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Éléments de pharmacie clinique Médicaments et grossesse M1S7 Pharmacie - EUROMED Pr Madièye SENE Laboratoire de Pharmacologie FMPO - UCAD Novembre, 2023 PLAN INTRODUCTION I. Modifications PK durant la grossesse II. Prescription des médicaments pendant la grossesse III. Risque de la prise de médi...

Éléments de pharmacie clinique Médicaments et grossesse M1S7 Pharmacie - EUROMED Pr Madièye SENE Laboratoire de Pharmacologie FMPO - UCAD Novembre, 2023 PLAN INTRODUCTION I. Modifications PK durant la grossesse II. Prescription des médicaments pendant la grossesse III. Risque de la prise de médicaments pendant la grossesse IV. Place des suppléments vitaminiques et des minéraux V. Pathologies particulières à la grossesse CONCLUSION Introduction • GROSSESSE ✓ BOULEVERSEMENT PHYSIOLOGIQUE IMPORTANT ✓ EVOLUTIF : 9 MOIS ✓ UTILISATION DE PLUSIEURS MEDICAMENTS DIFFERENTS ✓ MALADIES CHRONIQUES : TENDANCE A VOULOIR ARRETER LA MEDICATION ✓ PROFESSIONNELS DE SANTE NON SPECIALISTES : PAS A L’AISE DANS PHARMACOTHERAPIE PERINATALE I. Modifications PK durant la grossesse • Absorption • Distribution • Métabolisation • Élimination Résumé principaux changements physiologiques et PK liés à la grossesse Paramètres PK Changements physiologiques Conséquences PK Exemples de médicaments affectés (liste non exhaustive) ABSORPTION Gastrointestinale  Temps transit gastro-intestinal  Cmax  Tmax Acétaminophène, opioïdes, antiémétiques  Motilité gastro-intestinale  absorption Tous  absorption Médicaments biotransformés au niveau tractus digestif  Flot sanguin gastro-intestinale  absorption Tous  pH gastrique  ionisation  absorption Acides faibles (phénytoïne, phénobarbital)  ionisation  absorption Bases faibles  absorption  Cmax Tous  Vd (déshydratation) Lithium Nausées et vomissements Résumé principaux changements physiologiques et PK liés à la grossesse Paramètres PK Changements physiologiques Conséquences PK Exemples de médicaments affectés (liste non exhaustive) ABSORPTION Muqueuses, voies transcutanée, souscutanée et intramusculaire Pulmonaire  perfusion cutanée  hydratation de la peau  absorption  concentration  Flot sanguin pulmonaire  absorption Hyperventilation Tous médicaments adm par voie transdermique Gaz anesthésiants, autres mdcts adm par inhalation Résumé principaux changements physiologiques et PK liés à la grossesse Paramètres PK Changements physiologiques Conséquences PK Exemples de médicaments affectés (liste non exhaustive) DISTRIBUTION Volume de distribution Liaison protéique  Volume d’eau  Vd médicaments corporelle total hydrosolubles  Volume plasmatique,  Cmax liquide amniotique, placenta, fœtus Aminosides, ampicilline, céphalosporines, vancomycine  Masse adipeuse  Vd médicaments liposolubles  Cmax Amiodarone, diazépam, fentanyl, oxazépam, ondansétron  Albumine  Capacité de lier les médicaments  Concentration totale  Fraction libre , ,  effet pharmacologique en fonction du mdct Acide salicylique, acide valproïque, ampicilline, alfentanil, bupivacaïne, dexaméthasone, diazépam, fentanyl, ISRS, lidocaïne, midazolam, phénobarbital, phénytoïne, propranolol  Vd Acide valproïque, phénytoïne  Fraction libre Lévothyroxine  Thyroglobuline Résumé principaux changements physiologiques et PK liés à la grossesse Paramètres PK Changements physiologiques Conséquences PK Exemples de médicaments affectés (liste non exhaustive) BIOTRANSFORMATION Hépatique  Flot hépatique  Cl mdcts à coefficient d’extraction élevé Lidocaïne, métoprolol, midazolam, morphine, nicotine  Œstrogènes  Activité CYP2C19  Cl (T2, T3) Proguanil, lansoprazole, oméprazole, pantoprazole  Activité CYP2A6  Cl (T3) Nicotine  Activité UGT  Cl Acétaminophène, amitriptyline, cyproheptadine, imipramine, lamotrigine, labétalol, lorazépam, morphine, oxazépam, prométhazine, zidovudine  Activité CYP2C9  Cl (T1, T2, T3)  Cl intrinsèque (T3) Phénytoïne  Progestérone Résumé principaux changements physiologiques