Lezioni di Immunologia Generale, Prof. Sante Di Gioia PDF

LEZIONI DI IMMUNOLOGIA GENERALE, PROF. SANTE DI GIOIA  EDWARD JENNER: IL PADRE DELL’IMMUNOLOGIA 14 maggio 1796: Jenner estrasse dalle...

LEZIONI DI IMMUNOLOGIA GENERALE, PROF. SANTE DI GIOIA  EDWARD JENNER: IL PADRE DELL’IMMUNOLOGIA 14 maggio 1796: Jenner estrasse dalle pustole di una mungitrice che aveva contratto il vaiolo bovino, un po’ di essudato… (che essudato?) e lo iniettò nel braccio di James Phipps, il figlio di otto anni del suo giardiniere. Sei settimane più tardi, Jenner infettò il bambino con il virus del vaiolo umano e scoprì che non aveva contratto la malattia. L’IMMUNOLOGIA è la disciplina che studia il sistema immunitario (insieme di cellule e molecole circolanti nel sangue, nella linfa e negli organi linfoidi), le cui funzioni principali sono il controllo dell'integrità dei tessuti e la protezione dell'organismo dall'aggressione di agenti infettivi.  Immunità adattativa - Antigeni Una molecola, affinchè possa essere definito un ANTIGENE, deve rispondere a tre criteri: 1) Deve essere riconosciuta come estranea (non-self) 2) Deve scatenare una risposta immunitaria (immunogenicità) 3) Deve essere riconosciuta dagli anticorpi o dal recettore per l’antigene dei linfociti T (antigenicità) L'epitopo (o determinante antigenico) è quella piccola parte di antigene che lega l'anticorpo specifico. La singola molecola di antigene può contenere diversi epitopi riconosciuti da anticorpi differenti. L'aptene è una molecola a basso peso molecolare che di per sé non induce una risposta anticorpale, cioè non ha proprietà immunogeniche, ma se legata ad un carrier è in grado di stimolare la formazione di anticorpi specifici e di reagire con essi ANTIGENI ANTIGENI Raramente può succedere che farmaci possono legarsi alla superficie di cellule modificando antigeni self che verranno, purtroppo, riconosciuti come estranei. Il sistema immunitario è un insieme di cellule, tessuti, molecole che costituiscono un meccanismo di DIFESA contro agenti (infettivi e non) estranei all’organismo. Questi agenti estranei si chiamano antigeni. EMOPOIESI TLB2016/17  Organi e tessuti del sistema immunitario Immunocompetenza Selezione negativa Corecettori 9  Le barriere di difesa contro le infezioni Innata (o naturale) : responsabile della protezione iniziale contro le infezioni senza che vi sia stata una precedente esposizione all’agente; caratterizzata da tempi brevissimi di intervento; viene definita aspecifica perché non identifica patogeni specifici, quanto piuttosto gruppi di patogeni ▪ Barriere naturali ▪ Componente cellulare dell’immunità innata ▪ Componente umorale dell’immunità innata Specifica (o adattativa, o acquisita): viene acquisita durante la vita in seguito all’incontro con il patogeno; è definita: adattativa perché in grado di adattarsi al patogeno; specifica perchè riconosce in maniera univoca un determinato patogeno. Si sviluppa tardivamente (una settimana) ed è la responsabile della memoria immunologica Immunità cellulo-mediata Immunità umorale Prima barriera di difesa contro le infezioni: meccanica-fisica-chimica Seconda barriera di difesa contro le infezioni Componente cellulare Componente umorale Cellule dell’immunità INNATA  Cellule della linea mieloide 1) GRANULOCITI Comprendono i neutrofili, i basofili e gli eosinofili: sono cellule circolanti che rimangono all’interno del sangue fino a che non vengono richiamate nel sito di infezione e infiammazione, dove si comportano da cellule effettrici.  Cellule della linea mieloide Fagocitosi , infiammazione I neutrofili ,chiamati anche polimorfonucleati (PMN), rappresentano il 70% dei leucociti circolanti. Dal midollo osseo ogni giorno vengono rilasciati nel sangue 1011 neutrofili maturi che circolano per 10 ore circa prima di passare nei tessuti dove sopravvivono per 72 ore al massimo. Sono in grado di fagocitare e uccidere microrganismi extracellulari  Cellule della linea mieloide Granuli primari azzurrofili: contengono numerosi enzimi idrolitici, soprattutto la mieloperossidasi responsabile della produzione di ipoclorito H2O2 + Cl- → HOCl + OH- Granuli secondari : contengono altri enzimi come lisozima, lattoferrina, collagenasi  Cellule della linea mieloide Azione nelle risposte allergiche e di difesa da parassiti tipo vermi Costituiscono il 2-5% dei leucociti circolanti , il loro numero aumenta durante le allergie e le parassitosi Sono specializzati nell’esocitosi di sostanze tossiche per i parassiti metazoi , mentre hanno una capacità fagocitante minore  Cellule della linea mieloide Funzioni simili ai mastociti ; I granuli contengono istamina e eparina Costituiscono lo 0,2- 1% circa dei leucociti circolanti  Cellule della linea mieloide 2) MACROFAGI I macrofagi derivano dai monociti circolanti e completano la loro maturazione nei tessuti dove agiscono come cellule effettrici. I macrofagi si trovano nei linfonodi, nel fegato, nei polmoni, nel tratto gastrointestinale, nel SNC, nel midollo, nell’osso e nella pelle. I monociti (12-15 µm) maturano nel midollo osseo (6 giorni) dopodichè entrano in circolo. Dopo 1-3 giorni i monociti migrano nei tessuti attraverso i vasi e si differenziano nei macrofagi (25-50 µm) I macrofagi assumono caratteristiche citomorfologiche diverse a seconda del tessuto nel quale si sono localizzati: - Nel fegato prendono il nome di cellule di Kupffer. - Nel sistema nervoso centrale sono chiamati cellule della microglia. - Nel polmone prendono il nome di macrofagi alveolari. - Nell'osso invece osteoclasti. I macrofagi fagocitano batteri e richiamano i neutrofili circolanti. Possiedono i PRR (pattern recognition receptors) che riconoscono i PAMP (pathogen associated molecular patterns)  Cellule della linea mieloide 3) I MASTOCITI I mastociti sono coinvolti nella difesa contro i parassiti e nelle reazioni allegiche: richiamano eosinofili e basofili. Secernono anche prostaglandine e citochine infiammatorie.  Cellule della linea mieloide 4) CELLULE DENDRITICHE Le cellule dendritiche entrano nei tessuti come fagociti immaturi dove si specializzano per catturare l’antigene e poi migrano nei tessuti linfoidi dove presentano l’antigene ai linfociti. Costituiscono un collegamento tra l’immunità innata e l’immunità acquisita  Cellule della linea linfoide- immunità innata Natural Killer cells (NK): Queste cellule sono grossi linfociti granulari che non hanno recettori antigene-specifici ed hanno il compito di eliminare le cellule tumorali, le cellule infettate da virus o da patogeni intracellulari e le cellule danneggiate. Sono cellule dell’immunità innata.  