Malattia da IgG4 PDF - 13/12/2024

Argomento: Malattia da IgG4 Data: 13/12/2024 Sbobinatori: Monika Kryemadhi, Riccardo Lauro...

Argomento: Malattia da IgG4 Data: 13/12/2024 Sbobinatori: Monika Kryemadhi, Riccardo Lauro Revisore: Anna Polidori Docente: Elisa Fabbri Indicazioni per l’esame: La prova si svolgerà mercoledì 18/12 alle ore 14. Sarà un esame scritto a crocette: una domanda con 4 risposte e una sola è la risposta corretta. Sono 21 domande di Immunologia e 21 domande di Reumatologia; la prova dura 40 minuti e si farà in un unico turno in un’aula capiente che sarà l’aula Scorza oppure l’aula Magna. Ciascuna prova produrrà un voto singolo in trentesimi, e poi la media dei 3 voti di Immunologia, Reumatologia e Ematologia rappresenterà il voto finale del C.I. e la verbalizzazione sarà ad opera del prof. Lanza. La conversione è fatta in maniera matematica, per cui 21 domande saranno convertite in trentesimi: se uno fa 21 domande corrette su 21 il voto è 30L, se ne fa 20 su 21 è 30, e così via. Per superare a tutti gli effetti l’esame bisognerà raggiungere la sufficienza in ciascuna delle singole prove; quindi, non si può superare l’esame del C.I. avendo un’insufficienza in una delle tre materie. Per la parte di Immunologia Clinica, la prova verterà esclusivamente sugli argomenti trattati a lezione. Ripasso sull’autoinfiammazione in confronto all’autoimmunità: Mentre nelle malattie autoimmuni c’è una disfunzione della risposta adattativa, legata quindi alla presenza dei linfociti B disfunzionali che producono autoanticorpi diretti contro gli antigeni self dell’organismo; nelle malattie antinfiammatorie c’è una disregolazione di quella che è l’immunità innata, che genera una risposta infiammatoria inappropriata contro stimoli innocui. Malattia da IgG4 Questa patologia è un po’ a sé stante rispetto alle altre trattate in precedenza, perché è piuttosto recente (definita per la prima volta nel 2003) e perché è anche questa una patologia sistemica alla cui base c’è sempre un processo infiammatorio; ha una presentazione clinica piuttosto eterogenea, per cui non sempre facile da diagnosticare. È una patologia molto rara, però è bene sapere che esista, così come le altre patologie rare, perché entrano in diagnosi differenziale (DD) nel momento in cui il medico le incontra. È di tipo fibroinfiammatorio, perché le sue caratteristiche sono la fibrosi e l’infiammazione, ed è sempre immunomediata, con una disregolazione del funzionamento del SI; l’eziopatogenesi è ancora per larga parte sconosciuta. È una patologia sistemica con un interessamento multiorgano: quasi tutti gli organi possono essere colpiti, anche se alcuni distretti come il pancreas, le ghiandole salivari, le ghiandole lacrimali, l’aorta, il polmone e il rene sono colpiti maggiormente. Epidemiologia Abbiamo una prevalenza di 5-10/100.000 abitanti, va a colpire soprattutto soggetti adulti e anziani e, a differenza delle altre patologie, insorge prevalente nel sesso maschile, con un rapporto di 3:1 rispetto al sesso femminile. Inoltre, il sesso maschile ha anche una presentazione più severa della malattia. Eziopatologia Tra i fattori di rischio modificabili, l’unico finora identificato è l’esposizione al fumo di sigaretta, ma l’eziologia è per larga parte sconosciuta perché le reali cause e i meccanismi patogenetici non sono ancora concretamente compresi. Si chiama malattia da IgG4 perché queste manifestazioni cliniche sono state riscontrate in associazione a un aumento dei livelli circolanti di IgG4. In realtà, ancora prima di arrivare alla definizione del 2003, una delle primissime descrizioni è stata pubblicata nel 2001 sul New England, in cui venivano descritti questi casi di pancreatite autoimmune associati a un aumento della concentrazione sierica di IgG4. Inoltre, a confermare il ruolo delle IgG4 della patogenesi della patologia, è l’esame istologico delle lesioni, in cui si nota un