3 Transducción de Señales_unlocked.pdf

Es el procedimiento mediante el cual una señal proveniente del exterior de la célula se transforma en una respuesta dentro de la célula, es decir, cómo la información recibida por una célula se convierte en una reacción química. Por ejemplo, cambios en el entorno (variación en el pH o temperatura)...

Es el procedimiento mediante el cual una señal proveniente del exterior de la célula se transforma en una respuesta dentro de la célula, es decir, cómo la información recibida por una célula se convierte en una reacción química. Por ejemplo, cambios en el entorno (variación en el pH o temperatura) o señales de otras células (comunicación entre células). ¿CÓMO OCURRE LA TRANSDUCCIÓN DE UNA SEÑAL? Primero una señal debe interactuar con un receptor. Este receptor, una vez activado, interacciona con los diferentes mecanismos dentro de la célula, generando una segunda señal o modificando la actividad de alguna proteína. La actividad metabólica de la célula receptora experimenta un cambio y se completa el proceso de transducción. CARACTERÍSTICAS: ESPECIFICIDAD: Cada molécula señal se conecta con un receptor específico debido a su complementariedad molecular. AMPLIFICACIÓN: La unión de una sola molécula señal puede desencadenar la activación de múltiples efectores o la síntesis de varios segundos mensajeros, generando así una cascada de señales en la célula. MODULARIDAD: Las señales pueden ser reguladas para adaptarse a las necesidades celulares. APAGADO/ADAPTACIÓN: El apagado de una señal implica la interrupción del estímulo, mientras que la adaptación significa que la célula continúa recibiendo el estímulo, pero ya no puede responder a él de la misma manera. INTEGRACIÓN: La célula tiene la capacidad de recibir y procesar múltiples señales para generar una respuesta unificada. TIPOS DE SEÑALES (PRIMEROS MENSAJEROS) Pueden surgir tanto modificaciones en el entorno como señales transmitidas por otras células. Por ejemplo: antígenos, hormonas, neurotransmisores, luz, pH, entre otros. SEGÚN SU COMPOSICIÓN QUÍMICA TIPO EJEMPLO RECEPTOR IONES PEQUEÑOS Ión férrico Receptor férrico bacteriano MOLÉCULAS ORGÁNICAS Adrenalina Receptor adrenérgico POLISACÁRIDOS Heparina Receptor del FGF PÉPTIDOS O PROTEÍNAS Insulina Receptor de insulina LIPÍDICAS Hormonas tiroideas TR (Receptor tiroideo) Se unen por interacciones débiles, no covalentes y saturables. Poseen alta especificidad con su receptor. La misma señal es capaz de tener distinto efecto según el receptor y su ubicación.  SEGÚN LA DISTANCIA DE LA SEÑAL TIPO DESCRIPCIÓN EJEMPLO El primer mensajero se encuentra ENDOCRINA lejos de la célula diana y llega a Hormonas ella vía circulación sanguínea. La célula secretora está Factores de crecimiento, PARACRINA adyacente a la célula diana, hay Neurotransmisores una distancia bastante corta. La misma célula que libera la AUTOCRINA Factores de crecimiento señal es la célula diana. Una célula está en contacto real CONTACTO Proteínas de membrana con otra. AUTÓCRINA ENDÓCRINA PARÁCRINA DE CONTACTO TIPOS DE RECEPTORES SEGÚN SU UBICACIÓN RECEPTORES DE SUPERFICIE CELULAR (MEMBRANA) Estos receptores se encuentran integrados en la membrana celular, con una parte expuesta al espacio extracelular. Sus ligandos son de naturaleza soluble en agua, lo que significa que no pueden pasar a través de la membrana celular. Ejemplos de estos ligandos son las hormonas peptídicas y proteicas como la insulina, el glucagón, así como derivados de aminoácidos como la adrenalina. RECEPTORES INTRACELULARES Estos receptores se encuentran dentro de la célula, ya sea en el citosol o en el núcleo. Sus ligandos son solubles en lípidos y tienen la capacidad de atravesar las membranas celulares. Ejemplos de estos ligandos son las hormonas esteroides, hormonas tiroideas y el óxido nítrico.  