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La típica sinapsis es la axo-dendrítica. Cuanto más cerca del soma, mas “efectiva” la sinapsis. Las sinapsis axo-axónicas suelen ser inhibitorias.  LIBERACIÓN NT El ingreso de calcio a través de los CaV activados por el potencial de acción dispara la exocitosis de vesículas...

La típica sinapsis es la axo-dendrítica. Cuanto más cerca del soma, mas “efectiva” la sinapsis. Las sinapsis axo-axónicas suelen ser inhibitorias.  LIBERACIÓN NT El ingreso de calcio a través de los CaV activados por el potencial de acción dispara la exocitosis de vesículas con NT. El calcio interactúa con la sinaptotagmina y permite su asociación con proteínas SNARE de la membrana. El bloqueo de este complejo de proteínas por toxinas botulínicas es la base de su acción paralizante. Algunas sinapsis especializadas expresan una “cinta sináptica”, que posibilita la descarga casi continua de NT (foto-recetores y células cocleares).  POS LIBERACIÓN Luego de la descarga de las vesículas “ancladas” se procede a la regeneración de vesículas vacías. Todas las sinapsis poseen algún mecanismo de terminación, como ser la destrucción enzimática del NT o su recaptura para reutilización. Los NT más utilizados son derivados del metabolismo básico celular, por lo que son de fácil y rápida síntesis.  RECEPTORES La neurona posináptica expresa una acumulación de receptores que miran la hendidura sináptica. La mayor parte de las sinapsis axo-dendríticas se da sobre una espina dendrítica, estructuras implicadas en la plasticidad sináptica. Los receptores de NT pueden ser de dos tipos: Canales iónicos activados por ligando: ionotrópicos Clásicos GPCR: metabolotrópicos  MODULACIÓN El cerebro presenta varios sistemas que modulan la actividad general. Estos sistemas se centran en núcleos del área reticular del tronco cerebral y áreas del mesencéfalo e incluyen: Vías noradrenérgicas: locus cerúleo Vías serotoninérgicas: sustancia gris periacueductal y núcleos del rafe Vías dopaminérgicas: sustancia nigra y tegmento ventral Vías colinérgicas: tronco cerebral, estriado y septum Estas vías moduladoras utilizan receptores metabolotrópicos.  El locus cerúleo puede participar en el despertar general del cerebro durante eventos interesantes que suceden en el mundo exterior. Las células del locus cerúleo participan en la atención, de la vigilia y de los ciclos de sueño- vigilia, así como en el aprendizaje y la memoria, la ansiedad y el dolor y el estado de ánimo. Las neuronas del locus cerúleo se activan mejor por estímulos sensoriales no dolorosos nuevos e inesperados en el entorno del animal. Las neuronas serotoninérgicas del tronco, junto a las noradrenérgicas, forman el llamado sistema reticular activador ascendente. Controlan estado de animo y vigilia y, por sus vías ascendentes, la percepción del dolor. Las neuronas dopaminérgicas modulan motivación y movimiento voluntario. La vía mesolímbica participan en el proceso de recompensa y motivación. Hay neuronas colinérgicas en el tallo cerebral, en el cuerpo estriado, que inhiben la liberación de dopamina, y en núcleos basales del prosencéfalo (núcleo basal de Meynert y septales). Las neuronas basales del prosencéfalo, específicamente las del núcleo basal, se degeneran selectivamente en la EA por lo que han sido implicados en memoria y atención.  NEUROTRANSMISORES Existen dos tipos de NT, sustancias simples de síntesis sencilla o derivados del metabolismo, y péptidos. Las sustancias simples pueden ser producidas en la propia terminal axónica, mientras que los neuropéptidos son sintetizados en el soma y transportados. Los efectos de las sustancias simples son rápidos y breves, alterando sobre todo el potencial de membrana, la de los péptidos es más lenta y profunda. La mayoría de estos NT son empaquetados en vesículas ácidas por mecanismos activos de transporte 2° que requieren V-ATPasas.  