Allgemeine Endokrinologie, Regelkreise_FS2024 PDF

Endokrinologie - Allgemeine Endokrinologie & Regelkreise Dr. med. Noé Brasier Collegium Helveticum & Institut für Translationale Medizin, ETH Zürich [email protected] Basierend auf der Vorlesung von Michael Ristow Bild: Allgemeine Endokrinologie - Amboss Übersicht zur Vorlesung – Wa...

Endokrinologie - Allgemeine Endokrinologie & Regelkreise Dr. med. Noé Brasier Collegium Helveticum & Institut für Translationale Medizin, ETH Zürich [email protected] Basierend auf der Vorlesung von Michael Ristow Bild: Allgemeine Endokrinologie - Amboss Übersicht zur Vorlesung – Was wird besprochen 1. Geschichte der Endokrinologie 2. Definitionen und Übersicht 3. Regulation der Hormone 4. Wie wirken Hormone 5. Beispiele/Klinik Geschichte der Endokrinologie  Geschichte der Endokrinologie Aristoteles: Nachweise Fehlentwicklung kastrierter Küken Mittelalter / bis 18. Jhd.: Eunuchen als Wachpersonal des Harems, hohe Singstimmen 1620er: William Harvey / „humorale Wirkungen“  Weiterleitung von Botenstoffen in extrazellulären Flüssigkeiten 1830/40er: Berthold-Experiment(e) P Geschichte der Endokrinologie: Die Berthold-Experimente Arnold Adolf Berthold 1803 – 1861 Deutscher Wissenschaftler, Physiologe und Zoologe  Geschichte der Endokrinologie: Die Berthold-Experimente Kastration von männlichen Küken, dann: → Re-Implantation eines eigenen Hodens in das kastrierte Küken → Re-Implantation eines fremden Hodens in ein kastriertes Küken → Kontroll-Küken verbleiben ohne Hoden (Kastraten)  Geschichte der Endokrinologie: Die Berthold-Experimente Hoden können entnommen und re-implantiert (eigene oder auch fremde) werden. Wenn die Hoden entnommen sind und bleiben, dann kommt es nicht zur Ausbildung des männlichen Phänotyps. Es muss also eine Verbindung/Kommunikation zwischen Ausbildung des Phänotyps mit dem entsprechenden Organ geben (Hormone im Blut als Messenger)  Geschichte der Endokrinologie Aristoteles: Nachweise Fehlentwicklung kastrierter Kücken Mittelalter / bis 18. Jhd.: Eunuchen als Wachpersonal, Singstimmen 1620er: William Harvey / „humorale Wirkungen“ 1830/40er: Berthold-Experiment(e) 1902: Entdeckung von Epinephrin (Adrenalin), 1904: Synthese 1910 / 1921: Entdeckung des Insulins und seine Funktion in der Regulation des Blutzuckers bis 1930: Entdeckung aller Steroidhormone (inkl. Stress und Sexualhormone) 1955: Synthese eines Oligopeptidhormons; Oxytocin  wichtiger Einfluss auf Sozial Funktionen.  Geschichte der Endokrinologie 1902: Entdeckung von Epinephrin (Adrenalin), 1904 Synthese 1910 / 1921: Entdeckung des Insulins und seine Funktion in der Regulation des Blutzuckers bis 1930: Entdeckung der Steroidhormone (inkl. Stress und Sexualhormone) 1955: Synthese eines Oligopeptidhormons; Oxytocin  wichtiger Einfluss auf Sozial Funktionen. 1958: Aufklärung der 3D Insulinstruktur 1963: Synthese von Insulin (Polypeptid) möglich 1960er: Entwicklung des Radioimmunoassays (RIA) (Quantifizierung von Hormonen im Blut nun möglich; Nobelpreis in Medizin/Physiologie 1977 an Rosalyn Yalow) 1980: Erste genetische Herstellung von Insulin in E. Coli Bakterien Geschichte der Endokrinologie - 2018 Unter Mitarbeit von Forschern der Universität Bern Definitionen und Übersicht  Definition „Hormon“ Der Begriff Hormon wurde 1905 von Ernest Henry Starling, einem englischen Physiologen geprägt und ist abgeleitet von dem altgriechischen Wort: hormáō = antreiben Hormone werden von verschiedenen Drüsen im Körper produziert und an das Blut abgegeben. Hormone binden an spezifische Rezeptoren von Zielzellen und steuern verschiedene Regelkreise wie die Stressreaktion, den Metabolismus und die Fortpflanzung. Übersicht zur Endokrinologie 1. Was kennen Sie für Hormone und was ist deren Funktion? 