Epigenética: La Relación Del Medio Ambiente Con El Genoma Y Su Influencia En La Salud Mental PDF

ARTÍCULO DE REVISIÓN / REVIEW ARTICLE Rev Neuropsiquiatr. 2019; 82(4):266-273 Esta obra está bajo DOI: https://doi.org/10.20453/rnp.v82i4.3648...

ARTÍCULO DE REVISIÓN / REVIEW ARTICLE Rev Neuropsiquiatr. 2019; 82(4):266-273 Esta obra está bajo DOI: https://doi.org/10.20453/rnp.v82i4.3648 una Licencia Creative Commons Atribución 4.0 Internacional. Epigenética: la relación del medio ambiente con el genoma y su influencia en la salud mental. Epigenetics: The relationship of the environment and mental health. Sandro Casavilca-Zambrano1,a;2,b, Karina Cancino-Maldonado 2,b, Luis Jaramillo-Valverde 3,b, Heinner Guio 1,a; 3,c RESUMEN El estudio del genoma humano, cuando efectuado solo a través de la información secuencial de ADN, no explica del todo el alto nivel de variación inter-individual usualmente observado. Es la epigenética la que permite explicar aquellas variaciones de expresión génica como un proceso reversible y hereditario en el corto plazo, bajo la influencia del medio ambiente durante diversas etapas del desarrollo y la edad adulta, sin modificar la secuencia genética. Las alteraciones epigenéticas están siendo ya incorporadas como elementos valiosos en la posible identificación de biomarcadores. Además, debido a su naturaleza reversible, pueden constituirse en factores de mejoría de síntomas de enfermedad mediante el uso de enfoques terapéuticos. El presente artículo explica los mecanismos de inhibición de la expresión génica, su relación con el medio ambiente, la dieta y su influencia en la evolución, la ocurrencia de enfermedades, la conducta humana y la salud mental. PALABRAS CLAVE: Epigenética, expresión génica, evolución, medio ambiente, salud mental. SUMMARY The study of the human genome, when performed only through the DNA sequence information, does not completely explain the high level of inter-individual variation usually observed. It is the control of gene expression by the epigenetics what allows to explain those variations of gene expression, as a reversible and hereditary process in the short term under the influence of the environment during various stages of development and adulthood, without modifying the genetic sequence. Epigenetic alterations are already being studied as valuable candidates in the eventual identification of biomarkers. Furthermore, their reversible nature makes them promising factors in the amelioration of disease symptoms through the use of therapeutic approaches. This article explains the epigenetic mechanisms and its relationship with the environment, diet, and its influence on evolution, the occurrence of diseases, human behavior and mental health. KEYWORDS: Epigenetics, gene expression, evolution, environment, mental health. 1 Facultad de Psicología, Universidad de Huánuco. Huánuco, Perú. 2 Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas, Banco de Tejidos Tumorales. Lima, Perú. 3 INBIOMEDIC Research and Technological Center. Lima, Perú. a Profesor Investigador; b MSc, c PhD 266 Rev Neuropsiquiatr. 2019; 82(4):266-273  Epigenética: la relación del medio ambiente con el genoma y su influencia en la salud mental. INTRODUCCIÓN X en mamíferos, siendo este mecanismo descrito en bacterias, el responsable de ciertos eventos El Proyecto Genoma Humano se completó en permanentes en las células eucarióticas (10). Es el al año 2003 y condujo a la identificación de todos mismo año, Holliday y Pugh plantean que el fenotipo los genes humanos (1); sin embargo, es un hecho del organismo depende del genotipo y la contribución que incluso en el caso de gemelos idénticos que genética de ambos progenitores planteándose, por comparten secuencias de ADN idénticas, pueden primera vez, que la información debería estar escrita existir diferencias observables en la talla, el peso, el en la secuencia de ADN (11). También está claro desarrollo de enfermedades, el coeficiente intelectual que los componentes citoplasmáticos pueden tener o incluso el carácter. La clave de este misterio está