Natural Killer cells (NK): I meccanismi citotossici sono gli stessi utilizzati dai linfociti T citotossici (apoptosi) Vengono attivate dai macrofagi tramite IL-12 o INF-I. Una volta attivate secernono INF- che attiva i macrofagi nella loro attività microbicida verso i microbi fagocitati  Come funziona l’ immunità innata L’immunità innata in genere risponde in modo simile a successivi incontri con un determinato microrganismo, mentre l’immunità adattativa diventa più efficace ad ogni incontro La risposta innata riconosce strutture molecolari condivise da varie classi di microorganismi (PAMP , profili molecolari associati ai patogeni : es. LPS, RNA a doppia elica) , tramite recettori (PRR, recettori per il riconoscimento dei profili)  Come funziona l’ immunità innata I PRR sono presenti sulle membrane plasmatiche delle cellule o nel citoplasma; oppure possono essere presenti nel sangue e nei liquidi extracellulari. Tra i recettori cellulari i più conosciuti sono i recettori Toll-like (TLR) Il sistema innato riconosce anche le molecole rilasciate dalle cellule necrotiche o danneggiate (DAMP)  Fagocitosi (mediata da macrofagi e neutrofili) I fagociti riconoscono residui di mannosio e fucosio presenti sulle pareti cellulari dei microbi tramite il recettore lectinico. Altri recettori per i microbi sono i recettori scavenger o l’integrina Mac-1 La particella viene avvolta da propaggini del citoplasma e la membrana si invagina fino a dare origine ad una vescicola (fagosoma) Il fagosoma si fonde con i lisosomi che contiene enzimi lisosomiali Inoltre vengono prodotte specie reattive dell’ossigeno (ROS) o dell’azoto (NO) Meccanismi di uccisione intracellulare ossigeno-dipendente Meccanismi di uccisione intracellulare ossigeno-indipendente Una grande varietà di sostanze ad attività antimicrobica è presente nei lisosomi dai macrofagi e dei PMN : - Il Lisozima che scinde la parete di alcuni batteri - Le proteine cationiche, efficaci contro batteri anaerobi - Le defensine - La lattoferrina che lega il ferro sottraendolo ai batteri Componente umorale dell’immunità INNATA  Complemento Le proteine del complemento costituiscono la componente umorale dell’immunità innata e sono presenti nel plasma in forma inattiva. Normalmente si trovano nel sangue o nei liquidi biologici in forma inattiva; si attivano tramite un meccanismo a cascata e stimolano la fagocitosi e reclutano le cellule dell’immunità innata. Vengono indicate con una numerazione che va da C1 a C9 : i frammenti invece vengono indicati con lettere minuscole (es. C4 viene frammentato in C4a e C4b che hanno proprietà diverse).  Complemento Vi sono tre vie di attivazione del complemento e tutte convergono all’attivazione del fattore C3 - Via classica: attivata dall’interazioni con anticorpi e il primo componente, C1q - Via alternativa: particolari prodotti batterici e virali che interagiscono direttamente con il componente C3 - Via lectinica : attivata dal riconoscimento di residui di mannosio Tutte e queste tre vie portano alla produzione di una proteasi, la C3 convertasi.  Il sistema del complemento La fase critica del processo di attivazione del complemento è rappresentata dalla proteolisi e quindi attivazione del componente denominato C3. C3 viene scisso in due frammenti distinti, C3a e C3b C3a viene rilasciato e ha attività pro-infiammatoria: Attiva i neutrofili e ha funzioni chemotattiche; fa liberare istamina dai mastociti causando vasodilatazione e aumento della permeabilità vascolare C3b lega direttamente il microrganismo da rimuovere e ne promuove la fagocitosi (opsonizzazione)  Il sistema del complemento Più a valle nella cascata del complemento, si forma la C5 convertasi che dà origine al complesso di attacco alla membrana (MAC) Questo complesso forma dei pori nella membrana del microrganismo portando alla lisi osmotica  Funzioni del complemento Fenomeni vascolari - C3a e C5a inducono inducono il rilascio di istamina dai mastociti (sono anafilotossine) - C5a attiva la via lipossigenasica nei neutrofili e nei monociti Adesione, chemiotassi e attivazione dei leucociti - C5a è un potente agente chemiotattico per neutrofili, monociti, eosinofili e basofili - aumenta l’adesione leucocitaria all’endotelio - aumenta l’avidità di legame delle integrine Fagocitosi - C3b e C3bi agiscono da opsonine per i neutrofili che posseggono il recettore per C3b Lisi del microorganismo - MAC  Immunità innata L’immunità innata utilizza un ristretto numero di strategie difensive: I due principali tipi di risposte del sistema immunitario innato sono l’INFIAMMAZIONE e la difesa contro i VIRUS L’infiammazione porta i neutrofili, i macrofagi e le proteine plasmatiche (sistema del complemento) nel sito di infezione in modo da uccidere i microorganismi extracellulari La difesa contro i batteri intracellulari è mediata dai macrofagi Le cellule NK uccidono le cellule infettate dai virus , mentre citochine come l’INF bloccano la replicazione virale all’interno della cellula.  Limiti dell’immunità innata Il sistema dell’immunità innata può far conto su recettori che riconoscono molecole comuni a molti patogeni. Tale sistema però non conferisce protezione verso: nuovi tipi di patogeni o molecole modificate nel corso dell’evoluzione batteri con capsula protettiva (resistenza alla fagocitosi) batteri in grado di inibire l’attivazione del complemento virus che non espongono antigeni sulla superficie I batteri rivestiti da capsula e i virus possono però essere fagocitati da cellule dendritiche, le loro molecole processate e i peptidi antigenici presentati ai linfociti (cooperazione tra immunità innata e acquisita) La terza barriera di difesa contro le infezioni: IMMUNITA’ ACQUISITA O SPECIFICA FORME DI IMMUNITA’ I LINFOCITI T E B SONO I RESPONSABILI DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA SPECIFICA TLB2017/18 44  Perché c’è bisogno di due distinti meccanismi? Moltissimi batteri si localizzano o si replicano al di fuori delle cellule e, per questo motivo, possono essere eliminati dalla risposta anticorpale; in questo caso sono gli anticorpi a mostrarsi efficaci contro i patogeni extracellulari tramite la neutralizzazione, l’opsonizzazione e l’attivazione del complemento Alcuni batteri sono capaci di crescere all’interno della cellula, più precisamente, all’interno di vescicole di cellule come i macrofagi; una sottopopolazione di linfociti T specifici per quell’antigene si attiva e rilascia molecole che aiutano i macrofagi ad attivarsi, cioè a rendersi più capaci di uccidere i batteri che hanno al loro interno I virus si replicano nel citosol delle cellule nucleate, dove producono antigeni cosiddetti endogeni; questi vengono presentati ad una sottopopolazione di linfociti T specifici per quell’antigene e capaci di uccidere le cellule infettate dal virus che, eseguendo l’ordine, limitano la disseminazione del virus stesso.  