caratteristico infiltrato di plasmacellule che secernono prevalentemente IgG4. Per cui, sia negli infiltrati tissutali che nel circolo c’è un aumento della quota di IgG4, e da qui il nome. Presentazione clinica È una patologia sistemica, quindi quasi tutti i distretti corporei possono essere colpiti; ci sono però delle presentazioni caratteristiche: ad esempio, molto comune è l’interessamento del pancreas con una forma di pancreatite autoimmune o tumefazioni o aumento del volume oppure con lesioni focali simil-tumorali che entrano in DD con l’adenocarcinoma pancreatico. Spesso, infatti, in questi pazienti viene sospettata una neoplasia pancreatica, quindi si esegue una biopsia per la conferma della diagnosi. La localizzazione pancreatica si associa anche a un’insufficienza di pancreas esocrino e all’insorgenza di diabete. Un' altra caratteristica a livello addominale è l’interessamento delle vie biliari, con dei quadri di colangite intra ed extraepatica. A livello del distretto testa-collo l’interessamento è delle ghiandole salivari e lacrimali, della ghiandola tiroide e del distretto orbitario, oltre a delle forme di pachimeningite; per di più si ha anche un interessamento aortico con dei quadri di aortite, che porta a un ispessimento delle pareti dell’aorta e talvolta anche dilatazione con formazione di aneurismi aortici, così come la forma retroperitoneale, che deposita tessuto fibrotico che andrà a circondare l’aorta, o eventualmente anche gli ureteri, determinando così dei quadri di idronefrosi bilaterale. Come ulteriore interessamento tissutale c’è un interessamento polmonare, anche con masse o noduli, che anche in questo caso entrano in DD con le forme neoplastiche o con altre malattie come la tubercolosi; può esserci anche un interessamento renale. Si nota quindi come il quadro clinico è molto eterogeneo e variegato, e quindi la DD è molto ampia. Generalmente la malattia da IgG4 si caratterizza per un esordio subacuto indolente e insidioso; raramente questi pazienti vanno rapidamente in terapia intensiva, perché questa patologia ha un decorso lentamente progressivo, e una caratteristica è, a differenza delle altre patologie, l’assenza di sintomi costituzionali, per cui anche la febbre è molto rara, pressocché inesistente. L’unico sintomo costituzionale che può essere presente è un calo ponderale, anche molto importante, nelle forme in cui abbiamo una localizzazione pancreatica con un’insufficienza del pancreas esocrino, in cui il pancreas non funziona come dovrebbe e non c’è assorbimento dei nutrienti, e dunque i pazienti possono arrivare a dei cali ponderali fino a 20-30kg. L’interessamento multiorgano può avvenire sia in maniera sincrona che in maniera metacrona (o additiva), che vuol dire rispettivamente che possono essere interessati più organi simultaneamente oppure si aggiungono localizzazioni in vari organi lungo il decorso della malattia. La malattia da IgG4 si caratterizza per l’alternanza di fasi di riacutizzazione e fasi di remissione, in cui risponde molto bene alla terapia steroidea. Nonostante ciò, è noto che sia una patologia con un’elevatissima tendenza a recidivare. Questo pone delle challenge dal punto di vista sia diagnostico, perché questi pazienti vanno monitorati nel tempo, sia da un punto di vista terapeutico, perché deve essere individuata una terapia di mantenimento per evitare la recidiva. Il pericolo della recidiva sta nel fatto che generalmente questa malattia fibroinfiammatoria va a generare un danno tissutale che, nel momento in cui scatena deposizione di tessuto fibroso, diventa irreversibile. La conseguenza è un danno funzionale irreversibile, per cui a seconda dell’organo colpito potremo avere diverse problematiche. Se è colpito l’organo polmonare ci saranno problemi di dispnea, insufficienza respiratoria; se invece è a livello renale si parlerà di insufficienza renale. Inoltre, tendenzialmente le recidive