Kromozomal Sayısal Düzensizlikler PDF

MEAY 3 Metafaz kromozomlarının floresan boyalı görünümü MEAY 4 Normal karyotip MEAY Kanser 5 Her bir kromozom anomalisi birbirinden farklı klinik tablolar oluşturabilir 5p 6 Gardner,Chromosome abnormalities and Genetic Couns.,2004 Doğumsal anomali oluşumunda kromozomal düzensizlikler...

MEAY 3 Metafaz kromozomlarının floresan boyalı görünümü MEAY 4 Normal karyotip MEAY Kanser 5 Her bir kromozom anomalisi birbirinden farklı klinik tablolar oluşturabilir 5p 6 Gardner,Chromosome abnormalities and Genetic Couns.,2004 Doğumsal anomali oluşumunda kromozomal düzensizlikler önemli bir yer tutmaktadır. MEAY Gardner,Chromosome abnormalities and Genetic Couns.,2004 7 Kromozomal Düzensizliklerin belirlenmesi için Rutin Sitogenetik çalışmalar: •Periferik kandan •Kemik iliğinden POSTNATAL SİTOGENETİK (doğum sonrası) •Solid tümörlerden •………….. •Amniosentez materyalinden PRENATAL SİTOGENETİK (doğum öncesi) •Koryon villus örneğinden •Kord kanından •Gebelik tahliye materyalinden MEAY 8 SAYISAL DÜZENSİZLİKLER MEAY 9 Heteroploidi: 46(2n) dışındaki herhangi bir kromozom sayısı (49, 52, 39….). Poliploidi: n kromozom sayısının tam katları >> 3n,4n Poliploidiler yaşamla bağdaşmaz. Triploidi: 3n durumu ovum(n)+polarbody(n)+sperm(n): 69,XXY yada 69,XXX ovum(n)+sperm(n)+sperm(n): 69,XXX yada 69,XXY yada 69,XYY ovum(2n)+sperm(n): 69,XXY yada 69,XXX Tetraploidi: 4n Zigot bölünme hatası ile oluşur. 92,XXXX 92,XXYY MEAY 10 Anoploidi: Bir veya birden fazla kromozomun kaybı veya kazanımı. Otozomal anoploidilerden -trizomiler (bir kromozomun 1 fazla olması) ve - -monozomiler (bir kromozomun 1 eksik olması) sıktır. İnsidansı %0.2 Spontan abortus etkeni olarak %27-30 MEAY 11 SAYISAL KROMOZOMAL DÜZENSİZLİKLERE ÖRNEKLER 46,XX / 46,XY Normal karyotip 69,XXX Triploid 92,XXXX Tetraploid 45,XY,-9 Monozomi 9 46,XY,-7,+8 Monozomi 7 ve trizomi 8 45,X Monozomi X 45,X,-Y Y kromozomu kaybı 47,XXX Trizomi X 47,XX,+21 Trizomi 21 48,XXXX Cinsiyet kromozomu polizomisi MEAY 12 Mozaisizm: (Mozaiklik) Bir organizmada, aynı zigottan kaynak alan, farklı genetik yapıda (kromozomal veya tek gen mutasyonu) en az iki hücre dizisinin bir arada bulunması durumu. Post ve prenatal kromozom analizlerinde sıklıkla karşılaşılan bir durumdur. • Normal hücre vs Anormal hücre mozaizmi • Normal hücre vs Anormal hücre 1 vs Anormal hücre 2 mozaizmi • Anormal hücre 1 vs Anormal hücre 2… mozaizmi MEAY 13 • Normal bir zigotun mitoz bölünmelerinde yeni bir genetik anomalinin oluşması ve bu hücrelerin de bölünmeye devam etmeleri ile mozaik birey oluşabilir. • Mayotik bir hata ile oluşan anomalili bir gametin anomalili zigotunun, mitoz bölünmeleri sırasında oluşan ikinci bir genetik yapı değişimi ile de mozaisizm ortaya çıkabilir. • Mozaizmin neden olduğu embriyodaki değişimin klinik etkisi ve yaygınlığı