et PK liés à la grossesse Changements physiologiques Paramètres PK Conséquences PK Exemples de médicaments affectés (liste non exhaustive) BIOTRANSFORMATION Fœtaux et placentaires Fœtus Accumulation possible de métabolites plus polaires que la molécule mère  t1/2 Normépéridine Placenta Activité significative des UGT placentaires  Cl Olanzapine ELIMINATION Rénale  Flot sanguin rénal  Taux de filtration glomérulaire  Cl (T1, T2, T3) Biliaire  Œstrogènes Cholestase  Cl mdcts sécrétés par voie Rifampicine biliaire Aminosides, β-lactamines, bupropion, héparines, digoxine, gabapentine, lithium, sotalol, vigabatrine, metformine, aténolol II. Prescription des médicaments pendant la grossesse TTT ou arrêt TTT durant la grossesse : • Nécessité du TTT • Bénéfice du TTT • Thérapeutique disponible • Périodes d’exposition II. Prescription des médicaments pendant la grossesse TTT ou arrêt TTT durant la grossesse : • Nécessité du TTT ✓ Pas de TTT nécessaire : ➢ Symptômes = manifestations usuelles de la grossesse ? Exemple : Palpitations ✓ TTT nécessaire si : ➢ Qualité de vie de la mère impactée (nausées – vomissements) ➢ Contrôle maladie est en jeu (vomissements chez femme diabétique) I. Prescription des médicaments pendant la grossesse TTT ou arrêt TTT durant la grossesse : • Nécessité du TTT ✓ Arrêt TTT si : ➢ Hypolipémiants ✓ Vérifier si TTT ou arrêt TTT ➔ : ➢ Problème pour bien être du fœtus ou nouveau né II. Prescription des médicaments pendant la grossesse TTT ou arrêt TTT durant la grossesse : • Bénéfice du TTT ✓ Pour la mère : ➢ Infection urinaire asymptomatique ➢ Prévention du suicide chez femmes déprimées ✓ Pour le fœtus : ➢ Baisse macrosomie par l’insuline II. Prescription des médicaments pendant la grossesse TTT ou arrêt TTT durant la grossesse : • Thérapeutique disponible ✓ Utiliser médicaments reconnus efficaces ✓ De préférence en monothérapie ✓ Évaluer risque pour mère et fœtus : Impact et sévérité ✓ Évaluer si ajustement posologie nécessaire II. Prescription des médicaments pendant la grossesse TTT ou arrêt TTT durant la grossesse : • Période d’exposition ✓ Prendre en compte : ➢ Échanges materno-fœtaux via placenta ➢ Stade de développement du fœtus II. Prescription des médicaments pendant la grossesse TTT ou arrêt TTT durant la grossesse : • Période d’exposition ✓ Période implantation : J0 – J12 après fécondation ➢ Échanges materno-fœtaux peu importants ➢ Risque faible ➢ Exposition obéit : « loi du tout ou rien » = absence effet sur embryon ; mort embryonnaire II. Prescription des médicaments pendant la grossesse TTT ou arrêt TTT durant la grossesse : • Période d’exposition ✓ Période embryonnaire : 2 premiers mois post-fécondation ➢ Mise en place des organes ➢ Échanges de produits avec embryon via placenta ➢ Risque tératogène plus important II. Prescription des médicaments pendant la grossesse TTT ou arrêt TTT durant la grossesse : • Période d’exposition ✓ Période fœtale : 3e mois - accouchement ➢ Croissance – maturation – différenciation organes ➢ Barrière placentaire assure étanchéité circulation maternelle et fœtale ➢ Franchissement par mdcts lipophiles, PM faibles, LP faible, non ionisés ➢ Risque fœtus : retard croissance intra-utérin, anomalies fonctionnelles temporaire ou définitive – effet morphologique rare II. Prescription des médicaments pendant la grossesse TTT ou arrêt TTT durant la grossesse : • Période d’exposition ✓ Période néonatale ➢ Risque exposition si TTT maternel jusqu’à accouchement ➢ À la naissance : nouveau né seul pour éliminer mdcts ➢ Effets prévisibles : ❖ Imprégnation (mdcts iodés) ❖ Syndrome de sevrage (BZD, morphiniques, béta-bloquants) ❖ PEC adaptée nécessaire III. Risque de la prise de mdcts pendant la grossesse • Majorité des médicaments : jamais testés chez femme enceinte • Efficacité et effets indésirables médicament = mêmes chez femme enceinte et population générale • Risques sur fœtus et impacts sur déroulement grossesse obtenus : ✓ À partir