Proposition de Correction Biologie Fondamentale - Promotion Septembre 2024 PDF

UE : 2.1 Biologie fondamentale - Promotion septembre 2024 PROPOSITION DE CORRECTION PARTIE 2 : LA BIOLOGIE DU VIVANT V. SIGNALISATION CELLULAIRE A. Les messagers intercellulaires Objecti...

UE : 2.1 Biologie fondamentale - Promotion septembre 2024 PROPOSITION DE CORRECTION PARTIE 2 : LA BIOLOGIE DU VIVANT V. SIGNALISATION CELLULAIRE A. Les messagers intercellulaires Objectifs sur les messagers intercellulaires : - connaitre les éléments impliqués - comprendre les mécanismes mis en jeu Introduction : - La notion de communication intercellulaire = implique un signal dont la quasi-totalité sont des molécules. - Cette communication est indispensable à la survie de l’organisme Des pathologies affectent cette communication et des thérapeutiques ciblent cette communication. - Le signal a un début et une fin (= production et dégradation du messager) Description des communications intercellulaires : La notion de distance du message parcourue : - A l’intérieur d’une même cellule ou sur la cellule : communication intra-crine et autocrine - Intra-tissulaire : communication paracrine - Diffusion du message dans le plasma : communication endocrine - A grande distance transmission synaptique de l’influx nerveux : propagation du signal dans l’axone du neurone et passage du messager dans la fente synaptique. = messager Communication au contact : - Par des protéines cellulaires à la surface des cellules - Communication par jonction électrique des cytosols, cytoplasme jonction gap - Information fournie par l’environnement à la cellule 1 IFS CHU POITIERS- F.Wallerand UE : 2.1 Biologie fondamentale - Promotion septembre 2024 Les messagers intercellulaires : 1. La nature chimiques des molécules diffusibles molécules sont variées donc solubilité variée : - Lipidique : dérivé du cholestérol (les stéroides :ex : cortisol, aldostérone…) - AA : tyrosine (ex : Hormones thyroïdiennes), - Peptides, protéines : hormones (plusieurs centaines d’AA) : TSH, Erythropoïétine 2. La solubilité des molécules : - Hydrosoluble : stockés dans des vésicules dont la paroi est lipidique. Les peptides, Les AA, amine nucléotides. - Liposolubles : non stockables, fabriquée extemporanément : H. Thyroïdiennes, stéroïdes  Conséquences physiologie (synthèse, libération, transport, action sur la cellule cible), pathologiques et thérapeutiques 3. La nature du message, dépend de la nature du tissu. - Hormones hydrosolubles= Hormones protéiques (hypophyse, pancréas) auront des récepteurs membranaires, la réponse cellulaire sera une sécrétion, ou transcription. - Hormones liposolubles= hormone lipidique= traversent la membrane (double couche phopholipides) et fixent des récepteurs intracellulaires=cytosoliques. Réponse : activité transcriptionnelle. 4. La modification moléculaire des messagers. - Métabolisme activateur : hydroxylation (testostérone), désiodation (hormones thyroïdiennes=T3 T4) - Métabolisme inactivateur (= fin du message) : protéolyse (hormones peptidiques), oxydoréduction (hormones stéroïdes) B. La membrane cellulaire Objectifs : comprendre les conséquences de la perméabilité relative de la membrane et les éléments impliques dans cette perméabilité. La membrane est un lieu d’échanges de signaux, et de molécules et de réactions chimiques - Les molécules lipophiles entrent spontanément dans la cellule en fonction de leur gradient de concentration (du plus concentré au moins concentré) - Les molécule hydrophiles ne passent pas spontanément la membrane plasmique. Elles ont besoin de canaux et de transporteurs. Les récepteurs : reçoivent les signaux moléculaires= les ligands qui seront traduit en message pour la cellule (ex : transfert d’ions) : il existe des récepteurs transmembranaires, et des Récepteurs intracellulaires, Les canaux : permettent le passage des protéines hydrophiles à travers la membrane. Ils seront perméables ou imperméables en fonction de l’information. Les transporteurs. Ils permettent l’acheminement des molécules