una poderosa influencia en la expresión génica y el en la forma cómo los genes se expresan (2). La desarrollo. Las células de un organismo multicelular epigenética puede proporcionar muchas respuestas son genéticamente homogéneas pero estructural y sobre cómo funcionan los genes y cómo se regulan (3). funcionalmente heterogéneas, debido a la diferente La naturaleza reversible de los cambios epigenéticos expresión de los genes. Muchas de estas diferencias ha atraído el interés en explorar su potencial como en la expresión génica se dan durante el desarrollo y objetivos para el desarrollo de tratamientos médicos son retenidas posteriormente a través de la mitosis. en personas sanas o portadoras de alguna patología. Las alteraciones estables de este tipo se denominan Más aún, la identificación de efectos secundarios epigenéticas, ya que son heredables en el corto plazo, en células humanas sanas es necesaria para mejorar pero no implican mutaciones del propio ADN (12). no solo la seguridad del paciente, sino también para apoyar el desarrollo futuro de fármacos evitando la El proceso de inhibición de la transcripción génica “inestabilidad genómica”, como resultado posterior a se pueda dar a partir de adición de grupos metilos las modificaciones epigenéticas inducidas por fármacos (metilación) en citosinas localizadas en las islas (4). La epigenética ha tenido un gran desarrollo en la CpG o CG, acetilación de histonas o la influencia investigación oncológica por haberse reportado su de microRNAs (13). Aprovechando las recientes influencia en la proliferación y diferenciación celular tecnologías de secuenciación masiva, comenzaron (5,6). a aparecer reportes en los que se compara el perfil de metilación del ADN con el perfil completo Aunque los análisis genéticos clásicos y las de microRNAs expresados (miRNAome) y la tecnologías “omics” (transcriptómica, proteómica, transcriptómica (14). metabolómica, etc.) seguirán proporcionando información importante, también puede resultar Por otro lado, el ciclo de la metilación está información nueva e inesperada del estudio de procesos constituido por cuatro rutas metabólicas que están epigenéticos (metilación del ADN, modificaciones de interrelacionadas: 1) el ciclo de la metionina, 2) el las histonas, interferencia del ARN). Estos procesos ciclo del folato, 3) el ciclo de la urea y 4) el ciclo epigenéticos no cambian la secuencia del propio BH4 (biopterina). El ciclo de metilación participa de ADN, sino que modifican la forma en que se expresan diferentes procesos biológicos como en la reparación los genes durante el desarrollo. Se plantea que, se debe de ADN y ARN, procesos inflamatorios, alteraciones ser consciente que el medio ambiente puede tener un en procesos digestivos, silenciamiento del ADN, fuerte impacto en las etapas de desarrollo posteriores equilibrio de neurotransmisores, detoxificación de e incluso en la edad adulta; por lo tanto, se requieren metales, fluidez de membranas celulares, producción estudios adicionales para ayudar a descifrar los de energía (mitocondrias), actividad proteica, mecanismos involucrados (7). Joannes y colaboradores mielinización, cáncer, fallo renal, autismo, alzheimer, describen el gran potencial y los posibles escollos de esquizofrenia, diabetes, fatiga crónica, convulsiones y la epigenómica poblacional, donde se evidencia el hasta problemas para dormir (15). alto nivel de variación epigenómica observado entre individuos dentro de las poblaciones y entre diferentes La metilación no modifica el genoma, las regiones genómicas (8,9). modificaciones postraduccionales de las proteínas histonas son mucho más complejas y afectan a El fenotipo múltiples residuos (Arg, Lys, Pro, Ser) en más de 30 sitios dentro de las colas N-terminales de histonas En 1975, Arthur Rigg, propone a la metilación (16,17). La metilación de histonas solo puede aparecer como el mecanismo de inactivación del cromosoma en forma de mono-, di- y tri-metilación; incluso más Rev Neuropsiquiatr. 