Antidiabetics AMU MED-TR (1) PDF

FARMAKOLOJİ III PANKREATİK HORMONLAR Asst. Prof. Zubeyir Elmazoglu Department of Pharmacology, Faculty of Pharmacy Ankara Medipol University Ankara-2023 PANKREATİK HORMONLAR  Endokrin pankreas tarafından salgılanan hormonlar, Langerhans adacıkları adı verilen hücre kümelerinde üretilir. adacı...

FARMAKOLOJİ III PANKREATİK HORMONLAR Asst. Prof. Zubeyir Elmazoglu Department of Pharmacology, Faculty of Pharmacy Ankara Medipol University Ankara-2023 PANKREATİK HORMONLAR  Endokrin pankreas tarafından salgılanan hormonlar, Langerhans adacıkları adı verilen hücre kümelerinde üretilir. adacıklar üç ana tipte hormon salgılayan hücre içerir.  Bu  α hücreleri glukagon üretir, β hücreleri insülin ve amilin üretir, δ hücreleri somatostatin salgılar. İnsülin, glikozun alımını, kullanımını ve depolanmasını teşvik eder ve böylece plazma glikoz konsantrasyonunu düşürür, glukagon ise hepatik glikoz çıkışını ve kan glikoz konsantrasyonunu artırır. mellitus, yetersiz insülin sekresyonu veya normal kan şekeri konsantrasyonunu korumak için yeterli olmayan insülin aktivitesinden kaynaklanmaktadır.  Diyabetes Preproinsülin, pankreas β hücrelerinin granüllü endoplazmik retikulumunda sentezlenir ve proinsülin, bu öncü molekülün enzimatik bölünmesiyle oluşturulur. Proinsülin daha sonra Golgi aygıtına taşınır ve dört amino asidin (dipeptid bağlantısı) çıkarılmasıyla insülin ve C peptidine (bağlayıcı peptid) dönüştürülür. İnsülin ve C peptidi, artan glikoz konsantrasyonlarına yanıt olarak eşit molar miktarlarda salınana kadar depolama granülleri içinde paketlenir. İnsülin, iki disülfit köprüsüyle birbirine bağlanan 21 amino asitlik bir A zinciri ve 30 amino asitlik bir B zincirinden oluşur.  Proinsülin, insülin ve C peptidine dönüştürülür. İnsülin, iki disülfit (-S-S-) köprüsüyle birbirine bağlanan iki peptid zincirinden (A zinciri ve B zinciri) oluşur.  İnsülin salgısının yemekle uyarılan ve bazal bileşenleri vardır. İnsülin salınımı, karbonhidratların sindirimi ve emilimini takiben kan şekeri konsantrasyonunun artmasıyla aktive olur. İnsülin, diyetteki 10 g karbonhidrat başına 1 birim (U) oranında salınır ve düzeyi genellikle yemekten sonraki 1 saat içinde zirveye ulaşır.  İnsülin, glikozun ve sindirilen diğer besinlerin alımını ve depolanmasını sağlar ve hem insülinin hem de glikozun post-prandiyal (yemek sonrası) plazma konsantrasyonları, 2 saat içinde yemek öncesi seviyelere döner. Genellikle saatte 0,5 ila 1 U insülin arasında değişen bazal sekresyon, emilim sonrası durum sırasında hepatik glukoz çıkışını geciktirmeye yarar. İNSULİN İNSULİNİN FİZYOLOJİK ROLÜ  İnsülin bazen “depolama hormonu” olarak da adlandırılır çünkü glikojen, trigliserit ve protein oluşumunu teşvik ederken bunların parçalanmasını engeller.  İnsülinin, normalde beyine açlık durumunda ana kan şekeri kaynağı olarak hizmet eden karaciğer üzerinde birçok önemli etkisi vardır. Karaciğer, glukoneogenez (amino asitlerden glikoz oluşumu) ve glikojenoliz (glikojenin parçalanması) süreçleri yoluyla kan glikozunu regüle eder.  İnsülin, glikojen sentezinde yer alan enzimleri uyarırken glikojenolitik ve glukoneojenik enzimleri inhibe eder, böylece karaciğerden glikoz çıkışını azaltır.  İnsülin, bu dokularda GLUT4 adı verilen bir glikoz taşıyıcısını aktive ederek, iskelet kası ve yağ dokusu tarafından glikozun alımını teşvik eder. İskelet kası ve yağ dokusu glukoz alımı için insüline bağımlıdır, oysa beyin insülin yokluğunda kan glukozunu kullanabilir.  İnsülin, glikoz alımını teşvik ederek, iskelet kası kasılması için enerji sağlamak üzere glikozun metabolizmasını kolaylaştırır ve glikojen sentezini uyarır.  Yağ dokusunda insülin, glikozun trigliserit olarak depolanmak üzere yağ asitlerine dönüşümünü artırır. Aynı zamanda yağ asitlerinin alımını ve esterleşmesini teşvik eder ve lipolizi (trigliseritin yağ asitlerine dönüşümü) engeller.  İskelet kasında insülin, protein katabolizmasını ve amino asit çıkışını engeller. ETKİ MEKANİZMASI  İnsülin, esas olarak karaciğer, iskelet kası ve yağ dokusu hücreleri olan hedef hücrelerin plazma zarında bulunan insülin reseptörlerine bağlanır. İnsülin reseptörünün hücre içi alanı, tirozin kinaz (fosfat aktarma) aktivitesine sahiptir ve bu reseptörlerin aktivasyonu, insülin reseptörü substrat proteinlerinin (ISP) tirozin fosforilasyonuna yol açar.  