Immunità adattativa - Antigeni Una molecola, affinchè possa essere definito un ANTIGENE, deve rispondere a tre criteri: 1) Deve essere riconosciuta come estranea (non-self) 2) Deve scatenare una risposta immunitaria (immunogenicità) 3) Deve essere riconosciuta dagli anticorpi o dal recettore per l’antigene dei linfociti T (antigenicità) L'epitopo (o determinante antigenico) è quella piccola parte di antigene che lega l'anticorpo specifico. La singola molecola di antigene può contenere diversi epitopi riconosciuti da anticorpi differenti. L'aptene è una molecola a basso peso molecolare che di per sé non induce una risposta anticorpale, cioè non ha proprietà immunogeniche, ma se legata ad un carrier è in grado di stimolare la formazione di anticorpi specifici e di reagire con essi  ANTIGENI Raramente può succedere che farmaci possono legarsi alla superficie di cellule modificando antigeni self che verranno, purtroppo, riconosciuti come estranei. TLB2014 49  IMMUNITA’ ADATTATIVA Le risposte immunitarie adattative (o specifiche) iniziano con il riconoscimento degli antigeni da parte dei linfociti. I recettori per l’antigene presenti sui linfociti B, ovvero gli anticorpi di membrana, possono riconoscere un’ampia varietà di macromolecole (proteine, polisaccaridi, lipidi e acidi nucleici) sia in forma solubile sia associate alla superficie cellulare. I recettori per l’antigene dei linfociti T riconoscono solo frammenti peptidici di antigeni solo se presentati da molecole specializzate espresse dalle cellule dell’ospite (MHC)  Riconoscimento dell’antigene Gli anticorpi sono proteine che hanno il compito di riconoscere l’antigene in maniera specifica. Possono esistere come recettori di membrana sui linfociti B o come proteine secrete prodotte dai linfociti B Sono costituiti da due catene pesanti (H) e da due catene leggere (L) legate insieme da ponti disolfuro (caratteristica forma a Y) I domini V delle catene pesanti e leggere (VH e VL, rispettivamente) formano insieme la regione variabile (V) dell’anticorpo, mentre i domini costanti (domini C) delle catene pesanti e leggere (CH e CL, rispettivamente) formano la regione costante (C). Fab Fc Esistono due tipi di catene leggere, chiamate lambda () e kappa (), e una data Ig possiede catene  oppure , ma non entrambe. Non sono state trovate differenze funzionali tra i due tipi di catene.  Recettore antigene-specifico dei linfociti B Le immunoglobuline di membrana fanno parte del recettore per l’antigene dei linfociti B, chiamato complesso BCR: Permettono la selezione clonale del linfocita antigene-specifica Nel nostro organismo sono presenti circa 109 cloni di linfociti con diversa specificità  I linfociti riconoscono un numero quasi illimitato di antigeni ,grazie all’enorme numero di BCR, e di TCR espressi dai linfociti. Ma come può succedere questo? TLB2017/18 53 L’informazione per generare un così vasto repertorio anticorpale è presente nel DNA, ma per generare 109 diversi anticorpi sarebbe necessario l’intero genoma! Per ottenere questa enorme variabilità i linfociti operano il riarrangiamento genico, partendo da un pool di geni molto ristretto I geni che codificano per i recettori per l’antigene sono composti da numerosi segmenti separati che vengono congiunti casualmente  Ma se la diversità è generata con processi casuali, può succedere che si generino anticorpi autoreattivi? TLB2017/18 56  RICONOSCIMENTO DELL’ANTIGENE DA PARTE DEI LINFOCITI B IMMUNOGLOBULINE Regione variabile o regione V: lega l’antigene Regione costante o regione C: innesca le attività funzionali del linfocita B, che è quella di reclutare altre cellule e molecole per distruggere il patogeno. Presenta cinque possibili conformazioni, specializzate per l’attivazione di diversi meccanismi effettori. Il recettore del linfocita B, che è legato alla membrana, non presenta tali funzioni effettrici, perché la regione C è inserita nella membrana. Funziona come un recettore, riconosce e lega l’antigene mediante la regione V e trasmette un segnale che causa l’attivazione del linfocita B.  Anticorpi La classe dell’anticorpo, e quindi la sua funzionalità, sono definite dalla catena pesante Cinque classi di immunoglobuline: IgM, IgD, IgG, IgA, IgE Le peculiari proprietà delle catene pesanti sono conferite dalla regione carbossi-terminale, che non si associa alla catena leggera. C = attivazione del complemento ; N=neutralizzazione dei patogeni  IgM Le IgM monomeriche sono presenti sulla membrana del linfocita B maturo Le IgM del siero sono invece pentameriche I pentameri IgM, date le dimensioni, non lasciano il sangue e sono particolarmente potenti nell’attivare il complemento interagendo con la prima proteina della via classica del complemento Le IgM sono le prime Ig che si producono durante la risposta immunitaria  IgD Le IgD sieriche sono monomeri e costituiscono l’1% delle immunoglobuline circolanti, la funzione è ancora oggi sconosciuta. Sulla membrana dei linfociti B appena usciti dal midollo osseo invece sono coespresse insieme alle IgM e servono come recettore per l’antigene  IgG Le IgG sono l’isotipo più abbondante nel siero (80%) e nei fluidi extracellulari Sono gli unici aticorpi ad essere trasportati selettivamente attraverso la placenta, in questo modo le IgG materne proteggono il feto; i neonati presentano alti livelli di IgG materne durante le prime settimane di vita (attraverso il latte materno) Questo isotipo si lega ai recettori per l’Fc presenti su numerose cellule come i neutrofili, i macrofagi, le cellule NK per promuovere la fagocitosi (opsonizzazione) Inoltre le IgG possono attivare il complemento attraverso la via classica  IgA Le IgA rappresentano il 15% delle immunoglobuline circolanti mentre sono la classe predominante nelle secrezioni (latte, saliva, lacrime, secrezioni nasali) Nel siero le ritroviamo in forma monomerica Nelle secrezioni le ritroviamo in forma dimerica Sono prodotte nei tessuti linfoidi associati alle mucose e trasportati attivamente attraverso l’epitelio  IgE Le IgE vengono prodotte dai linfociti dopo esposizione ad un antigene, dopodichè si legano ai recettori per il frammento Fc espresso dai basofili e dai mastociti (allergie) Negli individui non allergici la concentrazione sierica delle IgE aumenta in seguito a un’infestazione parassitaria Quali funzioni hanno gli anticorpi nella difesa contro i microrganismi? NEUTRALIZZAZIONE Il meccanismo più semplice e diretto consiste nel legame tra l’anticorpo e l’agente patogeno (es. tossina, alcuni virus), bloccandone l’accesso in cellule che potrebbero essere infettate o distrutte. OPSONIZZAZIONE e stimolazione della fagocitosi Alcuni batteri non sono riconosciuti direttamente dai fagociti. Gli anticorpi possono rivestire i patogeni e i fagociti riconoscono la regione costante dell’anticorpo legato al batterio. ATTIVAZIONE DEL COMPLEMENTO Gli anticorpi possono attivare il sistema del complemento il quale può: distruggere i batteri direttamente legare il batterio favorendone la sua cattura e la sua distruzione da parte dei fagociti. L’espressione contemporanea sulla membrana di IgM e IgD rende la cellula B matura Questa maturazione avviene in assenza dell’antigene Le cellule B mature lasciano il midollo e vanno a colonizzare le zone B degli organi linfoidi secondari, dove incontreranno l’antigene; quando verranno attivate dall’antigene genereranno dei cloni dando origine alle plasmacellule o alle cellule della memoria Ogni individuo possiede un gran numero di cloni linfocitari, ognuno dei quali prende origine da un unico precursore cellulare ed è capace di riconoscere un preciso antigene (o parte di esso) e rispondere ad esso attivandosi. Solamente i