina Fármacos que disminuyen su liberación: glucocorticoides, antiinflamatorios, agonistas B2 como broncodilatadores Mecanismo de acción hipersensibilidad tipo I mediada por IgE NOTA: La desgranulación de mastocitos también ocurre como respuesta al daño tisular local en ausencia de una respuesta humoral inmune. Por ejemplo, el trauma o daño químico puede romper físicamente la membrana del mastocito y así iniciar el proceso de desgranulación. Receptores Antihistamínicos H1 Históricamente, los antihistamínicos H1 eran llamados antagonistas del receptor H1 avances recientes en farmacología de la histamina han mostrado que los antihistamínicos H1 son agonistas inversos en lugar de antagonistas del receptor. 1. No influyen en la formación o liberación de histamina, sino que bloquean la respuesta de un tejido blanco, que está mediada por el receptor. 2. Más eficaces para prevenir síntomas que para revertirlos una vez que se presentan. 3. Pueden actuar sobre otros receptores EN SISTEMA NERVIOSO: COLINÉRGICOS, ADRENÉRGICOS O SEROTONINÉRGICOS LOS DE PRIMERA GENERACION SI PASAN BARRERA HEMATOENCEFALICA LOS DE SEGUNDA GENERACION NO PASAN BARRERA HEMATOENCEFALICA Indicaciones  alergia prurito, náusea, vómito, mareo por movimiento insomnio. A pesar de las conocidas contribuciones de la histamina en la broncoconstricción y anafilaxia, los antihistamínicos disponibles tienen un papel limitado en el manejo del asma y las reacciones anafilácticas. PRIMERA GENERACIÓN Los antihistamínicos clásicos o de primera generación son fármacos que penetran bien en el SNC y son poco selectivos en sus acciones. Efectos indeseables: sedación, somnolencia, aumento del apetito. SEGUNDA GENERACIÓN Los antihistamínicos no sedantes o de segunda generación son más selectivos sobre los receptores H1 y penetran menos en el SNC Más seguros desde el punto de vista del rendimiento laboral y escolar PIZOTIFENO. Efecto inhibitorio polivalente sobre las aminas biógenas, como serotonina, histamina y triptamina. Estos efectos inhibitorios son los responsables de sus propiedades antimigrañosas y de aumento de peso. Farmacocinética V ½ : 4 a 6 horas, excepto para meclicina y los agentes de segunda generación: es de 12 a 24 horas Absorción rápida. (1-2hs efecto máximo) Distribución amplia Metabolismo. Sistemas microsómicos hepáticos. 2° generación por sistema enzimático. Metabolitos activos: hidroxicina-cetirizina, terfenadina-fenoxifenadina loratadina-desloratadina Farmacocinética metabolizados por el sistema hepático del citocromo P450. Levocetiricina es el enantiómero activo de cetiricina. Azelastina, olopatadina, ketotifeno, alcaftadina, bepotasina y emedastina están disponibles en formulaciones oftálmicas que permiten una administración tisular más dirigida. Azelastina y olopatadina también tienen formulaciones intranasales. Farmacodinamia Aminoran o bloquean acción de la histamina por unión competitiva reversible con los receptores H1 Agonismo inverso (es un agente que se une al mismo receptor que un agonista pero induce una respuesta farmacológica opuesta a la del agonista). USOS TERAPEUTICOS ALERGIA/INFLAMACION Los antihistamínicos orales son los fármacos de elección para controlar Rinitis urticaria alérgicas. Los antihistamínicos oftálmicos, como azelastina, olopatadina, ketotifeno conjuntivitis alérgica Las propiedades antinflamatorias de los antihistamínicos H1 son atribuibles a la supresión de la vía NFκB y la reducción subsecuente en la transcripción de citosinas proinflamatorias, quimiotaxis y expresión de moléculas de adhesión. USOS TERAPEUTICOS Nausea y mareo por movimiento Al inhibir las señales histaminérgicas del núcleo vestibular al centro del vómito en el bulbo raquídeo Difenhidramina dimenhidrinato (una combinación química de difenhidramina y un derivado clorado de teofilina) Ciclicina meclicina (vértigo) No suelen ser efectivos si los síntomas ya están presentes y, por lo tanto, deben tomarse antes del viaje programado. USOS TERAPEUTICOS INSOMNIO difenhidramina doxilamina, tienen fuertes propiedades sedantes y se usan en el tratamiento del insomnio. contraindicados en personas que requieren mantener el estado de alerta o realizar actividades que requieren precisión. tienen una alta incidencia de efectos adversos que incluyen tendencia a causar sedación al día siguiente Los antihistamínicos de segunda generación no tienen efectos somníferos. Prurito generalizado hidroxizina doxepina -antidepresivo tricíclico son potentes agentes antipruriginosos, efectos importantes a nivel del SNC. Los medicamentos cutáneos de antihistamínicos, que se usan en dermatosis pruriginosas, en forma paradójica pueden causar dermatitis alérgica. Interacciones farmacológicas potenciación de los efectos de otros depresores del SNC, lo que incluye alcohol. Inhibidores de MAO pueden exacerbar los efectos sedantes y anticolinérgicos de los antihistamínicos. Además, los antihistamínicos de primera generación (difenhidramina y otros) con acciones anticolinérgicas (antimuscarínicas) pueden disminuir la efectividad de los inhibidores de la colinesterasa (donepezilo, rivastigmina y galantamina) en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Efectos adversos Los bloqueadores del receptor H1 de primera generación tienen una baja especificidad, interactuando no solo con los receptores de histamina, sino también con los receptores colinérgicos muscarínicos, receptores α-adrenérgicos y receptores de serotonina PRESENTACIONES 5mg/kg/día 250 mg/100ml 0.2-0.4 mg/kg/día. Adultos: 4-10 mg/dosis. 