Buna karşılık, fosforile edilmiş ISP, karbonhidrat, lipit ve protein metabolizmasının anahtar enzimlerinin yanı sıra kardiyovasküler ve diğer fizyolojik fonksiyonlarda rol oynayan enzimlerin ekspresyonunu ve aktivitesini düzenler. Örneğin, aktifleştirilmiş insülin substrat proteinleri, ribozomal proteinlerin sentezini arttırır ve metabolik enzimleri kodlayan haberci RNA'nın translasyonunu destekler.  Ek olarak ISP fosforilasyonu, GLUT4 glikoz taşıyıcı moleküllerinin kas ve yağ dokusunun hücre zarlarına girişini artırarak bu hücrelere glikoz alımının artmasını sağlar. GLUKAGON  Glukagon, azalan kan şekeri konsantrasyonlarına yanıt olarak pankreasın α hücreleri tarafından üretilir. Glikojenolizi ve glukoneogenezi aktive eder ve hepatik glikoz üretimini arttırır.  Diyabetli hastalar glukagon üretmeye devam ederler ve glukagon ile insülin arasındaki dengesizlik bu hastalığın metabolik bozukluklarına katkıda bulunan faktörlerden biridir.  Glukagon, diyabetli hastalarda hipoglisemik reaksiyonları ortadan kaldırmak için kullanılan deri altı enjeksiyona yönelik bir formülasyonda mevcuttur. DİYABET TİPLERİ  Tip 1 diyabet genellikle 30 yaşından önce başlar ve  Tip 2 diyabet, genellikle hasta 30 yaşına geldikten ortalama başlangıç yaşı 12'dir. Viral bir enfeksiyon veya diğer çevresel faktörlerin tetiklediği bir otoimmün hastalık olduğuna inanılmaktadır. sonra başlayan ve sıklıkla önemli derecede insülin direnci ve obezite ile ilişkili olan heterojen bir hastalıktır.  Pankreas β hücrelerinin tahrip edilmesi, ciddi insülin  İnsülin direnci, insülin antikorlarının varlığından veya eksikliğine ve aşırı keton üretimine yol açarak ketonemi ve ketoasidoza neden olur. Tip 1 diyabetli kişilerin hayatta kalabilmeleri için eksojen insüline ihtiyaçları vardır. hedef organlardaki insülin reseptörleri ve sinyal iletim mekanizmalarındaki kusurlardan kaynaklanabilir. Tip 2 diyabetli hastalar, tip 1 hastalara göre ketonemi ve ketoasidoz gelişimine daha az duyarlıdır. Tip 2 diyabetli hastaların çoğunda normal veya yüksek insülin konsantrasyonları vardır ve hayatta kalmak için ekzojen insüline ihtiyaç duyulmaz. Diyabetin diğer formları arasında hamilelik sırasında başlayan gestasyonel diyabet ve diğer endokrin bozukluklarla veya pankreasa toksik ilaçlara veya kimyasal ajanlara maruz kalmayla ilişkili olarak ortaya çıkan ikincil diyabet yer alır. tip1e kıyasla.normal insandan düşük DM PATOFİZYOLOJİSİ  Diyabetin erken belirtileri, insülin eksikliğinden kaynaklanan metabolik anormallikler iken, diyabetin uzun dönem komplikasyonları, kısmen, öncelikle kardiyovasküler sistemdeki proteinlerin enzimatik olmayan glikozilasyonundan kaynaklanır ve endotelyal ve kardiyak fonksiyon bozukluğuna, ateroskleroza ve diğer sorunlara yol açar. Glikozile hemoglobin yüzdesi (hemoglobin A1c), diyabetli bireylerde uzun süreli glisemi kontrolünün klinik bir belirteci olarak kullanılır.  Tedavi edilmeyen diyabette ortaya çıkan akut metabolik anormallikler, kas ve yağ dokusu tarafından glikoz alımının azalması, glikozun hepatik çıkışının artması, kas dokusunda protein katabolizmasının artması ve lipoliz ve yağ asitlerinin yağ dokusundan salınmasının artmasından kaynaklanır. Hepatik glikoz üretimindeki artışla birlikte glikoz kullanımındaki azalma hiperglisemiye yol açar.  Hiperglisemi daha sonra glikozüriye (idrarda glikoz), ozmotik diüreze, poliüriye (aşırı idrar oluşumu) ve polidipsiye (aşırı su alımı) neden olabilir. Bu dengesizlikler dehidrasyona ve kalori ve kilo kaybına yol açar. Bu nedenlerden dolayı diyabet “bolluk içinde açlık” olarak tanımlanır. DM PATOFİZYOLOJİSİ  Tip 1 diyabetli hastalarda insülin yokluğu lipolizi hızlandırır ve bu da karaciğerde ketonların (asetoasetik asit, aseton ve β-hidroksibütirik asit) üretiminin artmasına neden olur. Vücut artık bu ketonları metabolize edemediğinde keto asitler idrarla atılır.  Bu dengesizlikler sonunda ketoasidoza, aseton nefesine, anormal solunuma, elektrolit tükenmesine, kusmaya, komaya ve ölüme yol açabilir. İnsülin eksikliği ayrıca protein katabolizmasının artmasına ve idrarda nitrojen kaybının artmasına neden olur. uzun dönem komplikasyonları arasında nefropati ve retinopati gibi mikrovasküler komplikasyonlar; serebrovasküler hastalık, koroner arter hastalığı ve periferik vasküler hastalık gibi makrovasküler komplikasyonlar; ve duyusal, motor ve otonomik nöropatik bozukluklar gibi nöropatik komplikasyonlar yer almaktadır.  