cloni che presentano sulla loro superficie il recettore specifico per l’antigene vanno incontro ad attivazione quando incontrano l’antigene per il quale sono specifici. L’attivazione consiste nella sintesi di nuove proteine, nella proliferazione delle cellule di quel clone, detta espansione clonale, e nella differenziazione in cellule effettrici (le cellule che nel corso della risposta immune svolgono funzioni efficaci nel contrastare l’azione dei ATTIVAZIONE DELLA RISPOSTA UMORALE: PRODUZIONE DI ANTICORPI Quando il sistema immune incontra un batterio capace di sopravvivere e moltiplicarsi al di fuori delle cellule, la risposta più efficace è l’attivazione della risposta umorale, ossia la produzione di anticorpi. I linfociti B riconoscono l’antigene con le loro Ig di superficie, lo presentano, insieme ad altre APC, ai linfociti Th specifici per lo stesso antigene e ricevono da questi segnali che li rendono capaci di aumentare di numero e differenziarsi in plasmacellule e cellule della memoria. Affinchè questo avvenga vi è bisogno che le APC (macrofagi o linfociti B) entrino in contatto con i linfociti Th specifici (formazione del coniugato) e che le due cellule si scambino segnali di reciproca attivazione. Anche i linfociti Th2 specifici vanno incontro ad espansione clonale. A loro volta essi attivano i linfociti B mediante l’espressione di molecole che si legano a quelle espresse sui linfociti B e con la secrezione di citochine Th2 che servono ad innescare la risposta umorale. Il linfocita B vergine maturo esprime sulla sua superficie IgM e IgD. La capacità di cambiare il tipo di classe di immunoglobuline a seconda dei segnali chimici ricevuti è detto fenomeno dello scambio isotipico. E’ importante ricordare che ogni plasmacellula che si forma in seguito ad espansione clonale produce e libera in circolo anticorpi identici con la stessa specificità per l’antigene. Le risposte umorali ad antigeni T- indipendenti sono caratterizzate dalla produzione di anticorpi che appartengono quasi esclusivamente alla classe IgM. TLB 2017 - 2018 Attivazione dell’immunità specifica umorale  Plasmacellule I linfociti B possono differenziarsi in cellule della memoria o plasmacellule Le plasmacellule sono delle fabbriche di anticorpi; sono cellule che non si dividono più, non vanno più incontro a ipermutazione somatica né scambio isotipico e non esprimono più in membrana delle Ig. Circa il 10% delle plasmacellule rimane nei linfonodi ma il restante 90% va nel midollo osseo ed altri organi dove produrranno anticorpi fino alla morte. Che cos’è la risposta primaria? Quando il sistema immunitario incontra per la prima volta un antigene, le plasmacellule producono essenzialmente anticorpi della classe IgM che compaiono dopo un tempo di latenza di circa una settimana e, verso la fine, alcune plasmacellule passano a produrre anticorpi delle classi IgG, IgA o IgE. Man mano che i linfociti B proliferano e si differenziano in plasmacellule, la concentrazione di anticorpi cresce esponenzialmente. Man mano che l’antigene viene neutralizzato la cellula T e B non vengono ulteriormente attivate ed in seguito scompaiono per apoptosi. Rimangono vive, tuttavia, le cellule della memoria T e B; di queste le cellule T sopravvivono più a lungo. Che cos’è la risposta secondaria? Come conseguenza della risposta primaria, si generano molte cellule B della memoria con recettori per l’antigene ad alta affinità: questo significa che essi sono capaci di legare e presentare l’antigene quando questo è presente a basse concentrazioni, a differenza di macrofagi e cellule dendritiche che hanno bisogno di alte concentrazioni AGAMMAGLOBULINEMIA DI BRUTON: UNA IMMUNODEFICIENZA CONGENITA Il gene che codifica per la BTK (UNA TIROSIN- CHINASI COINVOLTA NELLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE DAL BCR DURANTE LA MATURAZIONE) viene mutato o deleto !!! TLB2017/18 75 Il midollo osseo contiene i precursori delle cellule del sistema immunitario TLB2017/18 76 Il timo è l’organo dove si generano i linfociti T 77 TLB2017/18  La generazione del repertorio linfocitario T TLB 2017 - 2018  SINDROME DI DI GEORGE Deficienza selettiva dei linfociti T, dovuta ad un mancato sviluppo del timo (aplasia timica), malattia rara spesso fatale. I bambini affetti soffrono di gravissime infezioni virali e fungine.  RESTRIZIONE DA MHC I linfociti T riconoscono gli Ag di natura proteica solo se presentati in associazione con le molecole MHC self. Questo riconoscimento “obbligato” dell’Ag da parte dei linfociti T, si definisce “restrizione da MHC” e le cellule che presentano il complesso formato dal peptide e dalle molecole MHC, sono definite cellule presentanti l’antigene. Le cellule T che esprimono le Le cellule T che esprimono le molecole CD4 hanno molecole CD8 hanno prevalentemente funzione di tipo prevalentemente funzione regolatorio e riconoscono gli Ag citotossica e riconoscono gli Ag estranei solo se presentati associati estranei solo se presentati alle molecole MHC II associati alle molecole MHC I TLB2017/18 80  CELLULE PRESENTANTI L’ANTIGENE (APC) I macrofagi sono le classiche cellule presentanti l’Ag. Altre APC sono le cellule dendritiche ( esprimono sulla membrana numerose molecole HLA II) e i linfociti B (legano l’Ag con le Ig di sup. e dopo processazione espongono i peptidi tramite l’MHC II) Processazione dell’Ag: Fagocitosi→Degradazione enzimatica→Esposizione di peptidi immunodominanti TLB2017/18 81  Immunità specifica cellulo-mediata I linfociti T sono i responsabili della risposta cellulo-mediata e sono in grado di combattere: -I parassiti intracellulari che sopravvivono all’interno delle cellule fagocitiche -I parassiti intracellulari che infettano cellule non fagocitiche - I parassiti extracellulari aiutando i linfociti B a produrre anticorpi  Immunità specifica cellulo-mediata I linfociti T naive (CD4+ o CD8+ ) riconoscono gli antigeni negli organi linfoidi periferici dove, una volta attivati, iniziano a proliferare nel giro di 1 o 2 giorni (espansione clonale) Dopo 1-2 settimane i linfociti si differenziano in cellule effettrici e cellule della memoria. Le cellule effettrici migrano poi nei tessuti periferici dove agiscono prontamente Le cellule della memoria rimangono in circolo per anni. Una volta che i linfociti T effettori hanno eliminato l’agente infettivo, gli stimoli che hanno innescato l’espansione clonale cessano e rimangono solo le cellule della memoria.  