sono progressivamente più severe del primo episodio, per cui si va ad aggiungere danno sia funzionale che morfologico; ecco perché è molto importante la prevenzione delle recidive. Fenotipi da IgG4 Sono stati identificati principalmente 4 diversi fenotipi di malattia: Pancreato-biliare; Retroperitoneale; Limitato al distretto testa-collo; Sistemico. A parte il distretto testa-collo, che dal punto di vista epidemiologico è differente perché può colpire prevalentemente le donne giovani di origine asiatica, tutti gli altri fenotipi hanno un prevalente interessamento del sesso maschile in età avanzata. In realtà, l’associazione con alti livelli di IgG4 non è costante in tutti e 4 i fenotipi: è presente soprattutto nel fenotipo pancreato-biliare e quello sistemico, mentre nel fenotipo retroperitoneale è pressocché assente. Pancreato-biliare A livello pancreatico abbiamo un quadro di pancreatite autoimmune IgG4-relata, che si manifesta a tutti gli effetti come una pancreatite, quindi con il caratteristico dolore epigastrico da pancreatite (a cintura), con quadro di ittero ostruttivo e anche con eventuali masse che entrano in DD con neoplasie pancreatiche; per cui per questi pazienti viene spesso richiesta una biopsia. La forma da interessamento pancreatico, poi, spesso si associa a un interessamento biliare con un quadro di colangite sclerosante IgG4-relata. Alla TC troviamo un pancreas edematoso, aumentato di dimensioni e con un aspetto “a salsiccia”. Queste forme, anche una volta che vengono diagnosticate, rispondono bene alla terapia steroidea però comunque spesso residua un sovvertimento strutturale del pancreas, con un aumento della componente fibrotica che si traduce dal punto di vista funzionale in un’insufficienza del pancreas esocrino e un’insorgenza di diabete secondario. Retroperitoneale L’infiammazione determina deposizione di tessuto fibrotico circonferenziale attorno all’aorta; quindi, si viene a determinare un quadro di periaortite. La deposizione di tessuto fibroso a questo distretto può anche andare a “incarcerare” gli ureteri, determinando una compressione ab estrinseco che causa un quadro di idronefrosi bilaterale, in genere molto severa; infatti, spesso il posizionamento degli stent può essere fallimentare perché si tratta di stenosi serrate, per cui questi pazienti finiscono per fare una nefrostomia bilaterale, con un impatto molto negativo sulla qualità di vita. Il quadro di aortite può interessare l’aorta in tutti i suoi distretti, quindi l’aorta ascendente, discendente, toracica o addominale, ed è caratterizzata da un ispessimento della parete aortica, che talvolta si può complicare con un quadro di aneurisma dell’aorta. Limitato al distretto testa-collo Prevalentemente possono essere colpite le ghiandole salivari, tra cui la parotide e la ghiandola sottomandibolare, in maniera piuttosto caratteristica, e le ghiandole lacrimali. Queste ghiandole generalmente sono tumefatte bilateralmente in maniera indolente, però talvolta possono associarsi anche a un’alterazione funzionale, e quindi potrebbero determinare un quadro di sindrome sicca che va in DD con la sindrome di Sjögren, che si caratterizza per xerostomia e xeroftalmia. È anche caratteristico l’interessamento delle orbite, in cui le lesioni formanti massa possono manifestarsi con un quadro di edema periorbitario, di proptosi e con alterazione della vista. Sistemico Si ha sia un interessamento combinato: del distretto testa-collo, quindi di tutte le ghiandole in maniera bilaterale; del distretto polmonare, con quadri di fibrosi interstiziale polmonare, o eventualmente con noduli polmonari che entrano in DD con delle forme neoplastiche o con delle forme infettive come la TBC; del distretto renale, che può avere varie espressioni, fino anche a quadri di glomerulonefrite con riduzione della funzione renale.  