2. Gibt es so etwas wie «gute» oder «schlechte» Hormone? 3. Was kennen Sie für endokrinologische Erkrankungen?  Das hormonelle System des Menschen Tropisches Hormon Nicht-tropisches Hormon Hypothalamus multiple RHs RH: Releasing Hormone SH: Stimulating Hormone Hypophyse multiple SHs Leptin, Adiponectin, etc. Fettgewebe Schilddrüse T3 / T4, Calcitonin TSH Ca2+ Nebenschilddrüse ACTH Sympaticus Cortisol, Aldosteron, Katecholamine Nebennieren Magen-/Dünndarmzellen Glucagon, Insulin, Somatotropin Pankreas multiple Parasympaticus Parathormon Calcitriol (D3) Nieren Leber IGF1 GH Ovarien Estradiol LH / FSH (Frau) Progesterol Testes (Mann) Weitere: Testosteron LH / FSH Prolaktin Oxytocin ADH / Vasopressin Melantonin Thymosin Tropische Hormone: Beeinflussen die Aktivität anderer Hormondrüsen Pwww.wissen.de/lexikon/endokrinologie (Regulation des endokrinen Nicht-Tropische Hormone: Wirken an Zielorganen und Geweben  Die 3 Prinzipien von Hormonen 1. Hormone sind chemische definierte Signalmoleküle, die über extrazelluläre Distanzen hinweg wirksam werden. 2. Hormone werden in spezifischen endokrinen Zellen bzw. Organen gebildet, und in kleinsten Mengen freigesetzt. 3. Hormone wirken an spezifischen Zielzellen bzw. Organen, die sich in räumlicher Distanz (μm – m) zum Bildungsort befinden. PR  Wo brauchen wir Hormone - Physiologie Erhaltung Homöostase: Der Begriff Homöostase beschreibt in der Physiologie die Aufrechterhaltung weitgehend konstanter Verhältnisse in einem offenen System  Erhaltung des Gleichgewichtes bei steter Veränderung. Energiestoffwechsel Umsatz und Speicherung von Energie ist in weiten Teilen hormonell reguliert (zusammen mit der Körpertemperatur). Wachstum und Entwicklung Verschiedene Lebensphase von jung bis alt, von Aufbau bis hin zu Abbau. Reproduktion Hormone sind essenziell für die Fortpflanzung. Verhalten Testosteron ist das bekannteste, allerdings gibt es noch weitreichendere Assoziationen wie z.B. Kortisol und Depression  Endokrinologische Erkrankungen - Pathophysiologie (nicht vollständig) Schilddrüsenerkrankungen  Überfunktion mit überaktivem Stoffwechsel führt zu Gewichtsverlust und Unterfunktion mit vermindertem Stoffwechsel für zu Gewichtszunahme (unter anderem). Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit)  Aufgrund von Resistenzen, oder verminderter Insulinproduktion kann Glukose nicht adäquat vom Blut in die Zellen aufgenommen werden. Diabetes insipidus (Wasserruhr)  Aufgrund von Resistenzen, oder verminderter ADH Produktion kann Wasser nicht adäquat aufgenommen werden und es kommt in der Folge zu massiverm Durst und Polyurie. Unterzuckerung z. B. bei Insulinom  Zu viel Insulin wird produziert, was dazu führt, dass die Glucose im Blut zunehmend in die Zellen aufgenommen wird und dass die Glucose Spiegel im Blut sinken (hypoglykämie). Conn-Syndrom (Überproduktion an Aldosteron)  Vermehrte Rückresorbierung von Natrium und Wasser (Verlust von Kalium), führt zu Bluthochdruck und Müdigkeit. Cushing-Syndrom (Überverfügbarkeit von Cortisol)  Verursacht durch Tumor oder Medikamenteneinnahme, und führt unter anderem zu Stammfettsucht, Diabetes Mellitus.  