Complesso maggiore di istocompatibilità Nell’uomo il complesso maggiore di istocompatibilità viene chiamato HLA (human leukocyte antigens) E’ costituito da geni altamente polimorfi: ciò significa che per ogni gene esistono molti alleli diversi nella popolazione e quindi è altamente improbabile che due individui possiedano lo stesso assetto di molecole MHC Questo spiega il rigetto dei trapianti  MHC di classe I Le molecole MHC di classe I sono formate da due catene polipeptidiche : Una catena alfa e una catena chiamata 2 microglobulina. Sono espresse su tutte le cellule nucleate e la loro funzione è quella di presentare ai linfociti T citotossici (CD8+) i peptidi antigenici di cellule infettate da virus o anomale (cellule tumorali) o di cellule non self (trapianto)  MOLECOLE MHC di classe I Le molecole MHC di classe I presentano peptidi derivati da patogeni, in genere virus, ai linfociti T CD8 citotossici. Poiché i virus possono infettare qualunque cellule nucleata, quasi tutte esprimono le molecole MHC di classe I anche se il livello di espressione varia da un tipo cellulare all’altro. Le cellule non nucleate, come gli eritrociti, presentano livelli molto bassi, e quindi al loro interno si può sviluppare un’infezione senza che sia rilevata da linfociti T. Dato che i virus non possono replicarsi all’interno degli eritrociti, Questo non ha conseguenze in caso di infezione virale. Al contrario, permetterà al Plasmodium, l’agente della malaria, di sopravvivere all’interno dei globuli rossi.  Proteine MHC La differenza tra le due classi di MHC risiede nell’origine del peptide che trasportano alla superficie. Le proteine MHC di classe I legano peptidi derivati da proteine sintetizzate nel compartimento citoplasmatico e sono quindi capaci di esporre sulla superficie cellulare frammenti di proteine virali.  MHC di classe II Gli antigeni di classe II sono presenti soltanto sui linfociti B, sui macrofagi e sulle cellule presentanti l’antigene La loro funzione è presentare i peptidi estranei ai linfociti T helper (CD4+) Sono costituite da due catene, alfa e beta.  MOLECOLE MHC di classe II La funzione dei linfociti T CD4 che riconoscono le MHC di classe II è quella di attivare altre cellule del sistema immunitario -> le molecole MHC di classe II si trovano normalmente su linfociti B, macrofagi e cellule dendritiche. Si trovano quindi molto espresse su cellule specializzate nella presentazione dell’antigene, presenti nei tessuti linfoidi dove i linfociti T naive incontrano l’antigene e vengono attivati per la prima volta.  Proteine MHC Le proteine MHC di classe II legano peptidi derivati da proteine contenute nelle vescicole intracellulari e quindi espongono peptidi derivati da patogeni presenti nelle vescicole macrofagiche o internalizzati da macrofagi o da cellule B. Durante il riconoscimento dell’antigene, CD4 o CD8 si associano al TCR e legano i siti costanti della porzione MHC del complesso peptide:MHC. Questo legame è necessario perché la cellula produca una risposta funzionale: per questo motivo CD4 e CD8 sono chiamati co- recettori La completa attivazione dei linfociti T dipende, oltre che dal riconoscimento dell’antigene, anche dal riconoscimento di molecole co-stimolatorie presenti sulla superficie delle APC e da citochine (IL-12)  DIFFERENZIAZIONE DELLE CELLULE T Per essere attivate, le cellule T naive devono riconoscere un frammento peptidico estraneo legato alle molecole MHC autologhe (segnale 1).. La completa attivazione delle cellule T richiede la presenza di segnali co-stimolatori (segnale 2). Le citochine controllano la differenziazione in tipi diversi di cellule effettrici (segnale 3). Gli attivatori più potenti delle cellule T naive sono le cellule dendritiche mature e si pensa che queste inneschino la maggior parte, se non tutte, le risposte delle cellule T in vivo.  Riconoscimento dell’antigene (linfociti T) L’antigene viene fagocitato e processato dalle cellule presentanti l’antigene (APC), le quali lo presentano sulla loro superficie in associazione con le proteine del complesso maggiore di istocompatibilità di classe I e II (MHC) Questo meccanismo è indispensabile per il riconoscimento degli antigeni da parte dei linfociti T Le proteine extracellulari internalizzate da APC specializzate (cellule dendritiche, macrofagi, linfociti B), sono processate all’interno di vescicole e presentati dalle molecole di classe II Le proteine localizzate nel citoplasma di qualsiasi cellula sono processate da organelli citoplasmatici e presentate da molecole di classe I  RICONOSCIMENTO DELL’ANTIGENE DA PARTE DEI LINFOCITI T RECETTORI DEI LINFOCITI T (TCR) Sono esclusivamente proteine legate alla membrana e la loro funzione è di attivare il linfocita T. Sono simili alle immunoglobuline tanto per la struttura proteica (possiedono le regioni C e V) quanto per il meccanismo genetico che genera la loro grande variabilità. Il TCR differisce dal recettore dei linfociti B perché non riconosce direttamente l’antigene, ma riconosce piccoli frammenti peptidici di proteine del patogeno, legati alle molecole MHC sulla superficie di altre cellule.  Se i patogeni hanno infettato la cellula come possiamo eliminarli? I linfociti T citolitici, o CD8+, hanno come spiega il nome, la capacità di essere tossici per altre cellule, cioè di lisarle, grazie al contenuto enzimatico dei granuli che sono all’interno del loro citoplasma o alla presenza di recettori di morte. Sono efficaci nell’eliminare cellule infettate da virus e cellule trasformate in senso neoplastico, cioè quelle che contengono i patogeni nel citosol.  Linfociti T helper 1 (TH1) L’IL-12 prodotta da macrofagi e cellule dendritiche in seguito a infezioni virali o batteriche favorisce il differenziamento in TH1 I linfociti T helper 1 (TH1) producono INF- che: - attiva le funzioni microbicide dei macrofagi - Stimola la produzione di anticorpi opsonizzanti I linfociti Th1 sono detti anche «infiammatori» in quanto aiutano nell’eliminazione dei dei patogeni che si trovano nei compartimenti vescicolari delle cellule APC tramite la produzione di citochine Th1.  Linfociti T helper 2 (TH2) L’IL-10 e l’IL-4 stimolano invece la produzione di TH2 A causa della grandezza degli elminti (troppo grandi per essere fagocitati) la risposta immunitaria classica contro di essi risulta inutile. Il differenziamento in TH2 permette di rispondere con efficienza. PATOLOGIE CAUSATE DALLA RISPOSTA IMMUNITARIA  Reazioni di ipersensibilità Per ipersensibilità si intende una risposta immunologica eccessiva nei confronti di molecole che estranee che in condizioni normali non arrecherebbero danno all’organismo. Le reazioni da ipersensibilità sono risposte immunitarie patologiche. A seconda della patogenesi le reazioni di ipersensibilità vengono classificate in 4 tipi  Reazioni di ipersensibilità di tipo I (immediata) Risposta immunitaria immediata che si manifesta in un soggetto già sensibilizzato che viene esposto ad un antigene ambientale comunemente innocuo (allergene) Parliamo quindi di ALLERGIA (o ATOPIA) Ad oggi non sono noti i motivi di una risposta di questo tipo nei confronti di molecole innocue per gli individui non allergici. E’ stato suggerito che una possibile causa potrebbe essere una possibile somiglianza con gli antigeni presenti nei parassiti  Reazioni di ipersensibilità di tipo I (immediata) L’allergene induce la produzione di IgE che si legano ai recettori Fc presenti sui mastociti e basofili (nei soggetti normali produce una modesta risposta anticorpale mediata da IgG) Sono i linfociti T helper 2 che riconoscono gli allergeni catturati dalle cellule dendritiche e promuovono la proliferazione dei linfociti B