Diyabetin DM PATOFİZYOLOJİSİ  Diyabetin komplikasyonları morbiditeye önemli ölçüde katkıda bulunur; en yaygın ölüm nedeni koroner arter hastalığıdır. Diyabetli hastalarda sıklıkla yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol seviyesinde azalma ve trigliserit seviyesinde artış ile karakterize hipertansiyon ve dislipidemi gelişir.  Diyabet, sigara, hipertansiyon ve dislipidemi gibi diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak koroner arter hastalığı için bir risk faktörü gibi görünmektedir. Bu nedenlerden dolayı diyabetli hastalar düzenli egzersiz yapmalı, beslenme kurallarına sıkı sıkıya bağlı kalmalı, hipertansiyonu ve dislipidemiyi kontrol etmek ve normale yakın kan şekeri konsantrasyonlarını sağlamak için farmakolojik müdahalelere uymalıdır. INSULIN PREPARATLARI  İnsülin genellikle deri altına enjekte edilir veya bir insülin pompasıyla sürekli deri altı infüzyonu yoluyla uygulanır. İnhalasyon için insülin preparatları da mevcuttur.  İnsülin emilimi en hızlı şekilde karın enjeksiyon bölgesinde gerçekleşir ve kol, uyluk bölgelerinde giderek daha yavaş olur. ve kalça INSULIN PREPARATLARI  Hızlı-etkili Insulin  Postprandiyal glisemiyi kontrol etmek için üç hızlı etkili preparat mevcuttur. İnsülin lispro, insülin aspart ve insülin glulisin, B zincirinde amino asit sübstitüsyonları olan insan insülin analoglarıdır.  Yemek öncesi uygulama için ideal bir insülinin etki başlangıcı 10 ila 20 dakika içinde olmalı, 1 saatte zirve yapmalı ve etki süresi 3 saatten az olmalıdır.  Bu insülinler sıklıkla bazal insülin gereksinimlerini karşılamak için uzun etkili insülin içeren bir rejimin parçası olarak kullanılır.. INSULIN PREPARATLARI INSULIN PREPARATLARI  Kısa-etkili Insulin  Regüler insülin (insülin enjeksiyonu USP), deri altı uygulamadan sonra hızlı etkili insülin analoglarına göre daha yavaş bir başlangıca ve daha uzun bir etki süresine sahiptir. Diyabetik ketoasidozu tedavi etmek için intravenöz olarak da verilebilir. Regüler insülin, bir çinko molekülü etrafında kristalleşmiş insülin heksamerlerinden oluşur.  Regüler insülinin etkisi enjeksiyondan 30 ila 60 dakika sonra başlar ve etki süresi 5 ila 8 saattir. Bu nedenle regüler insülin postprandiyal glisemiyi kontrol etmek için ideal değildir. Genellikle yemek sonrası hiperglisemiyi önlemek için çok yavaş emilir, daha sonra hipoglisemiye neden olur, dolayısıyla bir atıştırmalık gerektirir ve kilo alımına katkıda bulunur.  Bu nedenle, hızlı etkili bir insülin preparatı genellikle yemek öncesi kullanımda daha etkilidir ve A1c düzeylerinde normal insüline göre daha fazla azalmaya katkıda bulunabilir. INSULIN PREPARATLARI  Orta-etkili Insulin  Nötr protamin Hagedorn (NPH) insülini, halen insan kullanımı için mevcut olan tek orta etkili insülindir.  NPH insülini, deri altı enjeksiyondan sonra yavaşça çözünen, sürekli emilim ve kan seviyelerini mümkün kılan, çinko ve protamin ile birleştirilmiş insülin parçacıklarından oluşur.  Özellikle tip 2 diyabetli kişilerde bazal insülin gereksinimlerini karşılamak için insülin analoglarına göre daha düşük maliyetli bir alternatif sunar. INSULIN PREPARATLARI  Uzun-etkili Insulin  Uzun etkili insülin preparatları bazal insülin düzeyleri sağlar ve gün boyunca gliseminin kontrolünü kolaylaştırır. Bu preparatlar, deri altı enjeksiyondan sonra dolaşıma emilmek üzere yavaş yavaş insülin salacak şekilde formüle edilmiştir.  Diyabetik hastalara genellikle daha düşük bir uzun etkili insülin dozu ile başlanır ve hedeflenen açlık kan şekeri düzeylerine ulaşmak için doz kademeli olarak yukarı doğru titre edilir.  Uzun etkili insülinler tipik olarak toplam günlük insülin ihtiyacının yaklaşık üçte birini sağlar, geri kalanı yemek zamanlarında uygulanan hızlı etkili insülin tarafından doldurulur. UZUN-ETKİLİ INSULIN INSULIN PREPARATLARI  İnsülin glarjin, deri altı enjeksiyonundan sonra yavaş yavaş salınır ve emilir.  PH 4'te bir çözelti olarak formüle edilmiştir, ancak vücut pH'ında daha az çözünür ve deri altı enjeksiyondan sonra mikro çökeltiler oluşturur. Bu çökeltiler, 24 saatlik bir süre boyunca emilim için yavaş yavaş insülin glarjin salgılar ve bu süre boyunca nispeten sabit bir hipoglisemik etki sağlar. Bu nedenle tepe etkisi göstermez.  İnsülin detemir, hücre dışı sıvı ve plazmadaki albümine geri dönüşümlü olarak bağlanan ve emilim için yavaşça salınan bir rekombinant insan insülini çözeltisidir. Hasta içi çok az değişkenlik ile yaklaşık 24 saatlik tutarlı bir etki süresi sağlar.  