études animales ✓ Notifications de cas ; Études épidémiologiques • Risque majeur = TERATOGENESE III. Risque de la prise de mdcts pendant la grossesse • Tératogenèse ✓ Médicament tératogène : modifie développement un ou plusieurs organes fœtaux ✓ Effet tératogène ➢ Malformation structurelle, Avortement ➢ Mort in utero ou néonatale, Restriction de croissance in utero ➢ Accouchement prématuré, cancer ➢ Problème développement cognitif ou physique après la naissance III. Risque de la prise de mdcts pendant la grossesse • 04 règles de base régissant principes de tératogenèse ✓ Potentiel tératogène agent dépend de son passage transplacentaire ▪ Fonction propriétés physicochimiques de l’agent et concentration dans sang maternel ✓ Génotype de l’embryon et facteurs environnementaux ▪ Déterminent la réponse d’un organe fœtal à l’exposition du mdct ▪ Donc explique variabilité ✓ Effet mdct varie selon âge de la grossesse au moment de l’exposition ✓ Plus la dose est élevée, plus grand sera le risque d’atteinte fœtale III. Risque de la prise de mdcts pendant la grossesse Médicaments contre-indiqués : ➢ Liste non exhaustive Médicaments contre-indiqués pendant la grossesse DCI Isotrétinoïne Période à risque Effets Période embryonnaire Risque malformatif de 20 à 25 % (médicaments Atteintes : cœur, SNC, oreilles, thymus tératogènes) Conduite à tenir • En prévision d’une grossesse : contraception obligatoire 1 mois après arrêt TTT • En cas découverte d’une grossesse : arrêt immédiat et surveillance, interruption thérapeutique grossesse si nécessaire Misoprostol Période embryonnaire Risque malformatif de 2 % Si poursuite grossesse : (médicaments Atteinte noyaux nerfs crâniens et des surveillance échographique tératogènes) membres fœtale ciblée Mycophénolate Risque de fausse couche : 50 % si exposition au 1er trimestre Période embryonnaire Risque malformatif de 25 % au 1er trimestre (médicaments Atteintes : oreilles, fentes labio-narinaires et tératogènes) palatines, micrognathies, cardiopathies, anomalies oculaires, atrésies de l’œsophage, anomalies rénales Instauration méthode contraceptive efficace avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que 6 semaines après l’arrêt du traitement Médicaments contre-indiqués pendant la grossesse DCI Acide valproïque Période à risque Risque malformatif de 9 à 15 % Malformations les plus fréquentes : Période embryonnaire cardiopathies, anomalies de fermeture du (médicaments tube neural, fentes labiales et/ou palatines, tératogènes) malformations rénales, urogénitales, membres, craniosténoses, dysmorphies faciales Pendant grossesse Méthotrexate Effets toute Conduite à tenir Ne pas prescrire chez les filles, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes sauf en cas inefficacité ou intolérance aux alternatives médicamenteuses la Troubles neurocomportementaux chez 30 à 40 % des enfants Risque fausse couche même à faible posologie Risque malformatif de 6 % Atteinte du crâne avec dysmorphie faciale, malformations membres, retard croissance intra-utérin et staturo-pondéral, cardiopathies congénitales S’assurer absence de grossesse avant traitement Contraception efficace et durée mesures contraceptives après arrêt : 2 mois minimum Médicaments contre-indiqués pendant la grossesse DCI Période à risque AINS, AAS à Mort fœtale in utero ou néonatale par dose > 500 mg/j Période et Effets fœtale et atteintes rénales et/ou cardiopulmonaires inhibiteurs néonatale néonatale même lors de prises très brèves, voire en prise unique, à posologie usuelle COX2 IEC et ARAII Période néonatale fœtale et Toxicité rénale parfois irréversible, voire fatale et hypoplasie des os de la voûte crânienne Conduite à tenir Formellement contre-indiqués à partir du début du 6e mois de grossesse, en utilisation ponctuelle ou chronique quelle que soit la voie d’administration En cas de découverte d’une grossesse : arrêt immédiat et substitution par une autre classe d’anti-HTA IV. Place des