DIAGNOSI DI LABORATORIO Non esiste un singolo biomarker che sia diagnostico e specifico per la malattia da igG4; si può avere: eosinofilia periferica lieve/moderata (solo nel 27% dei pazienti); aumento degli indici di flogosi (più frequentemente associati al fenotipo 2, ossia quello retroperitoneale con aortite); ipergammaglobulinemia: aumento delle IgE (presente solo nel 35% dei casi, soprattutto persone che hanno una storia di diatesi allergica); aumento delle IgG4: lo si trova soprattutto nella forma sistemica, o nella forma pancreatico biliare, invece, nella forma associata a fibrosi retroperitoneale e aortite, può essere completamente assente questo aumento; ipocomplementemia: con riduzione di C3 e C4 nelle forme sistemiche dove si ha interessamento renale; auto-anticorpi negativi; funzionalità residua del rene: con creatinina sierica ed esame delle urine; funzionalità residua del pancreas: con le amilasi e lipasi. N.B. La forma caratterizzata da fibrosi retroperitoneale e aortite, che rientra nelle malattie da IgG4, non sono caratterizzate da un aumento dei valori di IgG4, al contrario si può avere un aumento di IgG4 in un'altra serie di patologie che non rientrano nella malattia di IgG4; quindi l'aumento dei valori di IgG4 non è una condizione sufficiente che permette di formulare diagnosi di malattie da IgG4. BIOPSIA La diagnosi di certezza si basa sull’istologico (biopsia). È caratterizzata da dei pattern istologici precisi: quadro di fibrosi con aspetto a ruota di carro; la presenza di infiltrati linfocitari e di plasmacellule che esprimono le IgG4 (per la diagnosi è importante valutare il rapporto tra IgG4 ed il totale delle immunoglobuline che in questa patologia supera il 40%); quadri di flebite obliterante, quindi occlusione di venule e arteriole legate alla deposizione di tessuto fibroso; infiltrazione eosinofila. DIAGNOSI STRUMENTALI Ecografia, TAC, risonanza magnetica e PET vengono utilizzate per: valutare l'estensione della patologia. valutare coinvolgimento d'organo subclinico: ci possono essere crescite di masse indolenti che non si manifestano clinicamente, quindi rimangono subcliniche. valutare la risposta alla terapia. PROGNOSI Nel fenotipo 1 (forma pancreatico-biliare) il danno tissutale a livello pancreatico può tradursi in un’insufficienza pancreatica che si può manifestare con diabete di tipo II e malassorbimento per insufficienza del pancreas esocrino; questi soggetti possono andare incontro ad un calo ponderale molto importante di 20- 30 kg in pochi mesi. È possibile avere la presenza di colangiti biliari nel fenotipo di tipo 1, caratterizzate da un'occlusione delle vie biliari a seguito della deposizione di tessuto fibro-infiammatorio; pertanto, potrebbe essere necessario il posizionamento di stent. Si possono anche manifestare anche colangiti infettive e nelle forme più gravi, dove si ha un'evoluzione rapida della malattia, si può arrivare ad insufficienza epatica acuta, quindi alla necessità di trapianto di fegato. Nel fenotipo 2 (interessamento retroperitoneale e quadro di aortite) le manifestazioni dipenderanno dal tratto di aorta colpito, ma in generale si avrà un ispessimento della parete del vaso con tratti stenotici; si possono avere anche dilatazioni aneurismatiche in altri tratti, per esempio, se vengono interessate le arterie coronarie si può avere una coronaropatia, oltre che quadri di pericardite costrittiva. La fibrosi retroperitoneale può portare, se c’è interessamento degli ureteri, a idronefrosi e dolori addominali importanti. Il fenotipo testa-collo tende ad avere interessamento: delle orbite con un quadro di proptosi e/o diplopia fino a cecità; delle meningi, e quindi portare a meningiti; dell'orecchio, e quindi ipoacusia; dei seni nasali con quadri di sinusite, lesioni distruttive e disturbi dell'olfatto (anosmia); infine della ghiandola tiroide e della ghiandola ipofisaria, e quindi dare quadri di ipotiroidismo e ipopituitarismo. La forma sistemica è data da