2019; 82(4):266-273 267  Casavilca-Zambrano S, et al, complejas, estas diferentes formas de metilación La dieta pueden ocurrir en diferentes residuos de aminoácidos que están situadas en diferentes posiciones (por Aunque es altamente especulativo, es posible que ejemplo: H3 (Lys 4, 9, 27, 36, 79; Args 2, 17, 16) (18). factores externos tales como la dieta puedan favorecer Varios estudios han demostrado que la metilación a la acumulación de cambios epigenéticos durante del ADN y la desacetilación de las histonas pueden años y acelerar la manifestación de enfermedades en regular la expresión génica sinérgicamente a través individuos genéticamente comprometidos (16). No de mediadores de proteínas tales como el metil-CpG solo el tipo sino la cantidad de alimento afectarían MeCP2 (19,20). En este sentido realizamos una los cambios en la transcripción y traducción del búsqueda en PUBMED, con el objetivo de revisar ADN. Aunque, todavía se desconocen los detalles la evidencia publicada respecto a cómo el medio de estas alteraciones epigenéticas, se ha descubierto ambiente y el entorno familiar, la dieta, y algunas que los individuos de madres que vivieron periodos sustancias nocivas pueden influir sobre la salud mental, de hambruna tienen menor nivel de metilación en un proponiendo a la epigenética como el mecanismo que gen implicado en el metabolismo de la insulina en influiría en la manifestación de diversas alteraciones y comparación con sus hermanos que fueron gestados enfermedades. en un periodo de no hambruna (22). Además, se ha reportado que una dieta suplementada con L-metionina La evolución afecta a la metilación y la expresión de reelina. Esto es relevante porque la capacidad de reelina en los ratones Los mecanismos epigenéticos también pueden reeleradores (mutante) tiene una neuropatología desempeñar un papel importante en los procesos similar a la de la esquizofrenia (23). ecológicos y evolutivos (21). Recientemente, los análisis de todo el genoma han demostrado que los El síndrome metabólico (MetS) es una combinación niveles actuales de metilación del ADN pueden de trastornos médicos que aumentan el riesgo de predecirse a partir de las firmas evolutivas de la enfermedades crónicas comunes como la obesidad, las metilación del ADN, lo que indica que estos dos procesos enfermedades cardiovasculares y la diabetes. Al MetS, están íntimamente correlacionados. Curiosamente, los también se le conoce como síndrome X, síndrome análisis comparativos de los seres humanos y especies de resistencia a la insulina, síndrome de obesidad o de primates estrechamente relacionados muestran que síndrome de Reaven. Aunque el término MetS está las regiones genómicas que muestran divergencia siendo ampliamente aceptado en la literatura de evolutiva de la metilación del ADN se enriquecen para investigación, todavía existe un debate en curso sobre el desarrollo y especializaciones de tejidos (21). Una su utilidad clínica y si califica como una condición importante cuestión es cómo los patrones epigenéticos de enfermedad para los diagnósticos clínicos (24,25). se transmiten entre las generaciones y la dinámica La teoría de la base fetal de la enfermedad de adultos evolutiva del impacto. La fuerte correlación entre las propone que los trastornos metabólicos tienen su señales evolutivas y los patrones actuales de metilación origen en el desarrollo y están relacionados con la del ADN, así como la robusta conservación de la nutrición temprana durante la gestación y la lactancia metilación génica específica del ADN en filogenias (16,26). Esta teoría ha obtenido un amplio apoyo de profundas, como los patrones de metilación del ADN, estudios epidemiológicos recientes que muestran que son evolutivamente estables para muchas regiones la desnutrición fetal, el bajo peso al nacer y la obesidad genómicas (21). en humanos están asociados con un mayor riesgo de diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva y accidente Liang Liu y Tollefsbol, plantean que la mayoría cerebrovascular (27). de los genes eucarióticos se empaquetan en las estructuras de la cromatina, lo que conduce a altas Es así que, las condiciones