suppléments vitaminiques et de minéraux Peuvent être : • Indispensables • Fortement conseillés • Indiqués en cas de carence • Attention : NE REMPLACE PAS UNE DIETE SAINE ET EQUILIBREE IV. Place des suppléments vitaminiques et de minéraux Acide folique • Supplémentation en acide folique ✓ Diminue risque d’occurrence et de récurrence des anomalies du tube neural ✓ Diminue risque d’autres anomalies ✓ Devrait se poursuivre pendant grossesse et allaitement • Dose varie selon besoins et antécédents anomalies tube neural ✓ Femme en santé avec diète adéquate et sans facteur de risque ✓ 0,4 à 1 mg 2 à 3 mois avant conception, pendant grossesse et allaitement IV. Place des suppléments vitaminiques et de minéraux Supplément de multivitamines et de minéraux • Multivitamines contenant acide folique diminue risque d’autres malformations congénitales ✓ Cardiovasculaires, ✓ Anomalies membres et fentes palatines ✓ Voies urinaires et hydrocéphalie congénitale ✓ Baisse risque prééclampsie chez femmes de poids normal ✓ Baisse risque de tumeur cervicale, de leucémie chez l’enfant IV. Place des suppléments vitaminiques et de minéraux Calcium et vitamine D • Prise doit être augmentée pendant la grossesse ✓ Pour la santé maternelle ✓ Pour santé du nouveau-né ✓ Dose : 1200 à 1500 mg / jour (verre de lait = 275 mg de calcium) IV. Place des suppléments vitaminiques et de minéraux Fer • Supplémentation nécessaire pour beaucoup femmes enceintes ✓ Baisse réserves précédant la grossesse : adolescentes, ménorragie ✓ Accroissement besoins créé par la grossesse • Intérêt ✓ Diminue risque anémie maternelle à l’accouchement (EI : constipation) ✓ 60 à 120 mg, 1 à 3 fois/j, per os ✓ Vitamine C ➔ absorption ; Calcium ➔  absorption V. Pathologies particulières à la grossesse • Nausées et vomissements de grossesse ✓ Hyperemesis gravidarum = forme la plus sévère ✓ Principale cause hospitalisation 1er trimestre grossesse (correction déshydratation et désordres électrolytiques) ✓ Traitement pharmacologique = plusieurs protocoles ▪ Antinauséeux (Ondansétron…) ▪ Prokinétiques (Métoclopramide…) ▪ Antihistaminiques (hydroxyzine…) ▪ Vitamines (Pyridoxine) V. Pathologies particulières à la grossesse • Prééclampsie/Eclampsie ✓ Prééclampsie ▪ HTA ; protéinurie ; coagulopathie ; atteinte neurologique, hépatique ou rénale ▪ Maladie unique de la grossesse (dysfonction placentaire) ✓ Éclampsie ▪ Apparition convulsions généralisées ✓ Conséquences chez fœtus : ▪ Restriction de croissance ; prématurité ; décès in utero V. Pathologies particulières à la grossesse • Prééclampsie/Eclampsie ✓ PEC médicamenteuse ▪ Sulfate de magnésium en IV ❖ Réduit mortalité maternelle ; Prévient récidive des convulsions en cas éclampsie ❖ Prévient éclampsie chez femme atteinte prééclampsie grave ❖ Baisse dommages cérébraux néonataux liés à la prématurité ▪ Aspirine à faible dose (< 150 mg/j), avant 16 semaines de gestation ❖ Baisse le risque de prééclampsie et complications liées insuffisance placentaire ▪ Suppléments de calcium (1 à 2 g/j) au besoin V. Pathologies particulières à la grossesse • Prééclampsie/Eclampsie ✓ HTA grave : PA  160/110 mmHg ▪ Labétalol ▪ Hydralazine ▪ Nifédipine ✓ HTA non grave ▪ Alpha-méthyldopa ▪ Nifédipine ▪ Labétalol ▪ hydralazine V. Pathologies particulières à la grossesse • Prématurité ✓ Glucocorticoïdes ▪ Promouvoir maturité pulmonaire fœtale si accouchement entre 24 et 34 semaines ▪ Autre intérêt ❖ Baisse risques hémorragie cérébrale, entérocolite nécrosante, décès néonatal ▪ Bétaméthasone : 12 mg en 2 doses IM à 24h intervalle ▪ Dexaméthasone : 6 mg en 4 doses IM à 12h intervalle V. Pathologies particulières à la grossesse • Prématurité ✓ Tocolytiques ▪ Pour arrêter le travail prématuré ▪ Retarde accouchement de 48h ; adm corticoïdes (maturation pulmonaire fœtale) ▪ Nifédipine et Atosiban sont des plus efficace ✓ Progestérone ▪ Chez les femmes avec antécédent accouchement pré-terme ▪ Adm en intravaginale : 100 mg/j CONCLUSION