yaşam süresini belirler. • Mozaizm oranı (normal/anormal oranı) klinik gidişat için önemlidir MEAY 14 OTOZOMAL TRİZOMİLER Yaşama şansı olanlar: TRİZOMİ 21 47,XX,+21 Down sendromunun %95’i TRİZOMİ 18 47,XX,+18 1/8000 , Edwards Sendromu TRİZOMİ 13 47,XX,+13 1/12000, Patou sendromu MEAY 15 TRİZOMİ 9 Çoğunlukla mozaik TRİZOMİ 16 Full trizomi spontan abortus etkeni Mozaik olgular yaşayabilir. TRİZOMİ 20 Prenatal olarak sıktır. Canlı doğum nadir. TRİZOMİ 22 Multiple konjenital anomali, non-mozaik NADİR GÖRÜLEN OTOZOMAL TRİZOMİLER: 1, 2, 6, 11, 12, 14, 15, 17.kromozom trizomileri MEAY 16 Trizomi 21 MEAY 17 OTOZOMAL MONOZOMİLER Monozomiler yaşamla bağdaşmaz MONOZOMİ 21 Nadir, Parsiyel monozomi 21 (kromozomun bir kısmı MONOZOMİK, -tamamı değil-, daha sık Fenotip mozaik yada non-mozaik durumlarda farklı MONOZOMİ 22 Yenidoğanlarda tanımlanabilir. Kısa sürede ex olur. MEAY 18 PARSİYEL OTOZOMAL ANOPLOİDİLER Ekstra (supernumerary) kromozom varlığı TETRAZOMİ 8p 47,XX,+i(8)(p10) 8 kısa kolunun +2 kopya fazla bulunması durumu ekstra izokromozom 8p durumunda görülür çoğunlukla mozaiktir. TETRAZOMİ 9p 47,XX,+i(9)(p10) Pallister-Killian Sendromu erken neonatal ölüm ergenliğe kadar yaşayan olgular var TETRAZOMİ 12p 47,XX,+i(12)(p10) MEAY 19 Tetrazomi 12p karyotipi MEAY 20 SPONTAN ABORTUS Sayısal kromozomal anomalilerin büyük çoğunluğu doğumdan önce görülmektedir. Düşüklerin %50’sinde; kromozomal anomali… Tip Trizomiler 16 13,18,21 XXX, XXY, XYY 45,X Triploidy Tetraploidy Diğer Frekans (%) 52 15 9 1 18 17 6 7 21 DOĞUM SONRASI KROMOZOMAL ANOMALİLER En sık gözlenen Otozomal trizomiler Trizomi 21, 18, 13 Otozomal kromozomların yapısal anomalileri Delesyon sendromları Duplikasyon sendromları, vb… ESAC: Extra Structuraly Abnormal Chromosome Kromozomal kırık sendromları Sex kromozomlarının sayısal anomalileri XXY 45,X XYY XXX vb…. Sex kromozomlarının yapısal anomalileri Frajil X….. 22 Doğumdan sonra yaşamla bağdaşan trizomiler Maternal Yaş Trizomi 21 Trizomi 18 Trizomi 13 15 - 19 20 - 24 1:1600 1:1400 1:17000 1:14000 1:33000 1:25000 25 - 29 1:1100 1:11000 1:20000 30 - 34 35 - 39 1:700 1:240 1:7100 1:2400 1:14000 1:4800 40 - 44 1:70 1:700 1:1600 45 - 49 1:20 1:650 1:1500 Ortak özellikleri: •Büyüme geriliği •Zeka geriliği •Multipl (çok sayıda) konjenital anomali 23 Down Sendromu (Trizomi 21) En sık görülen kromozom hastalığıdır. Orta derece zeka geriliğinin en sık rastlanan genetik sebebidir. 1/600-800 çocuk Down Sendromlu olarak doğar. 35 yaş üzeri annelerin DS lu çocuk doğurma insidansı genç annelere göre daha yüksektir. 1866 da Longdon Down tarafından tanımlandı. 1959 da kromozomal kökeni saptandı. 