50 mg/100ml 0.2 mg/kg/día. 1mg/1ml Dosis ponderal: 0.25 mg/kg/día Gotas (10 gotas = 5 mg Solución (5 mg/5 ml) Comprimidos 10 mg Los bloqueadores del receptor de histamina H2 AntiH2 : Cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina Menor potencia que los inhibidores de la bomba de protones (ej: omeprazol), a pesar de ello suprimen la secreción gástrica por 24hs en un 70% Inhiben principalmente la secreción basal (secreción nocturna) Todos muestran igual eficacia Ranitidina, nizatidina y oxmetidina son 4-10 veces más potentes que cimetidina para inhibir la secreción gástrica. Famotidina es 7,5 veces más potente que ranitidina Los bloqueadores del receptor de histamina H2 FARMACOCINETICA Absorción rápida por v/o Intravenoso, rápidamente concentraciones terapéuticas. T1/2 : Cimetidina 4-5hs, Ranitidina 6-8hs, Famotidina 10-12hs Baja unión a proteínas plasmáticas, Eliminación principalmente renal. Los bloqueadores del receptor de histamina H2 EFECTOS ADVERSOS Buena tolerancia diarrea, cefalea, somnolencia, fatiga, dolor muscular y estreñimiento. Menos comunes; confusión, delirio, alucinaciones, cefaleas, que ocurren con la administración intravenosa en personas de edad avanzada. antagonistas de los receptores H2 -trombocitopenia. cruzan la placenta y se excretan en la leche materna. ANTAGONISTA DE H3 Y H4 Fases experimentales, altas expectativas. Trastornos del sueño, obesidad, problemas de la esfera cognitiva y psiquiátrica. (TIOPERAMIDA) TRASTORNO DEL SUEÑO EPILEPSIA DEFICIENCIAS COGNITIVAS ESQUIZOFRENIA OBESIDAD DOLOR NEUROPÁTICO ALZHEIMER ANTIHISTAMINICOS DE TERCERA GENERACION Metabolitos o enantiomeros derivados de los de segunda generación. Su objetivo es aumentar la eficacia sobre los síntomas alérgicos a la vez que se disminuyen las reacciones adversas. Excelentes fármacos, con perfil de seguridad muy bueno, ya que son el componente activo del medicamento, casi no se metabolizan y tienen muy buena actividad antihistamínica, antialérgica y antiinflamatoria. Solo 3 disponibles Fexofenadina Desloratadina Norastemizol Anafilaxia potencialmente mortal persona previamente sensibilizada por una reacción de hipersensibilidad a una picadura de insecto, un antibiótico como la penicilina o la ingestión de ciertos alimentos alergénicos como los cacahuates. Un alérgeno que es distribuido de manera sistémica ----mastocitos y basófilos para liberar cantidades masivas de histamina en todo el cuerpo. La vasodilatación sistémica y extravasación de plasma en el intersticio causa hipotensión grave Broncoconstricción edema en la epiglotis RESUMEN Receptores de Histamina Subtipo receptor Función Distribución H1 Alergia aguda Músculo liso. Endotelio y cerebro H2 Secreción gástrica Mucosa gástrica, músculo cardiaco. Mastocitos y cerebro Proteína Gs ↑ AMPc H3 Modulación de la NT Presinápticos: cerebro, plexo mientérico y otras neuronas Proteína Gi ↓ AMPc H4 Inmuno modulador Mastocitos, eosinófilos, monocitos, basófilos y células T, Timo y bazo ZMT Mecanismo post-receptor ↑ IP3, DAG ↑ Ca 46 Receptores histamínicos Receptor H1 Acciones Localización Músculo liso Endotelio Term nerviosas Encéfalo (hipotálamo corteza, SAR, bulbo) Dilatación capilar y venosa Aumento de la permeabilidad vascular Dolor y prurito Contracción de músculo liso bronquial e intestinal Alerta y vigilia. Control de la ingesta, termorregulación. Vómito H2 Mucosa gástrica Músculo cardiaco Cerebro Incremento de la secreción gástrica Aumenta la contractilidad, la frecuencia y el gasto cardiaco H3 Presináptica Plexo mientérico SNC Inhibe la liberación de NT: Histamina, NA, AcC, 5-HT y DA aminas y péptidos en el cerebro y nervios periféricos H4 Eosinófilos Neutrófilos Células TCD4 Modulan la producción de neutrófilos y eosinófilos Inmunomoduladores Todos los R son metabotrópicos ZMT 47 Acciones de la histamina Cardiovascular Vasodilatación ↑ permeabilidad capilar Respiratorio Broncoconstricción ↓ capacidad vital Digestivo ↑ secreción de HCl Contracción del músculo liso ↓ resistencia periférica Piel Prurito Dolor Triple respuesta - Edema - Eritema - Areola ↓ presión arterial ↑ frec. cardiaca ZMT 48