specifici per l’antigene e tramite IL-4 e IL-13 inducono lo scambio isotipico verso le IgE (Sensibilizzazione) La fase di sensibilizzazione non è accompagnata da nessuna sintomatologia clinica In seguito alla seconda esposizione si ha l’interazione tra le IgE, fissate già sui mastociti e l’allergene (FASE SCATENANTE) I mastociti e i basofili rilasciano i loro mediatori preformati (ISTAMINA) e di nuova sintesi (METABOLITI DELL’ACIDO ARACHIDONICO) I leucotrieni provocano costrizione della muscolatura liscia dei bronchi  Reazioni di ipersensibilità di tipo I (immediata) Le diverse caratteristiche patologiche e cliniche delle reazioni di ipersensibilità immediata dipendono dalla quantità di allergene e dalla sua localizzazione e quindi dalla quantità di mediatori chimici rilasciati nei diversi tessuti  Asma L’asma è caratterizzata da restringimento delle vie respiratorie (broncospasmo) con abbondante secrezione di muco denso che provoca una resistenza al passaggio dell’aria nelle fasi di inspirazione determinando un’insufficienza respiratoria di tipo ostruttivo  Rinite allergica Le manifestazioni cliniche comprendono una rapida successione di numerosi starnuti, infiammazione a livello dell’occhio con bruciore e lacrimazione (congiuntivite), ostruzione nasale  Allergie cutanee Orticaria: caratterizzata dalla presenza di pomfi localizzati sul corpo. Si manifesta in risposta ad allergeni penetrati per inoculazione o ingestione Eczema atopico (dermatite) : caratterizzato da indurimento cutaneo, rossore e prurito, in seguito a contatto cutaneo con l’antigene  Allergie alimentari Causate dall’ingestione di alcuni alimenti come : latte, cereali, uova, legumi, crostacei, pesci ecc. Sintomi : aumento della peristalsi con conseguente diarrea e vomito  Shock anafilattico La forma più grave dell’ipersensibilità immediata è data dall’anafilassi sistemica, che può portare il paziente a morte per dispnea, edema della laringe, costrizione bronchiale, ipotensione L’anafilassi sistemica si può verificare dopo la puntura di un insetto, l’inoculazione di un farmaco, e soprattutto quando l’allergene viene iniettato per via endovenosa Nelle persone che sono allergiche alla penicillina, la sua somministrazione può portare alla morte in pochi minuti  Prick Test Vengono posti sulla cute del paziente gocce diluite di diversi estratti allergenici; La cute viene poi forata attraverso l’estratto tramite dei dispositivi monouso in materiale metallico o plastico dotati di una punta di dimensioni tra 1 e 1,5 mm. Se vi è reazione compare un ponfo di diametro superiore a 3 mm con o senza alone di arrossamento Come controllo positivo si usa l’istamina, come controllo negativo il solo diluente Reazioni di ipersensibilità di tipo II (citotossicità mediata dagli anticorpi) Causata da anticorpi IgG e IgM che riconoscono antigeni sulle membrane di cellule, con attivazione del complemento , opsonizzazione o fagocitosi con conseguente distruzione delle cellule stesse. Alcuni esempi : ▪ la distruzione di globuli rossi in seguito ad un'errata trasfusione (differenze nel gruppo AB0) ▪ le reazioni causate da farmaci che si legano alle membrane di cellule ematiche fungendo da apteni  Reazioni di ipersensibilità di tipo II Nel sangue di ogni individuo si trovano anticorpi diretti contro gli antigeni non presenti sui globuli rossi nelle trasfusioni il ricevente non deve avere anticorpi rivolti contro i globuli rossi del donatore  Reazioni di ipersensibilità di tipo II Alcuni antibiotici o altri farmaci possono adsorbirsi alle proteine presenti sulla membrana del globulo rosso formando così un complesso che induce la formazione di IgG Le IgG si legano al farmaco e scatenano il complemento, con lisi della cellula (anemia emolitica indotta da farmaci) La chinidina, utilizzata per le aritmie cardiache, può dar luogo ad una reazione di questo tipo, così come i sulfamidici  Reazioni di ipersensibilità di tipo III (malattie da immunocomplessi) Immunocomplessi : complessi formati da antigene + anticorpi specifici Si depositano nei tessuti dove viene attivato il complemento e la risposta infiammatoria Gli immunocomplessi possono depositarsi nei vasi causando vasculiti o anche nei glomeruli causando glomerulopatie Reazioni di ipersensibilità di tipo III (malattie da immunocomplessi) Gli immunocomplessi di grandi dimensioni vengono rapidamente fagocitati dai macrofagi della milza e del fegato Gli immunocomplessi piccoli tendono a depositarsi sulle pareti dei vasi , nei glomeruli renali, o nelle articolazioni La deposizione di immunocomplessi attiva la cascata del complemento che tramite C3a e C5a : - Induce la degranulazione dei mastociti (aumento permeabilità vascolare) - Richiamo dei neutrofili (infiammazione e danno tissutale) Tali reazioni possono essere locali o sistemiche Reazioni di ipersensibilità di tipo III (malattie da immunocomplessi)  Reazioni locali di ipersensibilità di tipo III L’iniezione sottocutanea di un antigene fa si che le IgG dirette contro quell’antigene formino degli immunocomplessi che rimangono localizzati nel punto di inoculo dell’antigene Reazione infiammatoria locale che compare nel giro di 4-8 ore con intervento del complemento, dei mastociti e dei neutrofili (Reazione di Arthus) Reazioni di questo tipo possono essere indotte da punture di insetto, oppure provocare un’infiammazione a livello degli alveoli in seguito ad inalazione di spore di funghi o piante e causare alveoliti o polmoniti  Reazioni sistemiche di ipersensibilità di tipo III Quando quantità elevate di antigene entrano in circolo si possono formare immunocomplessi circolanti che si depositano in vari distretti del corpo causando un danno tissutale Es. Malattia da siero, da utilizzo di antisieri prelevati da cavallo per la protezione da malattie infettive come difterite o scarlattina Febbre, artrite, glomerulonefrite, eruzioni cutanee  Reazioni di ipersensibilità di tipo IV (ritardata) Reazione mediata dai linfociti T (CD4+ e CD8+) che si manifesta 24-72 ore dopo il secondo contatto con l’antigene ; Es. Dermatite da contatto : Reazione a materiali metallici come nichel e cromo che vengono adsorbite dalla cute, legano molecole self e le modificano generando nuovi antigeni Questi vengono presentati dalle cellule di Langherans (dendritiche) alle cellule Th1 Attivazione macrofagica con infiammazione  Reazioni di ipersensibilità di tipo IV (ritardata) Un altro esempio è dato dall’ipersensibilità alla tubercolina: Koch osservò che la somministrazione sottocutanea della tubercolina, una lipoproteina estratta dal batterio Mycobacterium Tuberculosis, in individui già sensibilizzati, si generava una reazione infiammatoria locale nel luogo dell’inoculo dopo24-72 ore con la comparsa di un pomfo arrossato e indurito. Malattie autoimmuni  AUTOIMMUNITA’ Generalmente le cellule della risposta immune acquisita (linfociti B e T) rispondono solamente contro antigeni che, per definizione, sono molecole estranee all’organismo ospite. Si dice cioè che il sistema immune acquisisce la capacità di distinguere tra self e non self durante la maturazione: vi è cioè tolleranza nei riguardi dei costituenti del proprio organismo. Tuttavia, può succedere che, con meccanismi non ancora del tutto chiari e diversi tra loro, il sistema immune ad un certo punto incominci a reagire con componenti del suo stesso organismo, provocando uno stato patologico detto autoimmunità. Autoimmunità: risposta immunitaria diretta contro antigeni autologhi, che deriva dalla rottura della tolleranza verso il self dovuta a diversi meccanismi, non tutti noti.  