24 Trizomi 21 ayrılmama ANNE ayrılma BABA Monozomi 21 **yaşamaz** Down sendromu oluşumu için mayotik non-disjunction olayı DS’nun farklı kromozomal formları: Regüler DS : trizomi 21 – standart trizomi 21 Mozaik DS Sayısal değişim Parsiyel trizomi 21 Robertsonian translokasyon tipi DS İzokromozom DS Yapısal değişim Resiprokal translokasyonların mayotik segregasyonu ile oluşan DS 26 DS’nun kökeni Olguların %95’i trizomi 21 (standart trizomi) 27 Anne yaşının artışı DS çocuk doğurma riskini arttırır 28 Simian çizgisi (tek, yatay palmar çizgi) 29 30 Prenatal dönemde trizomi 21: Prenatal olarak saptanan kromozom anomalilerinin %50’si trizomi 21 dir. Trizomi 21’li gebeliklerin %20-25’i doğuma ulaşır. Doğan bebeklerin klinik bulguları yaşam sürelerini belirler. İlk bir yılda kaybedilenlerde: -Konjenital Kalp defektleri -Alzheimer benzeri nörolojik bulgular(erken yaşlanma vb.) bulunur. 31 DS’nun farklı kromozomal formları: Regüler DS : trizomi 21 Mozaik DS Parsiyel trizomi 21 Robertsonian translokasyon tipi DS İzokromozom DS Resiprokal translokasyonların mayotik segregasyonu ile oluşan DS 32 Mozaik DS: (47,+21/46) Embriyonik gelişim sırasındaki mitoz bölünme ayrılma hataları sonucu oluşan trizomi 21’li hücreler ile birlikte normal hücreleri de taşıyan hastalardır. DS luların küçük bir yüzdesi mozaik formdadır Fenotip full trizomi 21 den daha hafiftir Trizomik hücre oranına göre fenotip değişir %2 oranında 47,+21 olması klinik tanı için yeterlidir 33 Normal bir konseptusun post-zigotik ayrılmaması ile mozaik DS oluşumu Normal kromozom içeriğine 46,N 46,N sahip zigot 46,N Non-disjunction 45,-21 47,+21 46,N 46,N Trizomi 21 46,N / 47,+21 mozaizmi X X -21 +21 +21 +21 46,XX/47,XX,+21 mozaizmi MEAY 35 Trizomi 21 li zigotlardan Anafaz-lag ile mozaik bireylerin oluşumu 47,+21 47,+21 47,+21 Anafaz-lag -21 46,N 47,+21 47,+21 46,N / 47,+21 mozaizmi 47,+21 DS tekrarlama riski Ortalama %1 dir <30 yaş için %1.4 >30 yaş için yaşın getirdiği risk devam eder Aile içinde başka birinin DS lu çocuk sahibi olması o bireyin riskini arttırmaz Germ line anomaliler dikkate alınmalıdır. 37 Trizomi 18 (Edwards Sendromu) •1/ 7500 canlı doğumda görülen bir anomalidir. •Doğumda düşük kiloludurlar, •Mikrosefali (kafanın ufak olması), •Mikrognati (çenenin ufak olması), •Kulaklarda yapısal anomaliler ve kulakların normalden daha aşağı konumda yer almaları 39 Trizomi 18 li olgunun tipik yüz görünümü Trizomi 13 (Patou Sendromu) •Büyüme geriliği, ağır mental retardasyon, •Arinensefali(göz küre gelişim anomalisi), •Holoprozensefali (beyinin ön kısım gelişim anomalisi) •Mikrosefali •Kulak malformasyonları •Sıklıkla yarık damak ve dudak 42 Yarık damak-dudak Polidaktili 43 CİNSİYET KROMOZOMLARININ SAYISAL ANOMALİLERİ 44 •Cinsiyeti belirlerler(XX/XY) •Kendilerine özgü kalıtım özellikleri vardır •Farklı bir genetik kontrol sistemi altındadırlar •Erkek mayozunda X ve Y homolog kromozom gibi davranırlar •X ve Y monozomileri otozomal kromozom monozomilerine göre daha hafif klinik fenotipe neden olur. 45 Pseudo-otozomal region 1 X inaktivasyonunu kontrol eden gen XIST Pseudo-otozomal region 2 46 PAR: XY karyotipli erkek bireyde normal mayoz sırasında X ve Y kromozomları arasında bu bölgeler arasındaki sekans homolojisi nedeniyle bivalan yapılar oluşur (krossing over) PAR nadirde olsa otozomal kromozomlarla da krossing over yapabilir. 