Endokrinologische Erkrankungen - Pathophysiologie (nicht vollständig) Morbus Addison (Mangel an Nebennierenrindenhormonen)  kann Auftreten bei Zerstörung des Drüsengewebes oder Unterdrückung bei Medikamenteneinnahme, fehlendes Stresshormon für zu tiefem Blutdruck, Antriebslosigkeit etc. Kann lebensbedrohlich sein. Adrenogenitales Syndrom (Vermännlichung der primären Geschlechtsmerkmale bei Frauen  Genetische Erkrankung, die dazu führt, dass vermehrt Testosteron produziert wird. In der Folge kommt es zu ungewöhnlichen Geschlechtsmerkmalen bei Neugeborenen, früher Pubertät etc. Akromegalie (Riesenwuchs)  Übermässige Produktion von Wachstumshormon z.B. durch Tumor führt zu überdurchschnittlichem Wachstum des Körpers und seiner Gliedmassen. Kleinwuchs (auf Grund von Wachstumshormonmangel)  Mangel an Wachstumshormon durch z.B. zu geringer Produktion führt zu Kleinwuchs, Hormon kann substituiert werden. Panhypopituitarismus (Verminderung aller Funktionen der Hypophyse)  Ursachen können Tumoren, Infektionen, Trauma oder andere sein, führt dazu, dass kein Stresshormon, Wachstumshormon etc. mehr produziert werden.  Die Sezernierung durch Drüsen im Körper exokrine Drüsen endokrine Drüsen besitzen einen Ausführungsgang besitzen keinen Ausführungsgang geben den gebildeten Stoff geben den gebildeten Stoff (Sekret) nach aussen ab (Hormon) direkt ins Blut ab Beispiel: Speicheldrüsen Beispiel: Schilddrüse „exokrin“ „endokrin“ nach aussen in einen freien Raum ἔνδον endon ‚innen‘ und κρίνειν abscheiden krinein, ‚abscheiden‘  Die drei Systeme der hormonellen Signalübertragung Das parakrine System Das endokrine System 2 1 3 Primär PRwerden Hormone an das Blut abgegeben und wirken über weite Distanz. Hormone können aber Das autokrine System auch parakrin und autokrin Einfluss nehmen.  Hormon vs. Neurotransmitter Marker Hormone Neurotransmitter Produktion Drüse Nerven Transport Blut Synaptischer Spalt Ziel Zellen mit entsprechendem Rezeptor Nerven, Muskeln, Drüsen Geschwindigkeit Langsam Schnell Effekt Dauer Lang Kurz Genauigkeit Systemische Verteilung Gezielte Verteilung Einige Neurotransmitter können auch als Hormon wirken, wenn sie in die Blutbahn abgegeben werden wie z.B. Adrenalin Regulation der Hormone  Die Feedback Regulation der Hormon Ausschüttung Stimulation und Inhibition führen nicht nur zu vermehrter oder verminderter Hormon Sezernierung, sondern auch zu Hypertrophie oder Atrophie der Drüsenzellen!!  Tropische vs. nicht-tropische Tropische Hormone: Primäre Beeinflussung der Freisetzung eines Hormones Nicht-tropische Hormone: TRH = Stimulieren zelluläre Funktionen, Thyreotropin Releasing z.B. Energiestoffwechsel, Zellteilung, Hormon Glukoseaufnahme, etc. (haben aber TSH = auch z.T. Feedbackfunktion) Thyreoidea stimulierendes Hormon  Zentren der hormonelle Regulation - ZNS Hypothalamus Hypophyse Nuklearmagnetresonanz (NMR) Die Hypophyse als Kommandozentrale für die Regulation der Hormonausschüttung Interneuronen Signal Zellkörper von Hypothalamische Neuronen, die Frei- Freisetzungshormone setzungshormone synthetisieren Primärer Plexus des geschlossenen portalen Systems; Eintritt der Release- Hormone durch