İnsülin degludek, insülin detemir ile benzer yapısal modifikasyonlara sahip, ultra uzun etkili bir rekombinant insülin preparatıdır. Etki süresi 24 saatten fazladır ve bazal insülin ihtiyacını karşılamak için günde bir kez deri altına enjekte edilir. INSULIN PREPARATLARI  Inhale Insulin  Toz haline getirilmiş insan insülini (Afrezza) içeren bir ürün, bir inhaler kullanılarak uygulamaya yönelik hazırlanmıştır. Tip 1 diyabetiklerde postprandiyal glisemiyi kontrol etmek için yemek zamanlarında kullanılır ve bazal insülin gereksinimlerini karşılamak için uzun etkili bir insülin preparatı ile kombinasyon halinde kullanılmalıdır.  Hasta cihaz aracılığıyla nefes aldığında insülin tozu aerosol haline getirilerek akciğerlere iletilir.. HİPOGLİSEMİ ORAL ANTİ-DİYABETİK İLAÇLAR  Bu ilaçların çoğu yalnızca tip 2 diyabetin tedavisinde kullanılır, ancak bir amilin analoğu hem tip 1 hem de tip 2 diyabet için kullanılabilir.  İnsülin olmayan antidiyabetik ilaçlar arasında insülin salgılatıcılar, insülin duyarlılaştırıcı ajanlar, bağırsaktan glukoz emilimini azaltan ilaçlar (α-glukosidaz inhibitörleri) veya idrarla glukoz atılımını artıran ilaçlar (gliflozinler) ve pramlintid adı verilen bir amilin analoğu bulunur.  İnsülin sekretagogları, eğer karbonhidrat alımı bu ajanların ürettiği artan insülin sekresyonunu dengelemek için yeterli değilse hipoglisemiye neden olabilirken, diğer insülin dışı antidiyabetik ajanlar tipik olarak hipoglisemi ile ilişkili değildir. INSULIN SALGILATICILAR  Sülfonilüre İlaçları  Şu anda kullanılan ilaçlardan sülfonilüre ilaçları, geliştirilen en eski oral antidiyabetik ajanlardır. Tolbutamid gibi orijinal sülfonilüreler, etkilerinin düşük olması ve yan etkilere neden olma eğilimlerinin daha yüksek olması nedeniyle artık kullanılmamaktadır.  Birinci kuşak ilaçlardan en az 100 kat daha etkili olan ikinci kuşak ilaçlar arasında glimepirid, glipizid ve gliburid yer almaktadır. Tolbutamid Glibenklamid Glipizid Gliklazid Glimeprid Gliburid ETKİ MEKANİZMASI  Sülfonilüre ilaçları öncelikle insülin sekresyonunu artırarak, ikincil olarak glukagon sekresyonunu azaltarak etki gösterir.  Sülfonilüreler, plazma zarındaki adenozin trifosfata (ATP) duyarlı potasyum kanallarını inhibe ederek pankreas β hücrelerinden insülin salınımını arttırır. kanalı, potasyumun hücre dışına çıkmasını sağlayan gözenek oluşturucu bir alt birim ve sülfonilüre reseptörü olarak işlev gören bir alt birim içerir. Bir sülfonilüre ilacı bu reseptöre bağlandığında potasyum kanalını kapatır.  Potasyum potasyum akışını önler ve β hücre depolarizasyonuna, kalsiyum akışına ve insülin salgılayan salgı mekanizmasının aktivasyonuna yol açar. Sülfonilüreler, her atım sırasında salgılanan insülin miktarını arttırarak insülinin pulsatil sekresyonunu arttırır, ancak bazal sekresyon üzerine etkileri yoktur.  Bu, SULFONİLÜRELER  Sülfonilüre ilaçları, insülin ve pankreatik somatostatin sekresyonunun artması sonucunda glukagon sekresyonunu azaltır; her ikisi de pankreas α hücrelerinden glukagon salınımını inhibe eder. Bu etki diyabetli bireylerde insülinin glukagona oranını normalleştirme eğilimindedir.  Sülfonilüre ilaçları tip 2 diyabetli hastalarda insülin duyarlılığını da artırabilir  Bazı antihiperglisemik ilaçların aksine, sülfonilürelerin lipoprotein seviyeleri üzerinde yararlı etkileri yoktur ve bunların kullanımı kilo alımıyla ilişkilendirilmiştir. SULFONİLÜRELER  Endikasyonlar: Bir sülfonilüre ilacı, diyet kısıtlamaları, egzersiz ve kilo verme ile kontrol edilemeyen tip 2 diyabetin tedavisinde tek başına kullanılabilir.  Metformin ile kombinasyon halinde bir sülfonilüre de verilebilir. Bu kombinasyon, daha az advers reaksiyona neden olurken kan şekeri konsantrasyonlarının daha iyi kontrol edilmesini sağlayabilir.  Yan etkiler: Sülfonilüre ilaçlarının en sık görülen yan etkisi olan hipoglisemi, öğünlerin atlanması veya geciktirilmesi, karbonhidratların yetersiz alımı, aşırı doz veya böbrek veya karaciğer hastalığından kaynaklanabilir.  Diğer olumsuz etkiler arasında deri döküntüleri (hastaların %3’ünde görülür), bulantı, kusma ve kolestaz yer alır. Daha az sıklıkla, sülfonilüreler lökopeni, trombositopeni ve hemolitik anemi gibi hematolojik reaksiyonlara neden olur. ETKİLEŞİMLERİ  Tiyazid diüretikleri, kortikosteroidler, östrojenler, tiroid hormonları, fenitoin ve diğer ilaçlar sülfonilürelerin etkinliğini azaltır ve dozajın arttırılmasını gerektirebilir.  Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, sülfonamidler, salisilatlar ve diğer nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar, gemfibrozil ve alkol, sülfonilürelerin hipoglisemik etkisini artırabilen ajanlar arasındadır.  Sülfonilüreler veya insülin ile tedavi edilen hastaların aşırı alkol alması önemli hipoglisemiye neden olabilir.  Alkol sülfonilürelerle birlikte alındığında disülfiram benzeri bir reaksiyon da ortaya çıkabilir. MEGLİTİNİD İLAÇLARI  Repaglinid ve nateglinid hızla emilen ve hemen kısa süreli hipoglisemik etki yaratan meglitinid bileşikleridir.  Bu ilaçların yemek sonrası glisemiyi kontrol etmek için yemeklerden önce alınması amaçlanmaktadır.  Repaglinid ve nateglinid, sülfonilüre bileşikleri ile aynı şekilde ATP'ye duyarlı potasyum kanallarını inhibe ederek, yemek sırasında ve hemen sonrasında pankreas β hücreleri tarafından salınan insülin miktarını arttırır. Bu ilaçlar yemek sonrası glisemiyi kontrol eder ve kan şekeri konsantrasyonlarını ve A1c seviyelerini azaltır.  Repaglinid ve nateglinid, yemekten 30 dakika önce başlayarak yemek saatine kadar herhangi bir zamanda alınabilir. Yaklaşık 1 saat içinde en yüksek etkinliğe ulaşırlar; bu, yemek sonrası glikoz konsantrasyonlarının zirveye doğru yükseldiği zamana denk gelir. MEGLİTİNİD İLAÇLARI  Repaglinid ve nateglinidin, tip 2 diyabetin diyet ve egzersizle birlikte tedavi edilmesi için endikedir ve her iki ajanın da tek başına postprandiyal glisemiyi yeterince kontrol edemediği durumlarda metformin ile kombinasyon halinde kullanılabilirler.  Özellikle diyet programları günden güne değişen hastalar için faydalıdırlar; bu da sülfonilürelere karşı hipoglisemik reaksiyon riskini artıran bir faktördür.  Meglitinid ilaçlarının birincil olumsuz etkisi hipoglisemidir.  Hipoglisemik reaksiyonlar sıklıkla ciddi değildir ancak hastaların %1,4'ünün repaglinid kullanımını bırakmasına neden olmuştur. Bu, sülfonilüre alan hastalarda hipoglisemik reaksiyonlara atfedilen tedaviyi bırakma oranının yaklaşık yarısı kadardır.  Hafif hipoglisemi oral glukozla, şiddetli hipoglisemi ise intravenöz D50W (suda %50 dekstroz) ve ardından daha seyreltik dekstroz solüsyonu infüzyonu ile tedavi edilebilir. İNSULİNE DUYARLILAŞTIRICI AJANLAR Metformin  Metformin, oral antidiyabetik ilaçların tek biguanid tipidir. Başka bir biguanid olan fenformin, ölümcül laktik asidoza neden olma riskinin kabul edilemez olması nedeniyle 1970'lerde piyasadan kaldırıldı. ETKİ MEKANİZMASI  Metformin antihiperglisemik etkilerini öncelikle karaciğerde gösterir, ancak aynı zamanda iskelet kası ve yağ dokusunda da etkileri vardır.  Metforminin en önemli etkisi, karaciğerde glukoneojenezin (yeni glikoz oluşumu) inhibisyonuna bağlı olarak hepatik glikoz çıkışının azalması gibi görünmektedir.  Metforminin bir etkisi, glikoz-6-fosfataz gibi glukoneogenez enzimlerine yönelik genlerin ekspresyonunu azaltmasıdır; bu, kısmen metforminin 5'adenosin monofosfat (AMP) ile aktifleştirilen protein kinaz aktivasyonuyla sonuçlanabilir.  İlaç ayrıca mitokondride elektron taşınması ve enerji üretimi için gerekli olan indirgenmiş nikotinamid adenin dinükleotidin (NADH) rejenerasyonunu sağlayan bir enzim olan mitokondriyal gliserol-3-fosfat dehidrojenazı da inhibe eder.  Periferik dokularda metformin, insülinin reseptörlerine bağlanmasını artırarak insülin duyarlılığını arttırır ve bir GLUT4 arttırıcı faktörün fosforilasyonunu indükleyerek iskelet kası ve yağ dokusunda glukoz alımını artırır. (GLUT4, glikozu bu dokuların hücrelerine aktaran insüline duyarlı membran taşıyıcısıdır.)  Metformin ayrıca bağırsaklardan glikoz emilimini de engeller. İnsülin salgılatıcı ilaçların aksine metformin, insülin sekresyonunu uyarmaz veya hipoglisemiye veya kilo alımına neden olmaz. ENDİKASYONLARI  Metformin, tip 2 diyabet tedavisinde birinci basamak ilaçtır. Özellikle insülin direnci olan obez hastalar ve hiperlipidemisi olan hastalar için uygundur.  Metformin sıklıkla başka bir antidiyabetik ilaca yeterli yanıt vermeyen hastalarda hiperglisemiyi kontrol eder ve tipik olarak plazma lipit seviyeleri üzerinde olumlu bir etkiye sahiptir ve kilo kaybını sağlayabilir.  Metformin, diyabeti tek ilaçla kontrol altına alınamayan hastalarda tek başına veya bir sülfonilüre, meglitinid, α-glukosidaz inhibitörü veya inkretin mimetiği ile kombinasyon halinde kullanılabilir. ADVERS ETKİLERİ  Metforminin en sık görülen yan etkileri gastrointestinal rahatsızlıklardır.  