Tolleranza Per tolleranza immunologica s’intende la mancanza di reattività del sistema immune verso un antigene in seguito ad esposizione allo stesso. Quando i linfociti incontrano l’antigene per il quale possiedono il recettore specifico, si possono verificare 3 eventi differenti: I linfociti specifici si attivano e danno luogo ad una risposta immunitaria, come avviene normalmente nei confronti degli antigeni microbici; in questo caso gli antigeni vengono detti immunogeni; I linfociti specifici possono ricevere segnali che li conducono alla morte per apoptosi, come succede con la maggioranza dei componenti autologhi; in questo caso gli antigeni vengono detti tollerogeni; I linfociti specifici possono diventare incapaci di reagire, ignorano cioè la presenza dell’antigene, come avviene qualche volta nel caso di alcuni antigeni autologhi. La forma principale di tolleranza è quella verso i componenti del proprio organismo, ma essa può essere indotta anche nei confronti di costituenti non self. Va notato che il termine tolleranza non è sinonimo di immunosoppressione o di immunodeficienza. Infatti quando si parla di tolleranza s’intende un processo attivo, specifico, che riguarda i linfociti sia B che T. Questo significa che cloni di linfociti B autoreattivi possono produrre anticorpi diretti contro costituenti self o che cloni di linfociti T reattivi possono attivarsi ed espandersi, producendo linfociti T capaci di danneggiare cellule dell’organismo che esprimono autoantigeni. TOLLERANZA CENTRALE: quando I linfociti T immaturi che giungono nel i linfociti ancora immaturi incontrano i timo durante il processo di costituenti self negli organi linfoidi maturazione, esprimono recettori primari (midollo osseo e timo) capaci di riconoscere antigeni sia autologhi ceh estranei; tuttavia, nel timo, gli antigeni presenti a concentrazioni elevate sono quelli autologhi, perché quelli microbici vengono portati dalle cellule APC negli organi linfoidi secondari, soprattutto nei linfonodi. Nel momento in cui maturano, i linfociti T che hanno il recettore per gli antigeni autologhi (presentati da molecole MHC autologhe) interagiscono con essi formando legami ad alta avidità; la formazione del legame scatena il segnale che induce l’apoptosi;si ha quindi l’eliminazione (delezione) dei linfociti auotreattivi: in questo modo, la maggior parte dei linfociti T che hanno recettori ad alta affinità per antigeni autologhi muoiono per selezione negativa, dando luogo a quella che si chiama tolleranza centrale. TOLLERANZA PERIFERICA: quando i Quando i linfociti T maturi che hanno i linfociti maturi incontrano i componenti self recettori specifici per antigeni autologhi nei tessuti periferici vengono a contatto con questi nei tessuti periferici, normalmente si innesca un processo apoptotico che provoca l’eliminazione dei linfociti autoreattivi. Oltre alla delezione, un altro meccanismo è operante nella tolleranza periferica: l’anergia clonale. Si sa che per attivare un linfocita B o T, oltre al contatto tra il recettore per l’antigene e l’antigene presentato in associazione con le molecole MHC, è necessaria anche l’interazione tra molecole costimolatorie e specifici recettori, senza la quale l’attivazione non procede. Quando i linfociti T riconoscono gli antigeni senza che si abbia anche l’espressione dei segnali costimolatori necessari per l’attivazione completa, si parla di anergia clonale, cioè di uno stato di inattivazione funzionale di quei linfociti: essi non muoiono ma, non essendo attivati pienamente, non reagiscono con l’antigene  Malattie autoimmuni Quando la tolleranza non funziona in maniera corretta, il sistema immunitario riconosce le molecole self come non-self (malattie autoimmuni) Cause Genetiche: Ambientali: molte patologie autoimmuni Le infezioni possono attivare sono associate alla presenza di linfociti autoreattivi particolari alleli MHC, più raramente a mutazioni in altri geni (es. Fas)  Malattie autoimmuni: eziologia Perdita della tolleranza centrale, con conseguente messa in circolo di cloni di linfociti autoreattivi; Perdita della tolleranza periferica, con conseguente messa in circolo di cloni di linfociti autoreattivi, per difetto dei meccanismi che portano alla anergia clonale o per difetto dei meccanismi che inducono apoptosi dei cloni autoreattivi; Modificazione di autoantigeni tali da produrre neoantigeni, cioè molecole riconosciute come estranee dal sistema immune, perché mai «viste» durante il processo di maturazione e differenziazione dei linfociti; Liberazione di antigeni sequestrati, cioè di antigeni che normalmente rimangono all’interno delle cellule in cui vengono prodotti e che, in seguito a traumi, processi infiammatori o infettivi, verrebbero rilasciati all’esterno e riconosciuti come estranei dal sistema immune perché mai «visti» durante il processo di maturazione e differenziazione dei linfociti; Espressione di molecole MHC di classe II su cellule che non presentano l’antigene, come avviene in seguito a fenomeni infiammatori su cellule tiroidee o su cellule β del pancreas; in questo modo, costituenti propri dell’organismo, che fisiologicamente non vengono presentati come antigeni alle cellule Th, una volta presentati in associazione con le molecole MHC di classe II, vengono riconosciuti dai Th come antigeni e di coseguenza evocano una risposta; Esposizione ad antigeni batterici o virali ceh condividono epitopi con autoantigeni; succede con una certa frequenza che malattie autoimmuni compaiano dopo malattie infettive; esempi sono la glomerulonefrite autoimmune e la miocardite che si manifestano dopo infezioni da streptococchi, e la spondilite anchilosante che si manifesta dopo infezione da Klebsiella.  Malattie autoimmuni Nelle malattie autoimmuni organo-specifiche si ha la presenza di autoanticorpi o cellule T autoreattive diretti contro gli antigeni di un solo organo Nelle malattie autoimmuni sistemiche vi sono anticorpi diretti contro auto-antigeni ubiquitari e il danno è determinato dalla presenza di immunocomplessi. In altre sono i linfociti T ad essere coinvolti.  