interessamento delle ghiandole salivari e lacrimali che possono mimare la Sindrome di Sjogren con riduzione della produzione di saliva e di lacrime, si può avere anche in questo caso interessamento del pancreas con diabete e malassorbimento da insufficienza del pancreas esocrino; si può avere anche un interessamento polmonare con interstiziopatia e fibrosi polmonare e interessamento pleurico con ispessimento della pleura e possibili versamenti pleurici. Il quadro di insufficienza renale è invece legata a una glomerulonefrite o nefrite interstiziale. DIAGNOSI DIFFERENZIALE È una patologia che può entrare in diagnosi differenziale con: patologie neoplastiche a carico degli stessi distretti colpiti dalla malattia da IgG4; sarcoidosi; processi infettivi come la tubercolosi; patologie con interessamento aortico, come l'arterite di Takayasu; neoplasie pancreatiche e a livello epatico; colangite biliare primitiva; neoplasie come il colangiocarcinoma e il carcinoma epatocellulare; Sindrome di Sjogren per le ghiandole salivari e lacrimali. Per andare ad effettuare diagnosi differenziale è necessaria la biopsia. CLASSIFICAZIONE EULAR La prof non richiede la conoscenza di tutti i singoli criteri Per classificare la malattia da IgG4 bisogna avere dei criteri di ingresso, dei criteri di inclusione e dei criteri di esclusione. I criteri di ingresso sono rappresentati dal sospetto clinico e radiologico con quadro infiammatorio a carico di uno dei possibili organi più frequentemente colpiti da malattie da IgG4, quindi: pancreas, ghiandole salivari, dotti biliari, orbite, aorta, polmone, rene, retroperitoneo, pachimeningi e tiroide. I criteri di esclusione sono: la febbre, se il paziente ha la febbre è poco probabile che si tratti di una malattia da IgG4, la scarsa risposta ai corticosteroidi e la positività degli autoanticorpi. Una volta che si sono escluse in diagnosi differenziale tutte le condizioni che possono mimare una malattia da IgG4, per confermare la diagnosi bisogna avere dei criteri di inclusione: alterazioni istologiche compatibili alla biopsia (presenza di IgG4 a livello tissutale, quindi lesioni tissutali da IgG4); aumento della concentrazione sierica di IgG4; quadri caratteristici con interessamento delle ghiandole lacrimali e salivari, interessamento del pancreas e delle vie biliari, del retroperitoneo, del rene, del polmone e della aorta. TERAPIA È una patologia infiammatoria, quindi bisogna spegnere l'infiammazione. Il trattamento cardine nella fase di induzione (che serve per indurre la remissione nel periodo di patologia acuta, mentre il secondo obiettivo è quello di mantenere la malattia in fase quiescente e prevenire le recidive) è dato da corticosteroidi, a cui questa malattia risponde bene. Si fa dunque una terapia di attacco con il prednisone 0,5-1 mg/ kg per 3-4 settimane. Avvenuta la remissione clinica, inizia il decalage, fino ad arrivare a una bassa dose di mantenimento, che si raggiunge scalando 5 mg ogni due settimane fino ad ottenere una dose di 15 mg/die. Il problema è che in questi pazienti, nel momento in cui si va a decalare lo steroide, o a sospenderlo, c'è un elevato rischio di recidiva che si accompagna ad un danno morfologico e funzionale dei diversi organi ancora più severo rispetto alla prima acutizzazione di malattia, quindi con un impatto negativo sulla prognosi. Pertanto, dato che lo steroide si accompagna solitamente ad effetti collaterali, come alternativa nei pazienti che non rispondono alla terapia con steroidi o che vanno incontro a recidiva, si può utilizzare il Rituximab, che ha una buona efficacia. Per la malattia da IgG4 sono in studio dei farmaci biologici che hanno come target delle citochine pro infiammatorie; questi farmaci vengono utilizzati come risparmiatori degli steroidi, in quanto si è visto che riescono a garantire, in buona percentuale di casi, la prevenzione delle recidive riducendo l'uso di steroide.