Hastaların %30 kadarında ishal görülür ve yaklaşık %4'ünün metformin almayı bırakmasına neden olur, ancak bu etki genellikle zamanla azalır. fenforminden farklı olarak glikoz oksidasyonunu engeller ve nadiren laktik asidoza neden olur (100.000 hasta-yılı kullanım başına yalnızca 3 vakada). Böbrek veya karaciğer hastalığı, alkolizm veya metabolik asidoza yatkınlığı olan hastalar metformin ile tedavi edilmemelidir.  Metformin, TİYAZOLİDİNDİONLAR ve rosiglitazon, insülin duyarlılaştırıcı antihiperglisemik ajanların tiazolidindion (glitazon) sınıfının üyeleridir. Metforminin aksine bu ilaçların iskelet kası ve yağ dokusu üzerinde daha büyük, karaciğer üzerinde daha az etkisi vardır.  Pioglitazon MEKANİZMASI VE FARMAKOLOJİK ETKİLERİ  Tiazolidindion ilaçları, yağ dokusu, iskelet kası ve karaciğerdeki peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptör-γ'daki (PPAR-γ) agonistlerdir. Çeşitli PPAR'lar, amino asitlerin, yağ asitlerinin, fosfolipidlerin ve karbonhidratların metabolizmasında rol oynayan organeller olan peroksizomların çoğalmasına neden olma rolleri nedeniyle keşfedilmiştir. aktivasyonu, glukoz metabolizmasını kontrol eden insüline duyarlı genlerin transkripsiyonunu arttırır, bu da tip 2 diyabetli hastalarda insülin duyarlılığının artmasına ve insülin direncinin azalmasına yol açar.  PPAR-y'nin  Tiazolidindionlar (glitazonlar), iskelet kası ve yağ dokusunun insülin duyarlılığını yaklaşık %60 artırır. Spesifik olarak, ilaçlar kas ve yağ dokusunun hücre zarlarındaki GLUT4 glikoz taşıyıcılarının sayısını arttırır, bu da bu dokularda glikozun alımını ve kullanımını arttırır.  Pioglitazon ve rosiglitazon ayrıca hepatik glikoz çıkışını da baskılar. TİYAZOLİDİNDİONLAR  Bununla birlikte, bunların maksimum etkinliği genellikle tedavinin başlamasından veya dozajın arttırılmasından 4 ila 6 hafta sonra ortaya çıkar.  Glitazon ilaçları ayrıca PPAR-a reseptörünü aktive eder ve gemfibrozil ve diğer fibrat ilaçlara benzer şekilde serum lipitlerini değiştirir, ancak rosiglitazon ve pioglitazonun serum lipitleri üzerinde biraz farklı etkileri vardır.  Pioglitazon, HDL kolesterolü rosiglitazondan daha fazla arttırdığı ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü rosiglitazondan daha az arttırdığı için serum lipitleri üzerinde daha olumlu bir etkiye sahiptir.  Pioglitazon ayrıca serum trigliseritlerini rosiglitazondan daha fazla azaltır. ADVERS ETKİLERİ  Pioglitazon ve rosiglitazon diyabetli bireylerde ödeme neden olabilir, plazma hacmini artırabilir ve kalp yetmezliği gelişme riskini artırabilir. Bu nedenle kalp yetmezliği olan veya kalp yetmezliği gelişme riski yüksek olan kişilerde kullanılmamalıdır.  Rosiglitazonla ilgili kısa süreli çalışmaların daha önceki bir meta-analizi, bunun kardiyovasküler mortaliteyi artırdığını öne sürmüştür; ancak daha yeni, uzun dönem, ileriye dönük, randomize kontrollü bir çalışma, rosiglitazonun kardiyovasküler riski metformin veya glimepirid gibi sülfonilüre ilaçlarından daha fazla artırmadığını belirtmiştir.  Glitazonlar, metforminin yaptığı gibi vücut ağırlığını azaltmak yerine artırma eğilimindedir. Ek olarak, Fransa'da yapılan bir çalışma pioglitazonun mesane kanseri riskinde hafif bir artışla ilişkili olabileceğini öne sürmüştür.  Son olarak çalışmalar, glitazonların yaşlı kadınlarda kemik mineral yoğunluğunu azaltabildiğini ve osteoporoz ve kırık riskini artırabildiğini göstermektedir; bunun nedeni muhtemelen PPAR-γ aktivasyonunun kemik kök hücrelerini osteojenik hücre tipinden adiposit hücre tipine yönlendirmesidir. GLUKAGON-BENZERİ PEPTİD-1 AGONISTLERİ  Bu antidiyabetik ilaç sınıfına inkretin mimetikleri de denir.  İnkretinler, besinlerden türetilen glikoz ve lipitlere yanıt olarak salınan bağırsak peptid hormonlarıdır. Bu hormonların seviyeleri açlık durumunda düşüktür ancak gıda alımından sonra hızla artar.  İnkretinler glikoza bağımlı insülinotropik polipeptit ve GLP-1'i içerir.  Bu peptitlerin bu etkileri arasında glukoza bağımlı insülin sekresyonunun uyarılması ve pankreas tarafından glukagon sekresyonunun inhibisyonu, kas ve yağ dokusu tarafından glukoz alımının artması, gastrik boşalmanın yavaşlaması ve iştahın ve gıda alımının azalması yer alır. ETKİ MEKANİZMASI  GLP-1, Gαs alt birimine bağlı pankreas G-protein- bağlı reseptöre (GLP-1 reseptörü) bağlanarak insülin sekresyonunu kısmen uyarır, bu da siklik AMP üretiminin artmasına neden olur. AMP daha sonra pankreatik β hücre proteinlerini fosforile eden ve ATP'ye bağımlı potasyum kanallarının kapanmasına ve insülin salgılanmasına yol açan protein kinaz A'yı uyarır.  