Organo specifiche : Miastenia grave Caratterizzata dalla perdita progressiva della forza muscolare Anticorpi diretti contro il recettore acetilcolinico della placca motrice del muscolo striato che impediscono il legame dell’acetilcolina al suo recettore con conseguente blocco dell’impulso nervoso Indebolimento dei muscoli delle palpebre, visione doppia (diplopia) Diagnosi : presenza di autoanticorpi antiacetilcolina  Organo specifiche : Malattia di Graves Anticorpi contro il recettore dell’ormone tiroideo (TSH), che legandosi al recettore mimano la funzione dell’ormone e quindi si ha ipertiroidismo Frequente nelle donne tra i 20 e i 40 anni Sintomi : ipertiroidismo, infiammazione e rigonfiamento del bulbo oculare con esoftalmo (protrusione del bulbo oculare oltre le palpebre), gozzo, insonnia, tremori alle mani, perdita di peso, aumentata sudorazione, debolezza muscolare  Organo-specifiche: diabete di tipo I Linfociti T citotossici riconoscono come estranee le cellule  delle isole di Langherans del pancreas e le distruggono Assenza di insulina Cause : Fattori genetici (alleli MHC) Agenti infettivi (es. virus della rosolia), tramite mimetismo molecolare Diabete di tipo I : patologia autoimmune caratterizzata da un deficit di insulina causato dalla distruzione delle cellule β del pancreas 10% dei casi di diabete  Insulina Ormone polipeptidico sintetizzato dalle cellule β del pancreas Viene rilasciata per esocitosi quando aumenta la glicemia: favorisce l’utilizzo di glucosio da parte dei tessuti, in particolare dalle cellule muscolari striate e dagli adipociti, mentre in altri tessuti (es. cervello), la captazione di glucosio è insulino-indipendente L’ insulina, legandosi al suo recettore, facilita il trasporto della proteina GLUT4 che lega il glucosio, dal citoplasma alla membrana plasmatica Effetti del deficit di insulina Complicanze del diabete Malattie autoimmuni organo-specifiche: Sclerosi multipla Linfociti T autoreattivi che causano lesioni delle guaine mieliniche delle fibre nervose con conseguente paralisi progressiva Malattie autoimmuni sistemiche : Lupus eritematoso sistemico (LES) Presenza di autoanticorpi contro globuli rossi (anemia emolitica), piastrine (piastrinopenia), DNA, RNA, proteine nucleari, inoltre si formano degli immunocomplessi che possono provocare una reazione di ipersensibilità di tipo III (glomerulonefrite, vasculite, artrite) Fattori sia genetici (complessi) che ambientali contribuiscono alla patologia I raggi UV possono indurre necrosi tessutale liberando DNA, RNA, proteine nucleari rendendoli immunogeni Malattia molto eterogenea per caratteristiche cliniche : Eritema a Farfalla : Arrossamento che compare nelle zone esposte al sole Fotosensibilità Febbre Artrite Anemie, Leucopenia Nefropatia Convulsioni  Malattie autoimmuni sistemiche : Artrite reumatoide Infiammazione della sinovia mediata da cellule T, a livello delle articolazioni  Immunodeficienze Deficit dei meccanismi immunitari Elevata suscettibilità alle infezioni Immunodeficienze Primarie o congenite Secondarie o acquisite Causate da : Mutazioni geniche che Causate da fattori esogeni come batteri, alterano il differenziamento delle cellule virus (es. HIV-1) , malnutrizione, farmaci del sistema immunitario o la funzionalità immunosoppressori, leucemie, radiazioni delle proteine del complemento (es. ionizzanti SCID, immunodeficienza severa combinata)  Immunodeficienze primarie : SCID Immunodeficienza grave combinata (SCID) Mortalità elevata Assenza completa dell’immunità Deficit di linfociti T e B prima dei 2 anni umorale e cellulo-mediata di età 50% dei casi : mutazione nel cromosoma X nel gene che codifica per il recettore dell’IL-2 e altre citochine fondamentali per il differenziamento dei linfociti T e B 50% dei casi : autosomica recessiva, colpisce il gene che codifica per un enzima, l’adenosina deaminasi , questo influisce sulla sintesi di DNA  Deficit del compartimento T - Sindrome di DiGeorge : assenza del timo , e assenza delle paratiroidi (ipocalcemia) - Sindrome di Nezelof : ipoplasia del timo Deficit del compartimento B - Agammaglobulinemia di Bruton : i linfociti si bloccano allo stadio pre-B di maturazione - Sindrome iper-IgM : deficit nello scambio isotipico - Immunodeficienza selettiva di Ig: deficit più comune riguarda le IgA  Deficit dell’immunità innata Deficit di adesione leucocitaria (LAD) : causata da alterata diapedesi, ovvero incapacità dei leucociti di aderire stabilmente e di migrare attraverso l’endotelio (mancanza di una subunità delle integrine) Malattia granulomatosa cronica : difetto nella produzione di radicali liberi dei fagociti e neutrofili ai fini battericidi Sindrome di Chediak – Higashi : difetto di fusione tra lisosomi e fagosomi Deficit del complemento  Immunodeficienze secondarie o acquisite Conseguenze di altre patologie : -Infezioni batteriche (lebbra, tubercolosi) -Infezioni virali (rosolia, epatite, HIV) -Infestazioni da elminti -Leucemie -Farmaci e trattamenti immunosoppressivi -Malnutrizione HIV-1 infetta le cellule del sistema immunitario  HIV - AIDS HIV possiede una proteina di superficie (gp120) che lega la proteina CD4 presente sui differenti cellule immunitarie e quindi infetta le cellule Le cellule infettate espongono sulla superficie gli antigeni virali che vengono riconosciuti dai linfociti T citotossici che distruggono le cellule , inoltre il virus uccide direttamente le cellule che infetta Si osserva poi una fase di latenza : il genoma virale si è integrato in quello dell’ospite e può rimanere inattivo per anni. Il soggetto presenta anticorpi anti HIV Fase di riattivazione : si ipotizza l’infezione da altri virus o citochine infiammatorie Grave immunodeficienza acquisista (AIDS) : perdita di peso, anemia, diarrea, morte per infezioni opportunistiche Decorso della patologia da HIV  Vaccinazione La vaccinazione è il processo con cui viene evocata una risposta immunitaria specifica adattativa contro un microorganismo mediante l’esposizione di componenti non patogene o di una forma non patogena del microorganismo stesso. Edward Jenner allestì un VACCINO contro il vaiolo osservando che gli allevatori di mucche che si ammalavano di una forma lieve venivano risparmiate dalla forma di vaiolo umano molto pericolosa.  Vaccinazione Nel 1979, dopo 3 anni di mancata segnalazione di casi di vaiolo l’O.M.S. dichiarò che il virus era stato eradicato. In Italia attualmente sono obbligatorie per tutti i nuovi nati le seguenti vaccinazioni : ▪ Antipolio ▪ Antiepatite B ▪ Antitetanica e antidifterica Facoltative invece le vaccinazioni contro la pertosse, il morbillo, la parotite, la rosolia Dal 2007 è disponibile il vaccino contro il papilloma virus umano per prevenire tumori al collo dell’utero  Immunità specifica passiva Un tipo di immunità non acquisita per reazione diretta dell'organismo con l’ antigene, bensì o già presente alla nascita se la madre ha in precedenza superato una malattia infettiva (in tal caso è conseguente al passaggio di IgG attraverso la placenta, dal sangue della madre a quello del nascituro) , oppure acquisita con l'introduzione nell'organismo di siero immune prodotto in animali o prelevato a un convalescente della malattia in questione, o con iniezioni di immunoglobuline specifiche umane. Viene utilizzata in condizioni di emergenza, per esempio dopo il morso di un serpente o punture di ragni velenosi, o in soggetti a rischio di contrarre il tetano. Dà una protezione limitata nel tempo (giorni-mesi)