Fenestrierung Stiel Sekundärer Plexus; Release-Hormone erreichen durch Fenster die Hypophysenzellen Blutkreislauf Adenohypophyse (Vorderlappen) Neurohypophyse Adenohypophysenzellen sezernieren (Hinterlappen) Hormone in den sekundären Plexus pars und letztlich in den allg. Kreislauf Intermediata Blutkreislauf P Plexus: Netzwerk von Leitungsbahnen z.B. Blutgefässe. Die Hormone der Hypophyse Neurohypophyse: Adenohypophyse: - ADH (Antidiuretische - TSH (Thyroidea stimulierendes Hormon) Hormon) - Oxytocin - ACTH (Adrenocorticotropes Hormon) - FSH (Follikelstimulierendes Hormon) - LH (Luteinisierendes Hormon) - Somatotropin/GH (Growth Hormon) - Prolaktin - MSH (Melanozyten stimulierendes Hormon)  Hypophysenadenomen - Pathophysiologie Wie würden Sie diese Pathologie behandeln? Nuklearmagnetresonanz (NMR) Adenom: Tumor, gutartige Zellvermehrung Was kann bei einem Adenom im Rahmen der Zellvermehrung hormonell passieren? PR 1. ______________ 2. ______________  Der transsphenoidale Zugang Bild von: http://www.neuroonkologie-muenster.de/orbitachirurgie-und-tumoren-mit- Nicht prüfungsrelevant sehnervenkompression Zentren der hormonelle Regulation Hypophyse Nuklearmagnetresonanz (NMR)  Übersicht über die hormonelle Regulation der Vertebraten (UMWELT)SIGNALE Schnelle Zentrales Nervensystem Aktivierung! (ohne Hypothalamus) Sympa- thicus- Hypothalamus Inner- vierung hypothalamische Axons Freisetzungsfaktoren hypoth. (releasing factors) Zellen primäres Ziel Adenohypophyse (Hypophysenvorderlappen) Neurohyp. (H.-Hinterlappen) β-Corti- Follikel Thyro- Somato- Lutropin stimul. Pro- Oxy- Vaso- cotropin tropin tropin / GH (LH) Hormon lactin tocin pressin (ACTH) (TSH) (FSH) / Antidiur sekun- Schild- Neben- Neben- Gelbkörper etische däres drüse nieren- nieren- Leber der Testis Hormon Ziel rinde mark Ovarien (ADH) Thyroxin, Cortisol, Insulin-like Progesteron, Trijod- Corticosteron, Adrenalin Growth 17β-Estra- Testosteron thyronin Aldosteron u.a. Factor (IGF1) diol Muskeln viele Leber Wachstum, reproduktive Milch- Milchdrüs, Arteriolen Ziel- Muskel glatte Leber Gewebe Muskel Organe, drüse Niere organ Herz Knochen Muskulatur  Hormone werden (meist) in biologischen Zyklen ausgeschüttet… Kortisol: Anti-inflammatorisch wirkendes Stress-Hormon  … und beeinflussen das Verhalten im Tagesverlauf ↓ Kortisol ↑ Kortisol Quelle: Deutsches Zentrum für Raum- und Luftfahrt  Klinischer Exkurs: Der Einfluss der Tageszeit auf die Effektivität SARS-CoV-2 Impfung Hinweise auf besseres Ansprechen auf eine SARS-CoV-2 Impfung wenn zwischen 15:00-21:59 geimpft wurde im Vergleich zu 07:00-14:59 Was könnte eine mögliche Ursache hierfür sein? Nicht prüfungsrelevant Endogene Rhythmen in der Chronobiologie Ultradian (Zyklus 24h)  Menstruationszyklus Wie wirken Hormone  Schloss = Rezeptor Schlüssel = Hormon Schlüssel Schloss Prinzip  Hormonrezeptoren Membranständige Rezeptoren Intrazelluläre Rezeptoren Membranständige Rezeptoren Antwort Hormon Endokrine Membran- Ziel- Zelle rezeptor Zelle PR Rasche Antwort im Rezeptor auf Stimulation – Kurz anhaltend Intrazelluläre (zytoplasmatische & nukleäre) Rezeptoren Antwort Hormon Endokrine Intrazellulärer Ziel- Zelle Rezeptor Zelle P Langsame Antwort im Rezeptor auf Stimulation – Nachhaltige Antwort  Was ist die Bedingung, dass ein Hormon an einen membranständigen oder intrazellulären Rezeptor bindet?  