d‘un côté de la membrane vers l’autre côté. 2 IFS CHU POITIERS- F.Wallerand UE : 2.1 Biologie fondamentale - Promotion septembre 2024 C. Les récepteurs et ligands Objectifs : - Que sont les récepteurs et les ligands - Comprendre leur relation - Comprendre la notion d’agoniste et d’antagoniste 1. Définition Les récepteurs sont des protéines susceptibles de se fixer à des éléments que sont les ligands (=signal), et de réaliser la transduction de celui-ci. Actions de relayer, amplifier et intégrer un signal perçu par la cellule. Un ligand= molécule qui se lie de manière réversible à un récepteur. Les récepteurs exercent leur action qu’après la liaison avec le ligand. 2. Le Kd Le Kd est la concentration de ligand à laquelle la moitié des récepteurs est occupé. Différents ligands peuvent se fixer à différents récepteurs. Mais chaque couple ligand-récepteur a un Kd spécifique. Plus le Kd est petit, meilleur est l’affinité entre le ligand (ex une hormone) et le récepteur. 3. Notion d’agonistes et d’antagonistes - Un agoniste est une molécule, un ligand, qui se lie à un récepteur et active le récepteur pour produire une réponse biologique. - Un antagoniste est un ligand qui bloque ou atténue la réponse cellulaire en se liant et en bloquant un récepteur. D. Les récepteurs ionotropiques. Les récepteurs ionotropiques sont des récepteurs dotés de propriétés de canaux ioniques. C’est à dire de pores dans la paroi membranaire qui laissent passer des ions, dont l’ouverture est contrôlée par la fixation d’un ligand. Ils sont perméables aux ions Na+, K+, Ca2+ ou Cl−. Ils sont essentiellement localisés au niveau des tissus cardio-vasculaire (contrôle du rythme cardiaque et tonus vasculaire), immunitaire (contrôle de l’activation des leucocytes), synaptique et neuromusculaires. Leur propriété, particulière pour des 3 IFS CHU POITIERS- F.Wallerand UE : 2.1 Biologie fondamentale - Promotion septembre 2024 récepteurs, est de provoquer une réaction très rapide au niveau de la cellule. Le flux ionique génère un signal électrique transmembranaire. Il existe 3 classes de récepteurs ionotropiques : Les R. purinergiques= R. cationiques. Ils s’ouvrent en réponse à la liaison de l’ATP (le ligand). Les R. glutamatergiques= activés par un neurotransmetteur : le glutamate. Fonctionnement des synapses du système nerveux central (mémoire neuronale). On distingue quatre types de récepteurs AMPA, NMDA, kainate, delta. Les R.nicotiniques : Ils s’ouvrent en réponse à la fixation d’acétylcholine. Il faut 2 molécules d’acétylcholine pour ouvrir le canal qui laisse passer des ions Ca2+ et Na+. Rôle fondamentale dans la transmission neuromusculaire. (Antagoniste : le curare, bloque la contraction musculaire, d’où l’utilisation en anesthésie) Le récepteur GABA A: le ligand est un neurotransmetteur inhibiteur : l’acide g-amino-butyrique (GABA) qui entraine un flux d’ions Cl-. Ceci amène le potentiel de membrane au potentiel de repos donc à limiter l’excitabilité neuronale. Les médicaments utilisés pour moduler le récepteur GABA A sont myorelaxants, hypnotiques, anticonvulsivants. E. Les récepteurs ionotropiques : applications Le récepteur nicotinique : récepteurs à l’acétylcholine, qui laisse passer des ions Ca2+ et Na +. La nicotine est un agoniste. Les curares sont des antagonistes des R. Nicotiniques. Toxines végétales ou animales, utilisé en anesthésie, diminué le tonus musculaires, facilite l’intubation trachéale et la ventilation mécanique. F. Les récepteurs couplés aux protéines G : RCPG Principe : Ces récepteurs utilisent un ligand pour modifier leur configuration et activer une protéine G (qui hydrolyse le GTP en GDP), située en sous membranaire, qui active à son tour une protéine effectrice qui aura 4 IFS CHU POITIERS- F.Wallerand UE : 2.1 Biologie fondamentale - Promotion septembre 2024 des effets intracellulaires. Récepteurs très nombreux (800) pour des neurotransmetteurs, des hormones, molécules odorantes. Dysfonctionnement par mutation, responsable de maladie : - Activation permanente : mutation