ambientales durante condensaciones de los genes que requieren procesos el desarrollo embrionario deben ser determinadas dinámicos de remodelación de la cromatina para principalmente por dos factores: 1) los fenotipos facilitar su transcripción. La metilación del ADN y las específicos de la madre y la placenta, que determinan modificaciones de las histonas representan dos de los las características, como el tamaño del útero y la principales procesos de remodelación de la cromatina disponibilidad de nutrientes; y 2) el estilo de vida y también sirven para integrar las señales ambientales de la madre, que determina los factores ambientales de las células con el fin de modular la producción a los que está expuesto el embrión. Aunque poco se funcional de su genoma (16). sabe actualmente acerca de cómo los fenotipos de la 268 Rev Neuropsiquiatr. 2019; 82(4):266-273  Epigenética: la relación del medio ambiente con el genoma y su influencia en la salud mental. madre y la placenta pueden afectar a los epigenotipos en la esquizofrenia y el trastorno bipolar y describen de la descendencia (se ha sugerido que la obesidad cómo pueden mediar la acción de los riesgos materna puede conducir a alteraciones epigenéticas ambientales conocidos para los trastornos psicóticos específicas de la descendencia), hay una gran cantidad principales (32). Estos aspectos son de importancia de información acerca de cómo las condiciones clave para la psiquiatría clínica dada la reversibilidad ambientales de la madre pueden afectar a factores potencial de las marcas epigenéticas bajo la epigenéticos específicos de su descendencia (25,28). influencia de la nutrición, los factores sociales, las Oscar Aguilera y cols, discuten el posible impacto de intervenciones conductuales y las drogas. Además de los cambios epigenéticos en los procesos fisiológicos ser mitóticamente heredable, hay evidencia de que y fisiopatológicos, dependiendo en parte de si estos los mecanismos epigenéticos pueden ser heredables cambios ocurren durante el desarrollo embrionario o durante la meiosis en los seres humanos y, por lo tanto, en la edad adulta. Las anormalidades del desarrollo potencialmente transmitidos a través de generaciones pueden ocurrir en respuesta a la señalización (33). Esto disuelve la demarcación entre la epigenética epigenética inapropiada que ocurre secundariamente y secuencia de ADN de la herencia y desafía la a causas todavía mal entendidas. Además de las suposición de que el componente “hereditario” de la influencias genéticas y estocásticas sobre los procesos psicosis y otros trastornos complejos es totalmente epigenéticos, la variación epigenética puede surgir genético. Parece que el epigenoma es particularmente como consecuencia de factores ambientales (29). sospechoso de romperse durante una serie de períodos claves del desarrollo, especialmente durante el Las enfermedades crecimiento prenatal cuando se está produciendo una rápida replicación celular y se están estableciendo Se estima que más de 8 000 enfermedades humanas las señales epigenéticas estándar que impulsan son causadas por defectos en genes individuales (30). el desarrollo. Uno de los factores ambientales Las causas de las principales enfermedades comunes, asociados con la esquizofrenia y el trastorno bipolar como el cáncer y la diabetes, a menudo implican es la avanzada edad paterna. Se estima que menos genes de susceptibilidad y sus interacciones con el del 1% de todos los genes están impresos por vía medio ambiente. Se cree que las interacciones gen- paterna y muchos de ellos se expresan en el cerebro, ambiente mediada por modificaciones epigenéticas desempeñando un papel crítico en el neurodesarrollo. del genoma y los cambios epigenéticos del genoma, a Curiosamente, un estudio reportó una significativa menudo surgen en respuesta a los cambios en el medio variabilidad epigenética intra e interindividual en la ambiente (13). A diferencia de los cambios genéticos, línea germinal masculina y encontró una serie de genes los cambios epigenéticos son más dinámicos y a que demostraron cambios