Hormonrezeptoren Membranständige Rezeptoren (hydrophile Hormone)  Membranprotein basierende Rezeptoren Hydrophile Hormone regulieren meist die Aktivität vorhandener Enzyme = schnelle Regulation in Sekunden oder Minuten! = second messenger Aktivierung unterschiedlicher Stoffwechselwege durch Veränderung vorhandener Proteine, meist von Enzymen mittels Phosphorylierung.  Glucose Rezeptor an Zellmembran rekrutiert.  Ionen-Kanal-modulierend Rezeptoren Hormon Depolarisierung der Zelle Effekte Stresshormone können z.B. die Anzahl und die Sensitivität von ACh Rezeptoren modulieren. PR  G-Protein-gekoppelte Rezeptoren Guaninnukleotid-bindende Proteine, die von den extrazellulären Hormonen über deren Rezeptor aktiviert werden z.B. Adrenalin cyclisches AMP (cAMP): second messenger PR Enzym: Adenylatzyklase Hormonrezeptoren Intrazelluläre Rezeptoren (lipophile Hormone)  Intrazelluläre Rezeptoren Hormon Lipophile Hormone sind zunächst in der Lage die Zellwand ohne Rezeptor zu durchdringen. Wirken dann nach dem Kontakt mit dem intrazellulären Rezeptor. Lipophile Hormone nehmen dann z.B. Einfluss auf die Proteinbiosynthese! Der Prozess ist zeitintensiv, dafür aber langanhaltend  Nucleäre Hormonrezeptoren und ihre Liganden - Transkriptionsfaktoren Struktur und Größe der Rezeptoren Strukturformel der Liganden Die 5 Domänen der nukleären Hormonrezeptoren: 1. variable Aktivierungsdomäne (A/B) 2. hochkonservierte DNA-bindenden Domäne (C) 3. Zwischenbereich 4. hormonbindenden Domäne (E) A/B = Transaktivierung C = DNA-Bindung ER = Östrogenrezeptor AR = Androgenrezeptor D = Zwischenbereich PR = Progesteronrez. B VitD3= Vitamin-D-Rezeptor E = Ligandenbindung GR = Glucocorticoidrez. RAR = Retinsäurerezeptor u. Transaktivierung MR = Mineralocortic.-Rez. TR = Thyroidhormonrez.  Klassifizierung der nukleären Hormonrezeptoren Gruppe Vorkommen funktionelle Form GRUPPE A Im Zytoplasma an Steroidhormon- Heat Shock Homodimere rezeptoren (GR, Proteine gebunden AR, PR, MR, ER) - Translokation in Zellkern GRUPPE B TR, RAR, VDR, Im Zellkern an Heterodimere RXR, PPAR u.a. Corepressor (meist mit RXR) (mit Isoformen) gebunden ER = Östrogenrezeptor PR = Progesteronrez. B GR = Glucocorticoidrez. MR = Mineralocortic.-Rez. Nukleäre Hormonrezeptoren sind somit AR = Androgenrezeptor Transkriptionsfaktoren VitD3= Vitamin-D-Rezeptor RAR = Retinsäurerezeptor RXR = Retinoid X Rezeptor PPAR = Peroxysom proliferatoractivated receptor TR = Thyroidhormonrez. Vorübergehende Bindung des Dimers mit der DNA über Zinkfinger Nukleäre Hormonrezeptoren NR : nukleärer Rezeptor Referenz: Imai et al. ://doi.org/10.1152/physrev.00008.2012  Nukleäre Hormonrezeptoren und ihre Aktivierung durch Liganden Die Rezeptoren kommen ohne Liganden entweder als Monomere (gebunden an Heatshock Proteine) im Zytosol oder im Zellkern, als auch als Dimer an DNA und Corepressor gebunden vor Im Zytosol, nach Bindung mit dem Ligand lösen sie Rezeptoren von Bindungsproteinen, es wird ein Dimer gebildet. Im Zellkern bindet Dimer an die DNA Promoter Regionen, an sogenannte «Responsive Elements» z.B. Glucocorticoid Responsive Element (GRE) Coactivatoren und Corpressoren modulieren die Interaktion zwischen Rezeptor und «Responsive Elements» Die Transkription wird durch Bindung des Hormonrezeptors an die DNA Promotor Region aktiviert und führt zur Synthese von mRNA und Proteinsynthese