des récepteurs qui ne n’ont plus besoin de ligands (hyperthyroïdie familiale), ou incapacité à hydrolyser le GTP (acromégalie familiale) - Inhibition de la signalisation par incapacité à fixer le ligand. (Nanisme, obésité) Dysfonctionnement par maladie acquise : Dans les maladies auto-immunes, des Ac se lient à la face extérieure du récepteur. Les AC miment le ligand. ex : récepteur de la TSH qui engendre l’hyperthyroïdie auto immune. Dysfonctionnements liés aux toxines : ex la toxine du Choléra qui rend incapable la sous-unité alpha de la protéine G d’hydrolyser le GPT La pharmacologie : modulation par agoniste, mimant les effets du ligand (ex : anti-migraineux, anti asmathiques) ou antagoniste, s’oppose aux effets du ligand (ex : anti-hypertenseurs, antidote morphine) G. Les seconds messagers. Les protéines G activent à leur tour des protéines responsables de modifications cytoplasmiques voire nucléaires par l’intermédiaires de protéines cellulaires= cascade d’activation de protéines les unes par les autres ou d’inhibition. Ces activations engendrent des modifications de la structure des protéines, responsables de modification de relation avec les protéines environnantes. 2 voies sont responsables de la modification structurale des protéines : o La phosphorylation : activation d’enzymes, les kinases, par des petites molécules , le 2ND messagers. o Leur lien directe ou indirecte avec les ions Calciques. La Ca provient soit du milieu extra- cellulaire, et entre par l’intermédiaire de canaux. Ou provient du milieu intra-cellulaire, stocké dans le réticulum endoplasmique. Il agit directement ou indirectement sur la structure des protéines. La concentration du Ca extracellulaire est 20 000 fois supérieur à la concentration cytosolique. Selon le gradient de concentration, le Ca entre dans la cellulaire par des canaux calciques. Il est soit épuré par des pompes, ou stocké dans le réticulum. Même principe pour la concentration de Ca à l’intérieur du réticulum (+ concentré) et le cytosol. H. Les récepteurs à activités enzymatiques= les kinases Cette activité enzymatique est déclenchée par la fixation d’un ligand sur le récepteur. Ces récepteurs n’activent pas protéine G. - Certains récepteurs recrutent des protéines clés - Certains phosphorylent des protéines intermédiaires - Certains activent d’autres protéines kinase qui amplifie le signal. 5 IFS CHU POITIERS- F.Wallerand UE : 2.1 Biologie fondamentale - Promotion septembre 2024 Ces récepteurs initient les voies de signalisation des facteurs de croissance indispensables au développement et l’intégrité des tissus. Dans les cancers, des activations permanentes des voies de kinases amplifient des proliférations incontrôlées. I. Les récpteurs cytoplasmiques ; Ils ne sont pas situés sur la membrane plasmique : - Récepteurs ionotropiques à l’IP 3. Il est positionné sur la membrane du réticulum. Son ligand est l’IP3 cytosolique. Sous l’effet de la fixation du ligand, le Ca sort du réticulum vers le cytoplasme. - Le récepteur ionotropique « Ryanodine » : (poison végétal). Ce récepteur est positionné sur le réticulum, dont le ligand est le Ca. Il laisse passer le Ca par des canaux et amplifie l’actions des répéteurs IP3 : sortie de Ca par activation des canaux IP3, puis ouverture des canaux ryanodine, libération d’une vague calcique. Anomalie : poison végétale qui maintien le canal ouvert, des mutations génétiques qui peuvent le rendre sensible a des agents externes (gaz anesthésiants, chaleur, exercice physique), entrainant une augmentation de la concentration en calcium→ tétanie musculaire→ hyperthermie→ acidose. J. Les récepteurs à activité nucléaires. Ce sont des facteurs de transcription dont l’activité est conditionnée par la présence du ligand. La réponse est une modulation de l’activité transcriptionnelle. Action lente en comparaison à la réponse des récepteurs membranaires activés. Certains demeurent toujours dans le noyau, d’autres y résident après fixation du ligand. Leurs ligands sont lipophiles et certains sont des molécules extérieurs (perturbateurs endocriniens, activateurs d’enzymes capables des détruire). Ils traversent la membrane plasmique pour se lier aux récepteurs et les activer (hormones stéroïdiennes, thyroïdiennes, vitamine A et B, …) EX : Le récepteur de type 1 : action sur la compaction de l’ADN. Leur effet sur la traduction et la transcription des protéines leur confère une action durable. De nombreux médicaments ciblent ces récepteurs : anti-inflammatoire, contraceptif. 