en la metilación del ADN menudo son reversibles, dependiendo de la existencia relacionados con la edad (34). Además, reportaron en o eliminación de los factores inductores. Las modelos celulares que las mutaciones/epimutaciones interacciones entre genes y el medio ambiente pueden de novo pueden ser inducidas por múltiples divisiones alterar las actividades de los genes y dar lugar a cascadas celulares y que es una posibilidad que la exposición de eventos celulares para facilitar la adaptación de una acumulada a diversas toxinas ambientales durante el célula individual a su entorno. Durante mucho tiempo, curso de la vida pueda resultar en alteraciones de la se creyó que la metilación del ADN era el único línea germinal en hombres mayores. Dado que se ha mecanismo epigenético; sin embargo, posteriormente demostrado, tales toxinas pueden inducir mutaciones la remodelación de la cromatina se identificó como en la línea germinal, daño en el ADN e hipermetilación otro importante mecanismo epigenético a través de global, es altamente plausible que tales cambios modificaciones postraduccionales de las proteínas aumenten con la edad y, por tanto, que la esquizofrenia histonas (16). Algunos avances recientes en el y trastorno bipolar sean más frecuente en hijos de campo de la epigenética también han descubierto padres mayores (35). otros códigos epigenéticos basados en histonas tales como metilación, sumoilación, ubiquitinación, ADP- Además, se ha reportado evidencia de que el ribosilación y biotinilación (13,16,31). comportamiento y el medio ambiente influyen en la neurogénesis en el hipocampo adulto a través de Salud mental mecanismos epigenéticos. De hecho, se ha demostrado que nuevas neuronas se generan en el hipocampo a Bart Rutten y Jonathan Mill, resumen la evidencia lo largo de la vida, y este proceso está asociado con actual, apoyando el papel de los procesos epigenéticos el aprendizaje, la memoria y el control emocional, Rev Neuropsiquiatr. 2019; 82(4):266-273 269  Casavilca-Zambrano S, et al, cualquier efecto del medio ambiente es por lo tanto cognitivos y sociales graves que surgen entre los niños de gran importancia para nuestra comprensión de la que sufren de negligencia o abuso infantil (39–41). La conducta humana (36). interrupción de la relación padre-bebé puede conducir a deficiencias en el apego, la formación de una relación Es necesario destacar las maneras cómo las con un cuidador primario que promueve el desarrollo experiencias sociales pueden tener un efecto social y emocional, con efectos subsecuentes sobre el persistente en los procesos de diversidad fenotípica. riesgo de la psicopatología. En esta revisión, se destaca la evidencia que implica factores epigenéticos (metilación del ADN y las Los entornos adversos prenatales, como el modificaciones de las histonas) en el vínculo entre las estrés materno, las exposiciones toxicológicas y las experiencias sociales que ocurren durante el período infecciones virales, pueden perturbar el desarrollo postnatal y en la edad adulta con los resultados normal del cerebro y contribuir a trastornos del neuroendocrinos y conductuales alterados (37). desarrollo neurológico, como la esquizofrenia, la depresión y el autismo. Los estudios en animales La base etiológica para las formas esporádicas de demuestran que la exposición prenatal al estrés, las enfermedades neurodegenerativas ha sido esquiva, toxinas, virus y fármacos induce cambios epigenéticos pero probablemente representa el producto de la duraderos en el cerebro, incluidos los genes que predisposición genética y varios factores ambientales. codifican el receptor glucocorticoide (Nr3c1) y el El vínculo entre la lesión cerebral traumática (LCT) factor neurotrófico derivado del cerebro (Bdnf) (42). y la enfermedad de Parkinson (EP) es una de esas Estos cambios epigenéticos se han relacionado con asociaciones que actualmente carece de mecanismos cambios en la expresión de los genes cerebrales, la base. Sin embargo, Fiandaca y cols, reportan que reactividad al estrés, el comportamiento y a menudo parece haber