47 X kromozom inaktivasyonu: X kromozomu üzerinde binlerce gen varken, Y üzerinde nispeten daha az gen var(Dr.Mary Lyon-Lyon hipotezi) Dişi somatik hücrelerinde sadece bir kopya X kromozomu aktiftir. X inaktivasyonu döllenmeyi takiben 3. günde başlayıp gelişimin 1. hft. sonunda tamamlanır Maternal/paternal kökenli X’lerin inaktivasyonu rastgele olmakta 48 İnaktif X; İnaktif X bölgelerinde Histon proteinleri asetillenmiş, CpG adacıklarındaki C ise metillenmiştir İnaktivasyonu kontrol eden gen; XIST’dir (X inactive spesific transcript) X inaktivasyon merkezinde (Xq13) lokalizedir XIST’in ürünü ise inaktivasyondan sorumlu Xist RNA’dır Xist RNA inaktive edilecek X bölgelerinde C’lerin metilasyonunu uyararak heterokromatin forma geçmesini 49 sağlar. PAR1=Yp psödo otozomal bölge XX erkekler?deki bölge XY dişiler?deki bölge Sentromer TDF-testis determining factor: Y kısa kolunda lokalize ve gonadların testislere farklılaşmasını sağlar. SRY USP9Y Y AZFa AZFb DAZ AZFc Spermatogenezin kontrolünü sağlayan genler. Azospermide * delesyona uğrayan bölge *sperm olmaması Satellit DNA uzunluk bakımından farklı olan bölge= Heterokromatik bölge MSY= Male spesific region of Y PAR2=Yq psödo otozomal bölge 50 MSY-Male Spesific Region of Y: PAR1 ve PAR2 arasında lokalize 12 MSY geni Çoğu organda eksprese olurlar 11 MSY testislerde yoğun eksprese olur SRY geni: İlk kez ters cinsiyet hastalarında tanımlandı. MSY bölgesinde p11.3 yerleşimlidir. 46,XY dişi fenotipli bireylerde bu bölgede delesyon/mutasyon yaygındır. 51 X Y Sry(-) Kısmen dişi fenotip Sry(+) X kromozomu X X Sry(+) Sry+ X, sitogenetik analizle saptanabilir mi? Kısmen erkek fenotip 52 MEAY CİNSİYET KROMOZOMLARININ SAYISAL ANOMALİLERİ: Anoploidilerin en yaygın türüdür(1/500 canlı doğum) Otozomal anomalilere göre kliniği daha hafiftir (X inaktivasyonu ve Y üzerinde az sayıda gen olması) Prenatal olarak tanı koymak kolay ama genetik danışmanlık oldukça komplekstir. Cinsiyet kromozom anomalili çoğu birey normal yaşamını sürdürebilmektedir Tanısında; sitogenetik laboratuvarı, klinik genetikçi ve pediatrik endokrinolog koordine çalışır. 