Siklik GLUKAGON-BENZERİ PEPTİD-1 AGONISTLERİ  GLP-1'in kendisi terapötik kullanıma uygun değildir çünkü dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) tarafından hızla parçalanır ve yalnızca 2 dakikalık bir yarı ömre sahiptir.  Eksenatid, Gila canavarı kertenkelesinin tükürüğünden türetilen, DPP-4 tarafından parçalanmaya dirençli ve 12 ila 14 saatlik bir yarı ömre sahip bir GLP-1 reseptör agonistidir.  Eksenatid sabah ve akşam yemeklerinden sonra 60 dakika içinde günde iki kez deri altından uygulanırken, daha uzun etkili liraglutid ve liksisenatid günde bir kez enjekte edilir.  Eksenatid, albiglutid, dulaglutid ve semaglutid'in sürekli salımlı preparatları haftada bir kez enjeksiyon için mevcuttur.  Bu ilaçlar öncelikle oral ajanlara yeterince yanıt vermeyen tip 2 diyabet hastalarını tedavi etmek için kullanılır. GLUKAGON-BENZERİ PEPTİD-1 AGONISTLERİ  Semaglutid (Rybelsus), tip 2 diyabetin tedavisi için onaylanan ilk oral GLP-1 reseptör agonisti olarak formüle edildi. Klinik çalışmalardan elde edilen olumsuz etkiler mide bulantısı, karın ağrısı, ishal, iştah azalması, kusma ve kabızlıktır.  Eksenatid ve diğer GLP-1 agonistleri hafif ila orta derecede bulantıya neden olabilir ve özellikle hipertrigliseridemi veya safra taşı olan kişilerde pankreatit riskini hafifçe artırabilir. DİPEPTİDİL PEPTİDAZ-4 INHIBITORLERİ  Sitagliptin, alogliptin, linagliptin ve saksagliptin (gliptinler), günde bir kez oral uygulamaya yönelik DPP-4 inhibitörleridir.  Gliptinler, tip 2 diyabetiklerde plazma insülin seviyelerini arttırır ve postprandiyal glikoz seviyelerini azaltır, bu da A1c seviyelerinde doza bağlı bir azalmaya neden olur. Bir çalışmada en yüksek dozu alan hastaların %45'inde A1c düzeyleri %7'nin altına ulaşmıştır. DİPEPTİDİL PEPTİDAZ-4 İNHİBİTORLERİ  Sitagliptin ve benzeri ilaçlar genellikle iyi tolere edilir, hipoglisemiye veya gastrointestinal yan etkilere neden olmaz ve böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılabilir.  Bu nedenle, genellikle yaşlı veya zayıf hastalar için çok uygundurlar. Bununla birlikte, DDP-4 inhibitörlerinin eklem ve iskelet kası ağrısına neden olabileceğine dair son zamanlarda kanıtlar bulunmuştur; bu ağrı ara sıra şiddetli ve hasar bırakıcıdır. Ancak, ilaç kesildiğinde hastalar bu durumdan kurtulabilmektedirler. GLİKOZ ABSORPSİYONUNU VE ATILIMINI ETKİLEYEN İLAÇLAR α-Glukozidaz Inhibitorleri  Diyetteki nişasta ve disakkaritlerin (örneğin sakkaroz) sindirimi, bağırsak yolunun fırçamsı kenarında yer alan bir enzim olan α-glukosidazın etkisine bağlıdır. Bu enzim oligosakaritleri ve disakkaritleri glikoza ve diğer monosakaritlere dönüştürür. Akarboz ve miglitol bu enzimi rekabetçi bir şekilde inhibe eder ve nişasta ve disakkaritlerin sindirimini geciktirir.  Bu etki, glukoz emilim hızını azaltır ve postprandiyal kan glukoz konsantrasyonlarını düşürür, böylece postprandiyal hiperglisemiyi azaltır. ENDİKASYONLARI  Akarboz ve miglitol genellikle tip 2 diyabet tedavisinde başka bir oral antidiyabetik ajanla kombinasyon halinde kullanılır. Akarboz ve miglitol yemeğin ilk lokmasıyla birlikte uygulanmalıdır.  Akarboz sistemik olarak emilmez ve dışkıyla elimine edilirken miglitol kısmen bağırsaktan emilir. Ancak her iki ilaç da gastrointestinal kanalda α-glikozidazı inhibe edecek şekilde lokal olarak etki gösterir. ADVERS ETKİLERİ  Akarboz ve miglitolün en sık görülen yan etkileri artan gaz ve karın şişkinliğidir. Bu reaksiyonlar muhtemelen daha fazla miktarda karbonhidratın, su için ozmotik bir çekim uyguladığı ve bakteriler tarafından metabolize edildiği alt bağırsak yoluna iletilmesinden kaynaklanmaktadır.  Bu ilaçlar laktaz enzimini inhibe etmez veya laktoz intoleransına neden olmaz.  Akarboz, metforminin oral biyoyararlanımını artırabilir ve demir emiliminde azalmaya neden olabilir. Miglitol, ranitidin ve propranololün emilimini azaltabilir.  Akarboz alan hastalarda insülin veya sülfonilüre ilacının eş zamanlı uygulanması hipoglisemiye neden oluyorsa, bu reaksiyon sükroz yerine glikoz (dekstroz) ile tedavi edilmelidir çünkü sükroz sindirim için α glukozidaz aktivitesi gerekmektedir. SODYUM-GLUKOZ KO-TRANSPORTER-2 İNHİBİTORLERİ  Sodyum-glikoz kotransporter 2 (SGLT2) inhibitörleri aynı zamanda renal glukoz tekrar emilim inhibitörleri olarak da bilinir. Böbreğin glukoz homeostazisinde önemli bir rolü vardır.  