NEUROTRANSMISORES Entre las sustancias simples destacan: Acetilcolina: producido en terminación a partir de colina (reciclado) y acetil-CoA. Aminas: producidas por descarboxilación de aminoácidos aromáticos. Aminoácidos: glutamato, aspartato, GABA y glicina. Purinas: ATP. Lípidos: Anandamida y 2-araquidonol-glicerol (EC). Gases: CO y NO (retro-neurotransmisores). Todas las aminas y los lípidos poseen receptor metabolotrópico, excepto 5HT3. Los aminoácidos, las purinas y la ACh poseen ambos tipos de receptores. NO y CO actúan por receptor en citosol (sGC).  RECEPTORES Dependiendo el NT liberado y del receptor estimulado las sinapsis pueden ser: Excitadoras: producen despolarización o un EPSP (aumento flujo de Na+ o Ca2+) Glutamato y aspartato Inhibidoras: producen hiperpolarización o un IPSP (aumento influjo de Cl-) GABA y glicina Moduladoras: alteran la disponibilidad o cinética de los canales vía GPCRs. Aminas y ACh Lo más frecuente es que para que una neurona sea estimulada al grado de generar una respuesta se requiera de la sumación espacial o temporal de varios EPSP.  RECEPTORES Los receptores de NT pueden ser: Ionotrópicos: Canales abiertos por ligando nAChR, AMPA, NMDA, Kainate, GABAA, GlyR, 5HT3, P2X Metabolotrópicos: GPCR mAChR, mGlu, GABAB, receptores de aminas (excepto 5HT3) y otros nAChR Todos los receptores de AMINAS, EXCEPTO 5HT3 5HT3 AMPA, NMDA Todos los receptores de: PÉPTIDOS GABAA GASES LÍPIDOS GlyR mAChR Receptor mGlu y GABAB  EPSP y IPSP La mayor parte de los EPSP en cerebro son mediados por glutamato a través de sus receptores AMPA (rápido) y NMDA (lento, Ca2+). La mayor parte de los IPSP en cerebro son producidos por activación de los receptores GABAA y en médula espinal por los receptores de glicina. La fenciclidina, conocida por su abreviatura del inglés, PCP, es una droga disociativa usada como agente anestésico que posee efectos alucinógenos. Se le conoce comúnmente como Polvo de ángel. Los sedantes/hipnóticos reducen la actividad cerebral al estimular el receptor del GABA que genera hiperpolarización. La ketamina es un bloqueante de receptores de glutamato (NMDA). El fentanilo estimula receptores de opioides generando anestesia y depresión respiratoria. Los gases anestésicos generan hiperpolarización al activar los canales K2P y receptores GABA. Pueden desencadenar hipertermia maligna al estimular el RyR1 muscular en pacientes predispuestos. La ACh actúa sobre receptores ionotrópicos (nAChR) o metabolotrópicos (mAChR). Es metabolizada por la acetilcolinesterasa. La colina es recapturada para resíntesis de ACh.  PLASTICIDAD El concepto de plasticidad sináptica hace referencia al aumento de la efectividad de una sinapsis cuando es utilizada con cierta frecuencia. Estos procesos se encuentran detrás de la memoria y del aprendizaje. La plasticidad neuronal es la forma que las conexiones se adaptan al uso o desuso, existiendo una forma a corto plazo (pocos minutos) y otra a largo plazo (horas o más).  PLASTICIDAD A corto plazo se hace referencia a facilitación y potenciación, y sus respectivos opuestos depresión y habituación. La facilitación se debe a la acumulación de calcio en la terminal sináptica debido a la estimulación repetida (tétanos). La depresión se debe al agotamiento de las vesículas debido a la estimulación repetida. La potenciación (y la aumentación), se deben a la modificación por kinasas de proteínas reguladoras como munc-13 (anclaje vesículas) y sinapsina (agrupamiento vesículas). La habituación se debe a la reducción del número de vesículas liberadas.  PLASTICIDAD La potenciación a largo plazo y la depresión a largo plazo son las formas de plasticidad neuronal a largo plazo (LTSP). La potenciación se demuestra en neuronas hipotalámicas y requiere la participación de receptores AMPA y NMDA, así como de las modificaciones generadas por la CaMKII. La depresión también es iniciada por calcio y los receptores de glutamato, pero tiene como centrales las enzimas PP1 (fosfatasa), la GSK3β y la liberación de citocromo por la mitocondria. En la potenciación aumenta el número de receptores y se modifica la morfología de la espina.  