53 TURNER SENDROMU: 45,X veya varyantları olabilir. Yarıya yakını 45,X ve geriye kalanı mozaik veya diğer X krom. anomalisi taşıyabilir Spontan abortusla sonuçlanan tüm konseptusların %1-2’si Turnerdır. %75’inin orjini maternaldir ve baba yaşı ile ilgisi yoktur 54 • Dismorfik özellikler • Zeka düzeyi ortalamanın altında • Gonadları gelişmemiştir, fibrotik doku halinde bulunur. • Turner fenotipinden Xp’nin PAR bölgesinde lokalize SHOX geninin sorumlu olduğu düşünülmektedir. • X inaktivasyonundan kaçabilme özelliği var Kistik higroma 55 Turner Sendromu varyantları: Mozaik Formda varyasyonlar görülür: •45,X/46,XX mozaizmi •45,X/46,XY mozaizmi •45,X/46,X,r(X) mozaizmi •45,X/47,XXX mozaizmi 56 45,X/46,XX 45,X/46,XY mozaizmi: •Normal erkek görünümü olabildiği gibi sıklıkla •gonadal disgenezis, •infertilite, •düşük testesteron düzeyi, •azoospermi olabilmektedir. 57 45,X/46,X,r(X) Turnerların %15’i Maternal UPD orjinli olabilir Otistik, sosyal problemler, obs.komp.bozukluk olabilir. 45,X/47,XXX Turnerların %2’si Fenotipik bulguları ve ovaryan fonk. orta düzeyde etkilenmiştir. 58 Triple X sendromu:47,XXX Dişi doğumların 1/1000’idir. 1959-Jacobs tanımladı (süperdişi) Orjini mayoz 1’deki maternal nondisjunction’dur. İki X krom. inaktif olabilir yada üçü birden inaktivasyondan kaçarak aktif olabilir Fenotipi turner gibi belirgin değildir (uzun, fertil yada ovarian disfonk.) Normal zeka düzeyinde olabilirler. Sosyal ve psikolojik açıdan problemli olabilirler. Çocuklarının XXX yada XXY olma olasılığı artmıştır 59 48,XXXX Orta düzeyde IQ İskelet deformiteleri, klinodaktili,epikantal katlanma, hipertolerozim (organların birbiri arasındaki uzaklığın artması),uzun boy 49,XXXXX Mikrosefali, Down sendromuna benzer özellikler Mayotik nondisjunction 60 47,XXY(klinefelter sendromu) Tanımlanmış ilk cinsiyet kromozom anomalisidir Yeni doğan erkeklerin 1/575-1000’inde görülme sıklığı vardır Hipogonadizm ve infertilite en önemli özelliğidir. Orjini %53’ü paternal mayoz I, %34’ü maternal mayoz I, %9’u maternal mayoz II, %3’ü de postzigotik orjinlidir. 61 %25 kadarının paternal yaş ile ilgili olduğu düşünülmektedir. Fenotipe yansıması jinekomasti, puberteye girmişse testesteron hormon yetersizliği, testis küçüklüğü şeklindedir Hemen hemen tümü infertildir. IQ düzeyleri düşüktür. Okul için özel yardıma ihtiyaç vardır. 62 Klinefelterli (47,XXY) hastanın tipik duruş şekli 63 48,XXYY Klinefelterin en yaygın varyantıdır. İnsidansı 1/50000 erkek doğumdur. İleri baba yaşı ile ilgisi yoktur Fenotipi ve bulguları klinefeltere benzer I. ve II. Mayotik bölünme hatasından kaynaklanabilir Testesteron tedavisi verilebilir ama çoğunlukla infertildir. 64 49,XXXXY 1/85000 erkek doğumda Konj. Kalp anomalisi, iskelet deformitesi, musküler distrofi en belirgin özelliğidir. Genital organı hipoplastikdir. Özellik bakımından Klinifelterden ayrıdır. 49,XXXYY Tanımlanmış 5 vaka var MR, jinekomasti, hipogonadizm, davranış bozukluğu vardır. 65 47,XYY 1/800-1000 erkek doğumda görülebilir. Paternal mayoz II kökenlidir. Pubertel gelişim normaldir. Öğrenme güçlüğü çekebilirler. Davranış bozukluğu , adaptasyon güçlüğü vardır. Suça meyil artmıştır. Yine de bu özelliklerin değişken olabileceği unutulmamalıdır. 66