Die entstandenen Proteine beeinflussen anschliessend die biologischen Abläufe Beispiele/Klinik Norm Phänotyp: Übergewichtiger Phänotyp: Leptin Leptin Genotyp ob/ob  Leptin Genotyp Leptin nicht adäquat OB/ob oder gebildet  inadäquate OB/OB Sättigung ob = obese gene  Nachweis einer hormonellen Regulation: Leptin Leptin Rezeptor (db gene;Resistenz) Schlussfolgerung: Wenn zu wenig Leptin gebildet wird (Insuffizienz), oder Leptin seine Wirkung nicht entfalten kann (Resistenz), dann fehlt das Sättigungsgefühl und es kommt voraussichtlich zu vermehrter Nahrungsaufnahme und Übergewichtigkeit.  Parabiose-Experiment zum Nachweis einer hormonellen Regulation: Leptin Genotyp ob/ob = Mangel an Leptin = Hormonmangel Genotyp db/db = Mangel an Rezeptor = Leptin-Resistenz = Leptin-Überschuss im Blut wegen fehlendem negativen Feedback Was passiert wenn man die beiden Mäuse bei erhaltener eigener Blutzirkulation jeweils zusammenbringt?  Parabiose-Experiment zum Nachweis einer hormonellen Regulation: Leptin Genotyp ob/ob = Mangel an Leptin = Hormonmangel Genotyp db/db = Mangel an Rezeptor = Leptin-Resistenz = Leptin-Überschuss im Blut wegen fehlendem negativen Feedback  Klinischer Exkurs: Therapie des Brustkrebses Brustkrebs (Mamma-Karzinom)  häufigste Krebserkrankung der Frau, ca. 0.5-1% aller Brustkrebse treten bei Männern auf. Manche Brustkrebs Arten exprimieren Östrogen- und Progesteronrezeptoren und sind Hormonsensitiv, d.h. ihr Wachstum und Proliferation werden durch Hormone verstärkt. Antihormonelle Therapie bei Hormonrezeptor positivem Befunden: 1. Östrogen Rezeptor Inhibitoren (Tamoxifen; kompetitive Hemmung des Östrogen Rezeptors, primär in jungem Alter) 2. Aromatase Hemmer (Inhibieren die Umwandlung von Testosteron in Östrogen im Muskel- und Fettgewebe, primär postmenopausal) Hormone und psychische Erkrankungen 1. Weibliche Sexualhormone und Schizophrenie - Psychotische Episoden häufiger in Lebensphasen mit tiefen Östrogenspiegeln 2. Oxytozin kann einen Einfluss auf soziale Ängste haben (z.B. nasal verabreicht) 3. Erhöhte Kortisol Konzentrationen sind assoziiert mit Depressionen 4. Schilddrüsenunterfunktion kann zu depressiver Symptomatik und Antriebslosigkeit führen, Schilddrüsenüberfunktion zu schweren Psychosen  Laboranalytischer Nachweis von Hormonen Radioimmunoassay (RIA): - Bestimmung einer Antigenkonzentration in Lösung (z.B. Peptid) Prinzip: kompetitiver Bindungsassay (Antigen – Antikörper – Bindung) Enzyme-Linked Immuno-Sorbent Assay (ELISA) - ohne Radioaktivität, stattdessen photometrische Bestimmung eines enzym-vermittelten Farbumschlags RIA ELISA Antigen markiert Antikörper markiert RIA vs. ELISA Markierung mit Radioisotopen Markierung mit Enzymen Sensitiver als ELISA Weniger sensitiv als RIA Spezielles Equipment und Ausbildung Kein zusätzliches Training nötig wegen radioaktiver Tracer Strahlung Keine Strahlung Wichtig!: Fragen Sie sich immer, wieso sie eine Messung machen, was diese Messung im Kontext genau bedeutet. Machen Sie nur Messungen wenn diese Konsequenzen nach sich ziehen! Probefrage Welche Antwort ist korrekt (kprim)? 1. Hydrophile Hormone binden an intrazelluläre Rezeptoren. 2. Lipophile Hormone haben einen Einfluss auf die Transkription. 3. Neurotransmitter sind nie Hormone. 4. Die Wirkungszeit von Hormonen ist im Vergleich zu den Neurotransmittern in der Regel kurz