una relación recíproca entre los niveles de estos efectos se muestran dependientes de la ventana ácido glutámico derivados de la sangre entre los casos gestacional de exposición, sexo y nivel de exposición. y controles de LCT mínima subagudas de LCT mínima Aunque la evidencia de los estudios en humanos es y EP. El ácido glutámico se presenta relativamente más limitada, la exposición gestacional a los riesgos elevado en los casos de LCT en comparación con los ambientales en humanos está asociada con cambios controles. La comprensión de las relaciones entre los epigenéticos en los tejidos periféricos y futuros biomarcadores de sangre y las evaluaciones clínicas estudios son necesarios para entender si podemos usar detalladas derivadas de los sujetos con LCT y EP biomarcadores periféricos para predecir los resultados proporcionarán un enfoque adicional para futuras neurocomportamentales (42). investigaciones, incluidas las pistas neurobiológicas adicionales que vinculan estos distintos trastornos Cannabis, abuso de otras drogas, sustancias nocivas (38). y el genoma Entorno de Crianza y Abuso Infantil El abuso de drogas bloquea los circuitos cerebrales o afectan la funcionalidad de los circuitos cerebrales Los estudios de adopción proporcionan evidencia e interfieren con las funciones corporales (43). Los de una asociación entre el ambiente de crianza, el cannabinoides (∆9-tetrahidrocannabinol) forman estrés infantil y un aumento del riesgo de psicosis en componentes clave de la marihuana derivada de la el futuro. Por ejemplo, los adoptados con antecedentes planta de cannabis. Los mecanismos que conducen a familiares positivos para psicosis que habían sido las disparidades de salud incluyen (a) comportamientos educados en un entorno familiar adoptivo disfuncional individuales, estilo de vida, creencias y respuesta al tienen un mayor riesgo de desarrollar un trastorno estrés; (b) medio físico y cultural; (c) eventos clínicos del espectro psicótico. Aunque no se ha establecido y asistencia sanitaria; y (d) procesos biológicos, un vínculo directo entre el trauma de la niñez, las genéticos y epigenéticos. En general, los datos apuntan modificaciones epigenéticas y la psicosis en los seres a alteraciones del epigenoma que son responsables humanos, existe evidencia indirecta que sugiere un de los efectos transcripcionales y conductuales de papel potencialmente importante para los mecanismos los efectos de larga duración de los cannabinoides, epigenéticos en la influencia ambiental en la psicosis. a menudo específicos del tejido (43). En los últimos La calidad de las interacciones sociales que ocurren años, la evidencia de estudios epidemiológicos y tempranamente en el desarrollo puede tener un profundo meta-análisis han establecido al cannabis como efecto en el desarrollo. Este efecto demuestra déficits un claro factor de riesgo para síntomas psicóticos 270 Rev Neuropsiquiatr. 2019; 82(4):266-273  Epigenética: la relación del medio ambiente con el genoma y su influencia en la salud mental. posteriores o trastorno psicótico. Evidencia adicional espontáneos y muchos otros trastornos en el embarazo, sugiere que el consumo de cannabis también se asocia que actualmente se sabe que está asociado con un con una disminución en la edad de inicio del trastorno mayor riesgo de cáncer de mama, adenocarcinoma de psicótico y que las interacciones entre genes y el células claras de la vagina y el cuello uterino, puede medio ambiente están probablemente implicadas en el estar mediado por mecanismos epigenéticos, ya que consumo de cannabis (44). El componente psicoactivo se ha demostrado que este fármaco altera la expresión primario del cannabis es el D9-tetrahidrocannabinol de las metiltransferasas del ADN y la metilación del (THC), que se cree que ejerce sus efectos psicológicos ADN genómico (43,48). a través de la interrupción de la señalización mediada por el receptor de cannabis-1 normal en el cerebro. La CONCLUSIONES administración de THC o cannabis provoca cambios moleculares y celulares a largo plazo en los cerebros La epigenética