SEGÚN SU ACTIVIDAD RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA INTEGRADA Estos receptores tienen la capacidad de catalizar reacciones químicas dentro de la célula. Por ejemplo, los receptores tirosina quinasa y los receptores guanilil ciclasa. RECEPTORES SIN ACTIVIDAD ENZIMÁTICA DIRECTA Estos receptores pueden carecer de actividad enzimática por sí mismos o asociarse con proteínas que la posean. Por ejemplo, los receptores acoplados a proteínas G (por ejemplo, el receptor de glucagón), los canales iónicos activados por ligandos, los receptores de adhesión y lo receptores nucleares. EXISTES DOS TIPOS DE RESPUESTA RESPUESTAS RÁPIDAS (OCURREN EN SEGUNDOS A MINUTOS): IMPLICAN CAMBIOS EN PROTEÍNAS YA PRESENTES EN LA CÉLULA. RESPUESTAS LENTAS (TARDAN DE HORAS A DÍAS): INVOLUCRAN LA MODIFICACIÓN DE PROTEÍNAS PREEXISTENTES EN LA CÉLULA. TIPOS DE TRANSDUCTORES (SEGUNDOS MENSAJEROS) Los segundos mensajeros son moléculas de tamaño reducido que se producen en grandes cantidades y transmiten la señal del primer mensajero a las proteínas efectoras dentro de la célula. Su función es amplificar la señal inicial, ya que el primer mensajero no puede ingresar a la célula. Por ejemplo: EL AMPC (ADENOSÍN MONOFOSFATO CÍCLICO) → ACTIVA LA PKA (PROTEÍNA QUINASA A). EL DAG (1,2 DIACILGLICEROL) → ACTIVA LA PKC (PROTEÍNA QUINASA C). EL IP3 (INOSITOL 1,4,5 TRIFOSFATO) → ACTIVA LOS CANALES DE CALCIO EN EL RETÍCULO ENDOPLÁSMICO. EL CALCIO (CA2+).  ESPECIFICIDAD Una misma molécula uniéndose a un mismo receptor puede causar efectos distintos dependiendo el tejido en el que se encuentren. Por ejemplo: AMPc APAGADO O DESENSIBILIZACIÓN DE LA SEÑAL DESENSIBILIZACIÓN: En este proceso, la señal sigue presente pero la célula no puede responder adecuadamente. Un ejemplo de esto es cuando los receptores son endocitados, lo que significa que la célula los retira de su superficie y, como resultado, no puede detectar la señal que estaba presente. APAGADO: En este caso, la señal se interrumpe por completo. MÉTODO DE DESENSIBILIZACIÓN DESCRIPCIÓN La célula retira el receptor de su membrana, SECUESTRO DEL RECEPTOR impidiendo que continúe recibiendo la señal. REGULACIÓN POR DISMINUCIÓN DEL NÚMERO Los receptores pueden ser degradados, reduciendo DE RECEPTORES su presencia en la superficie celular. Se detiene la actividad del receptor, generalmente INACTIVACIÓN DEL RECEPTOR mediante procesos como la fosforilación o la acetilación. Se interrumpe la actividad de la proteína que INACTIVACIÓN DE LA PROTEÍNA SEÑALIZADORA transmite la señal. La célula produce una proteína que inhibe la PRODUCCIÓN DE UNA PROTEÍNA INHIBIDORA respuesta a la señal.  Respuestas orgánicas a insulina, glucagón y adrenalina INSULINA La insulina es liberada por las células beta del páncreas cuando los niveles de glucosa en sangre aumentan, especialmente después de comer (periodo postprandial). Actúa de manera diferente en diversos tejidos: En el tejido adiposo y muscular, fomenta la captación de glucosa para reducir los niveles de glucosa en sangre. En el hígado, promueve la utilización de glucosa para la síntesis de lípidos. GLUCAGÓN El glucagón es secretado por las células alfa del páncreas cuando los niveles de glucosa en sangre disminuyen, como ocurre durante el ayuno. Sus efectos varían según el tejido: En el tejido adiposo, estimula la degradación de ácidos grasos para obtener energía. En el hígado, promueve la producción y liberación de glucosa para mantener los niveles de glucosa en sangre. Y en el músculo, no participa durante el ayuno debido a la falta de receptores de glucagón. ADRENALINA: La adrenalina se libera en momentos de alerta. Sus efectos incluyen: En el tejido adiposo, induce la degradación de ácidos grasos para producir energía. En el hígado, estimula la producción y liberación de glucosa para proporcionar energía. En el músculo, promueve la degradación de glucógeno como fuente de energía. Y además, dilata los bronquios y aumenta la contractilidad y excitabilidad cardiaca para mejorar el suministro de oxígeno al músculo.  