SISTEMA NERVIOSO CAPÍTULO NERVIOSO 04 AUTÓNOMO SISTEMA Dr. Alexis Mateos Perazzo  INTRO El SNA controla “tras bambalinas” el medio interno de forma independiente al estado de conciencia. Incluso con un daño cerebral profundo el cuerpo se mantendrá vivo en un estado “vegetativo”. Se lo suele dividir en SNA simpático y parasimpático. Actualmente se considera una 3ra división, el entérico. También es denominado sistema motor visceral.  INTRO Mientras que los principales centros de control de la actividad motora somática son la corteza motora frontal y los núcleos relacionados, el principal locus de control motor visceral es el hipotálamo, que a su vez está modulado por la actividad en la amígdala, el hipocampo, ínsula y otras regiones límbicas. El sistema motor visceral se rige por vías descendentes desde el hipotálamo y la formación reticular del tronco encefálico hasta las neuronas preganglionares en el tallo cerebral y la médula espinal.  INTRO La vía motora del SNA consta de 2 neuronas. La primera con el soma en el SNC y la segunda con el soma en el SNP (ganglio o pared visceral). La terminación axónica está muy ramificada, con varias varicosidades que liberan NT en una amplia zona. Además de liberarse un NT simple primario, se liberan co-NT.  SIMPÁTICO El simpático prepara al cuerpo para “luchar o huir”. El soma de las neurona preganglionares simpáticas se encuentra en el asta lateral de la médula D1 a L3. El axón mielínico pasa a la raíz anterior y, por el ramo comunicante blanco, a la cadena de ganglios paravertebrales. Cada neurona preganglionar hace sinapsis con varias neuronas posganglionares, 200 en promedio (a diferencia de lo que ocurre en el parasimpático).  A la piel Por el ramo blanco pasa el axón mielínico preganglionar, por el ramo gris pasa el axón posganglionar amielínico A las vísceras Desde las vísceras  SIMPÁTICO La neurona preganglionar posee un axón mielínico (B) y la posganglionar uno amielínico (C). La neurona preganglionar se extiende a la cadena ganglionar paravertebral vía el ramo blanco, o a los ganglios prevertebrales (celiaco, mesentéricos, aorticorrenal y plexo pélvico) a través de los nervios esplácnicos. La neurona preganglionar libera ACh que actúa sobre receptores nAChR N2. La neurona posganglionar libera NA, que actúa sobre receptores αAR o βAR, excepto las que inervan glándulas sudoríparas y periostio. El ATP y el NPY son co-NT. La cadena prevertebral se distribuye alrededor de la aorta SIMPÁTICO Órgano PreG Ganglio Acciones Receptor Ojo Midriasis α1AR, β2AR G. Lagrimal Secreción proteínas α1AR C8-T7 Cervical superior G. Salivales Vasoconstricción α1AR Vasoconstricción, sudor α1AR Piel Cara y cuello y piloerección m3AChR Estrellado Vasoconstricción, sudor α1AR Piel Miembro superior T3-T6 Toráxicos superiores y piloerección m3AChR Cervical superior Taquicardia Corazón Estrellado β1AR, β2AR T1-T5 Aumento del GC Toráxicos superiores Bronquios Toráxicos superiores Broncodilatación β2AR, α1AR SIMPÁTICO Órgano PreG Ganglio Acciones Receptor Estómago Celíaco α2AR, β2AR Páncreas Celíaco Vasoconstricción y α2AR, β2AR reducción de las Intestino delgado Celíaco y mesentéricos secreciones y movimientos α2AR, β2AR T6-T10 Colon hasta Celíaco y mesentéricos Inhibición secreción α2AR, β2AR transverso insulina Resto Colon y Mesentérico inferior α2AR, β2AR Recto Adrenal T9-L2 Médula adrenal Adrenalina nAChR Relaja detrusor y contrae Vejiga T11-L2 Plexo pélvico β2AR, α1AR esfínter Genitales T11-L2 Mesentérico inferior Contracción y organismo α1AR Piel Miembro Vasoconstricción, sudor y α1AR T20-L2 Lumbares inferiores y sacros inferior piloerección m3AChR SIMPÁTICO Órgano PreG Ganglio Acciones Receptor Vasos Musculares T1-L3 Paravertebral Vasodilatación β2AR Tejido adiposo T1-L3 Paravertebral Lipólisis β2AR, β3AR T6- Glucogenólisis Hígado Celiaco β2AR T10 Gluconeogénesis T6- A. Yuxtaglomerular Aorticorenal Secreción renina β1AR T10 En el síndrome de Claud-Bernard-Horner se produce por lesión de las fibras simpáticas que inervan la pupila. Puede ser congénito, asociado a disección de carótida o tumor de Pancoast.  