abarca todos los mecanismos de ratones y seres humanos. El abuso de otras drogas implicados en el despliegue del programa genético psicoestimulantes, como la cocaína, la anfetamina y la para los muchos procesos que operan durante la fenciclidina, también se ha asociado sistemáticamente vida útil de una célula. Aunque las modificaciones con trastornos psicóticos importantes; los pacientes epigenéticas parecen ser estables, pueden ser con trastornos psicóticos mayores frecuentemente moduladas por muchos factores, incluyendo las usan, abusan y se vuelven dependientes de estas condiciones fisiológicas, patológicas y/o por el medio drogas (45). Además, los fármacos psicoestimulantes ambiente. Para entender el impacto del ambiente en el son bien conocidos por provocar síntomas psicóticos epigenotipo, es necesario considerar dos escenarios: el en individuos sin esquizofrenia o trastorno bipolar. La desarrollo embrionario y la vida adulta. En principio, creciente evidencia de los análisis de casos y controles los cambios epigenéticos que ocurren durante el de alteraciones epigenéticas y los hallazgos de estudios desarrollo embrionario tendrán un impacto mucho epidemiológicos complementados con trabajos mayor en el estado epigenético global del organismo en experimentales en animales sugieren un papel de la la vida adulta ya que pueden ser transmitidos a través maquinaria epigenética de las células en la mediación de divisiones mitóticas consecutivas. Las alteraciones de los efectos de las exposiciones ambientales en la ocurridas en células madre embrionarias individuales etiología de los trastornos psicóticos principales (32). afectarán a muchas más células que en las células Las alteraciones epigenéticas más estudiadas por el adultas del tallo y/o somáticas durante el desarrollo abuso de drogas son las causadas por la cocaína. Se postnatal. En el ser humano, los factores ambientales sabe que la administración materna de cocaína en que pueden afectar el estado epigenético durante la ratones altera la metilación del ADN y la expresión vida adulta pueden dividirse en cuatro grupos: dieta, génica en neuronas del hipocampo de descendientes lugar de residencia y/o lugar de trabajo, tratamientos neonatales y pre-púberes (46). Además, la regulación farmacológicos y hábitos no saludables. Aunque de genes por el HMT G9a tiene un papel esencial en parece obvio que, si los factores epigenéticos pueden la plasticidad inducida por la cocaína y los inhibidores ser alterados por los compuestos de la dieta, entonces de HDAC disminuyen la auto-administración de también deberían ser susceptibles de alteración por cocaína en ratas (47). Estas observaciones sugieren sustancias farmacológicas; la evidencia para esto que una serie de efectos fisiológicos de la cocaína in último aún es limitada. vivo están mediados por mecanismos epigenéticos. Se necesitan más investigaciones para determinar Correspondencia: el impacto real del abuso de otros fármacos en el epigenoma del organismo. Aunque es evidente que Sandro Casavilca-Zambrano la mayoría de las sustancias descritas anteriormente Correo electrónico: [email protected] pueden alterar factores epigenéticos, debe destacarse que no se sabe si todos ellos pueden ser considerados REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS auténticos modificadores epigenéticos, porque aún no se ha demostrado si las modificaciones epigenéticas 1. Hood L, Rowen L. The human genome project: big que ellos inducen son estables con el tiempo. science transforms biology and medicine. Genome Med. 2013;5(9):79. Por otro lado, se ha propuesto que el 2. Wong AHC, Gottesman II, Petronis A. Phenotypic dietilestilbestrol, un fármaco utilizado por millones differences in genetically identical organisms: de mujeres embarazadas para prevenir los abortos the epigenetic perspective. Hum Mol Genet. 2005;14 Rev Neuropsiquiatr. 2019; 82(4):266-273 271  Casavilca-Zambrano S, et al, (suppl_1):R11–8. DOI: 10.1093/hmg/ddi116 repression by the methyl-CpG-binding protein 3. 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