6 IFS CHU POITIERS- F.Wallerand UE : 2.1 Biologie fondamentale - Promotion septembre 2024 K. Les transporteurs membranaires Seules les molécules lipophiles peuvent diffuser selon leur gradient de concentration à travers la membrane plasmique. Le transport des molécules hydrophiles et des ions se fait par l’intermédiaire de transporteurs. Exemple de transport actif primaire : la pompe Na/K ATPase= sortie de 3 Na+ intracellulaire vers le milieu extracellulaire, et entrée de 2 K+ dans le milieu intracellulaire avec une dépense d’énergie. Cela entraine une différence de concentration de pat et d’autre de la membrane, mais aussi une différence de charge électriques. Les transports actifs secondaires, transportent des particules non chargées, dont le gradient est généré par une pompe. L. Les canaux membranaires : Ce sont des pores membranaires à travers la membrane par transport passif (= sans besoin d’énergie), selon le gradient électrique et chimique. Ne sont pas ouvert en permanence. Rôles fondamentaux dans le système nerveux (potentiel d’action), et des tissus actions rapides (exocytose dans les cellules endocrines) - Les canaux à ions (neurones, cellule endocrines) : les canaux chlore, potassiques, calciques, sodiques Exemple du canal sodique qui dépend du potentiel de membrane, canal qui dépend du ph, ou mécano dépendant. - Les canaux à eau : reins et tissus « humide » comme la cornée : aquaporine, régulation ne se fait pas par ouverture/fermeture mais par relocalisation cellulaire : ex : dans le rein, l’hormone antidiurétiques. Il existe de nombreuses toxines dirigées vers les canaux ioniques d’origine animale ou végétale, ou pathologies génétiques des canaux ioniques ou des aquaporines ; Des médicaments cible ces canaux : antihypertenseurs, antidiabétiques, trouble du rythme cardiaque. 7 IFS CHU POITIERS- F.Wallerand UE : 2.1 Biologie fondamentale - Promotion septembre 2024 M. Le potentiel de membrane La différence des concentrations ioniques est responsable d’une différence de potentiel entre intérieur et extérieur de la cellule. Les variations de ce potentiel, secondaire aux variations de concentrations ioniques, sont à l’origine du potentiel d’action membranaire. Grâce à ce potentiel d’action, des informations d’origine extracellulaire peuvent se traduire en action cellulaire. Le fonctionnement de la pompe Na/K ATPase génère une différence de concentration de part et d’autre de la membrane plasmique en ions Na+ =extracellulaire et en ion K+= intracellulaire, et aussi une différence de charges électriques. Les modifications des charges membranaires au cours du temps sont responsables du potentiel d’action. Dans un neurone, le PA sodique puis potassique propage le signal des dendrites vers l’axone, dans les cellules sécrétantes, les PA calciques provoquent une exocytose. Au niveau du cœur, les PA servent à la propagation de la contraction cardiaque auriculaire puis ventriculaire. N. Potentiel de membrane : applications Exemple la mucoviscidose : La mutation génétique concerne le transport du Cl-. Il y a une anomalie du transport du Cl à travers la membrane bronchique, qui entraîne des conséquences sur le transport d’eau et de sel (Na). Et donc une accumulation du mucus dans les bronches. Exemple des troubles du rythme par mutations des canaux potassiques. Au niveau du pancréas : en pots -prandial : dépolarisation par fermeture des canaux du K+ et ouverture de canaux calciques voltage- dépendant Ca , entrée de Ca dans la cellule qui entraine la sécrétion d’insuline. 8 IFS CHU POITIERS- F.Wallerand