Kan şekeri böbrek glomerulusunda filtrelenir ve SGLT2'nin etkisi ile nefronun proksimal tübülünden kan dolaşımına yeniden emilir.  Gliflozinler olarak bilinen SGLT2 inhibitörleri, tip 2 diyabet için en yeni oral ajan türüdür. Gliflozinler arasında kanagliflozin, dapagliflozin ve empagliflozin bulunur.  Gliflozinler, SGLT2'yi inhibe ederek renal glukoz yeniden emilimini azaltır, idrarla glukoz atılımını artırır ve kan glukoz seviyelerini düşürür. Bununla birlikte, bu ilaçların ürettiği A1c seviyelerindeki tipik azalma (%0,7), diğer birçok oral ajanla elde edilenden daha azdır.  Gliflozinlerin etkinliği renal glomerüler filtrasyona bağlıdır ve bu ilaçlar glomerüler filtrasyon hızı 50 mL/dk'nın altında olan hastalarda kullanılmamalıdır. ADVERS ETKİLERİ  Kanagliflozin ve diğer gliflozinlerin olumsuz etkileri arasında idrar yolu enfeksiyonları ve genital mantar enfeksiyonlarının görülme sıklığının artması yer alır çünkü bunlar idrar glikoz seviyelerini arttırır ve böylece mikrobiyal büyümeyi kolaylaştırır.  Ayrıca ozmotik diürezden kaynaklanan hacim kaybına da neden olabilirler.  Kanagliflozin ve dapagliflozin, dehidrate olan, kalp yetmezliği veya düşük tansiyonu olan veya diüretikler ve ACE inhibitörleri gibi böbrekleri etkileyen diğer ilaçları alan hastalarda ortaya çıkma olasılığı daha yüksek olan akut böbrek hasarı vakalarıyla ilişkilendirilmiştir. Akut böbrek hasarı azotemi (yüksek serum kreatinin ve ürik asit) olarak ortaya çıkmıştır ve genellikle geri dönüşümlü olmuştur.  Ayrıca gliflozinler nadiren diyabetik ketoasidoza yol açabilir. Gliflozinler aynı zamanda osteoporoz ve kemik kırılması riskini de artırır; bunun nedeni büyük ihtimalle idrarla kalsiyum atılımını arttırmasıdır. AMİLİN ANALOĞU  Amilin, yüksek kan şekeri düzeylerine yanıt olarak pankreas β hücreleri tarafından insülin ile birlikte salgılanan bir pankreas hormonudur. Amilin, yemekten sonra kan şekerinin yükselme hızını çeşitli mekanizmalarla azaltır.  Gastrik boşalmayı yavaşlatır, böylece besinlerin sindirimi ve emilimini geciktirir ve karaciğerden glukagon salgılanmasını ve glikoz çıkışını baskılar. Amilin ayrıca beyindeki iştah merkezlerine etki ederek iştahı azaltır.  Pramlintid asetat, insülin ile tedavi edilen tip 1 veya tip 2 diyabetli hastalarda kullanılmak üzere insan amilininin sentetik bir analoğudur.  Besinlerin mideden bağırsaklara iletilme hızını yavaşlatarak bu hastalarda antihiperglisemik etki gösterir ve yemekten sonraki yaklaşık 3 saat boyunca plazma glukozunun yükselme hızını azaltır. AMİLİN ANALOĞU  Pramlintid yemek zamanlarında deri altından verilir ve yemek zamanı insülini kullanan ve optimal glukoz kontrolünü sağlayamayan tip 1 veya tip 2 diyabetli bireylerde endikedir. İnsülin ve pramlintidin birlikte uygulanması hipoglisemi riskini artırır.  Zamanla kademeli olarak arttırılan düşük doz pramlintid ile tedavi ve yemek zamanı insülin dozları başlangıçta %50 azaltılmalı ve kademeli olarak yeniden ayarlanmalıdır.  Pramlintid bulantı, anoreksi ve baş ağrısına neden olabilir, ancak bunlar genellikle zamanla azalır.  Tekrarlayan hipoglisemi atakları veya belirgin bulantı meydana gelirse kesilmelidir. DOPAMİN RESEPTÖR AGONİSTLERİ  Bromokriptin, uzun yıllardır hiperprolaktinemi ve Parkinson hastalığının tedavisinde kullanılan bir dopamin D2 reseptör agonistidir.  Hipotalamustaki yetersiz dopamin nörotransmisyonu, insülin direncinin, obezitenin ve diyabetin gelişmesine yol açabilen hipotalamik sirkadiyen ritimdeki bozukluklarla ilişkilidir.  Bromokriptinin sabahın erken saatlerinde uygulanmasının, bozulan sirkadiyen ritimleri sıfırladığı ve hepatik glikoz çıkışını ve serum trigliseritlerini ve serbest yağ asitlerini azalttığı, bunların yüksekliğinin insülin direnci ve diyabetle ilişkili olduğu bulunmuştur.  İlaç, bu popülasyonda glisemik kontrolü iyileştirmek için diyet ve egzersize yardımcı olarak onaylandı.  Bromokriptin sabah uyandıktan sonraki 2 saat içinde alınmalı ve mide bulantısını azaltmak için yemekle birlikte alınmalıdır. Bu amaçla kullanılan bromokriptin dozları, Parkinson hastalığı için kullanılanlardan çok daha düşüktür. Hastalara günde bir tabletle başlanır ve optimum doza ulaşılıncaya kadar haftada bir tablet daha artırılarak titre edilir. İlaç mide bulantısı dışında iyi tolere edilmiştir.