Adrenalina Noradrenalina α1AR α2AR β1AR β2AR β3AR Gq Gi Gs Gs Gi Gs Gi  Calcio AMPc AMPc AMPc NO Relajación Contracción Inhibición Crono e músculo liso y Vasodilatación musculo liso secreción Inotropismo + metabolismo  Antidepresivos Antidepresivos Clonidina  PARASIMPÁTICO Las neuronas preganglionares parasimpáticas habitan en núcleos del tronco cerebral y médula sacra. Los núcleos preganglionares del tronco incluyen al de Edinger–Westphal, salivar superior e inferior, ambiguo y motor dorsal del vago. Del asta lateral de la médula sacra partes fibras preganglionares parasimpáticas que se introducen en los nervios esplácnicos pélvicos. Las neuronas posganglinares se encuentran en la cercanías o en la pared de la visceras, liberando ACh que actúa sobre mAChR. El VIP es un co-NT. SN PARASIMPÁTICO Órgano PreG Ganglio Acciones Receptor Ojo Edinger–Westphal Ciliar (III) Miosis y acomodación m3AChR G. Lagrimal Salivar superior Pterigopalatino (VII) Secreción m3AChR Submaxilar y Secreción y Salivar superior Submaxilar (VII) m3AChR sublingual vasodilatación Secreción y Parótida Salivar inferior Ótico (IX) m3AChR vasodilatación Cara y cuello Ninguna Ninguna Ninguna Miembro superior Ninguna Ninguna Ninguna Ambiguo y motor Bradicardia y reducción Corazón Plexo cardíaco m2AChR dorsal del vago del GC Broncoconstricción y Bronquios MD del vago Plexo pulmonar m3AChR secreción SN PARASIMPÁTICO Órgano PreG Ganglio Acciones Receptor Estómago MD del vago Plexos entéricos Secreción y peristaltismo m3AChR Páncreas MD del vago Plexo pancreático Secreción insulina m3AChR Intestino delgado MD del vago Plexos entéricos Secreción y peristaltismo m3AChR Colon hasta t MD del vago Plexos entéricos Secreción y peristaltismo m3AChR Resto Colon y S3-S4 Plexos entéricos Secreción y peristaltismo m3AChR Recto Adrenal Ninguna Ninguna Ninguna Contracción detrusor y Vejiga S2-S4 Plexo pélvico m3AChR relajación esfínter Vasodilatación y Genitales S2-S4 Plexo pélvico m3AChR erección Miembro inferior Ninguna Ninguna Ninguna  M1 M2 NN NM M3 Gq Gi  Calcio AMPc Contracción Despolarización Despolarización musculo liso y Crono e neuronal muscular secreción Inotropismo - nAChR muscular, NM o N1 nAChR neuronal, NN o N2  CONEXIONES SUPERIORES Los núcleos motores parasimpáticos (ambiguo y motor dorsal) reciben señales del NTS, que a su vez recibe información sensitiva y aferencias superiores (ínsula, PVN, sustancia gris periacueductal). Los núcleos motores simpáticos (asta lateral) reciben aferencias del RVLM (bulbo ventrolateral rostral), a su vez modulado por CVLM (caudal), y aferencias de centros superiores (ínsula, PVN, sustancia gris periacueductal).  SN ENTÉRICO El SNA entérico hace referencia a la colección de neuronas que habitan la pared del tubo digestivo. Estas neuronas controlan secreción y peristaltismo como reflejos locales, sin necesidad de modulación por el resto del SNA. El SNA entérico posee casi el mismo número de neuronas que la médula espinal. Su estudio es la base de la neurogastroenterología. El SNA entérico utiliza como neurotransmisores finales ACh, ATP, NO, VIP y 5HT.  SENTIDO VISCERAL El NTS en el tronco cerebral es el que acopia la información sensitiva de los órganos internos, mediando reflejos autonómicos. Las neuronas 1° de la vía habitan el ganglio de la raíz posterior y la de los pares IX y X. Los axones de estas neuronas alcanzan las vísceras a través de nervios simpáticos o a través de los pares IX y X. La información sensitiva suele converger en neuronas del asta posterior que inerva estructuras superficiales, fenómeno que explica el “dolor referido”. Parte de la información es derivada a núcleos reticulares y al tálamo posterior. Proveniente de cuello, Proveniente de vísceras tórax y abdomen superior de tórax, abdomen y pelvis Información visceral sensitiva recobrada desde mecano y quimiorreceptores que termina en el NTS es utilizada para desencadenar reflejos autonómicos y luego relevada hacia el hipotálamo y centros límbicos. Aferencias vagales llevan Aferencias espinales, vía información desde quimio y nervios simpáticos, llevan mecano-receptores hacia el información consciente nacida NTS para mediar reflejos desde noci-receptores. autonómicos