VÍAS DE SEÑALIZACIÓN RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G Estos receptores carecen de actividad enzimática propia, por lo que se asocian con una proteína G, que sí la posee. Las proteínas G son trímeros compuestos por tres subunidades: alfa, beta y gamma, siendo la subunidad alfa la que posee la actividad enzimática. Cuando un ligando se une al receptor, la proteína G se activa y la subunidad alfa se disocia del complejo (mientras que las subunidades beta y gamma permanecen unidas), regulando así la actividad de una enzima específica. LAS PROTEÍNAS GS ESTIMULAN VÍAS DE SEÑALIZACIÓN. Existen diferentes tipos de proteínas G, y la función de la subunidad alfa depende del LAS PROTEÍNAS GQ REGULAN VÍAS DE SEÑALIZACIÓN. tipo de proteína G con la que se asocie: LAS PROTEÍNAS GI INHIBEN VÍAS DE SEÑALIZACIÓN. Los ligandos que activan estos receptores incluyen calcio, feromonas, aminoácidos, nucleótidos, PAF (factor activador de plaquetas) y diversas proteínas. Ejemplo: Receptor beta adrenérgico y receptor de glucagón RECEPTOR ACOPLADO A PROTEÍNA GS PROCESO: cuando un ligando se une a un receptor acoplado a una proteína G, este receptor transmite la información de la unión a la proteína G. Esto lleva a la disociación de la proteína G en dos componentes: las subunidades gamma y beta por un lado, y la subunidad alfa por el otro. La subunidad alfa tiene una propiedad enzimática que consiste en convertir el GDP en GTP. Una vez que esto ocurre, se forma el complejo alfa-GTP. Este complejo alfa-GTP activa una enzima conocida como adenilato ciclasa, la cual se encuentra en la membrana de todas las células. La adenilato ciclasa transforma el ATP en AMPc (adenosín monofosfato cíclico), una molécula en la que el grupo fosfato está unido tanto al carbono 3' como al carbono 5'. El AMPc actúa como un segundo mensajero, uniéndose a las subunidades reguladoras de la proteína quinasa A (PKA) y activándola. Cuando el AMPc se une, las subunidades catalíticas de la PKA se liberan y están listas para llevar a cabo su función, que consiste en fosforilar proteínas utilizando ATP como fuente de energía. APAGADO DE LA SEÑAL Apagado de la señal: Para que la respuesta fisiológica sea útil, es esencial que la señalización celular se apague. Esto se logra mediante diversos mecanismos: DISMINUCIÓN DEL LIGANDO: La señal se apaga cuando el ligando disminuye debido a su corta vida media o por ser secuestrado fuera del sitio de acción. MECANISMOS INTRACELULARES: Fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos (PDE): Esta enzima hidroliza el AMP cíclico (AMPc), convirtiéndolo en 5’AMP (adenosín monofosfato), que ya no tiene funciones señalizadoras para activar a la proteína quinasa A (PKA). Actividad GTPasa intrínseca de la subunidad alfa: La subunidad alfa de la proteína G puede hidrolizar el GTP de nuevo a GDP. Si esto ocurre, el complejo alfa-GTP no se forma. Por ejemplo, la toxina colérica inhibe esta actividad GTPasa de la subunidad alfa, lo que impide la terminación de la señalización. Esto provoca un aumento excesivo del AMPc, activando así a la PKA. La PKA activa en el enterocito (intestino) al CFTR, lo que resulta en la salida de cloruro hacia la luz intestinal, seguida de la salida de sodio y agua, lo que desencadena diarrea y deshidratación. DESENSIBILIZACIÓN DE LA SEÑAL EN RECEPTORES ACOPLADOS A LA PROTEÍNA G ESTIMULADORA (GS): Este proceso ocurre cuando hay una presencia continua del ligando, como en el caso de la adrenalina y su receptor β-adrenérgico. La proteína quinasa A (PKA) activa a la quinasa de receptores acoplados a la proteína G (βARK), que fosforila al receptor adrenérgico. Esta fosforilación conduce al reclutamiento de una proteína llamada β-arrestina (βarr) hacia el receptor. La función de la β-arrestina es ocultar a los receptores β-adrenérgicos al secuestrarlos en vesículas dentro de la célula, manteniéndolos alejados de la membrana celular hasta que la concentración de AMP cíclico (AMPc) disminuya. Cuando la concentración de AMPc disminuye, la señalización de adrenalina también disminuye, lo que reduce la actividad de PKA. Como resultado, el receptor ya no se fosforila, lo que evita el reclutamiento de la β- arrestina. Esto permite que el receptor regrese a la membrana celular y vuelva a estar disponible para responder a futuros estímulos. RECEPTOR ACOPLADO A PROTEÍNA GQ Este proceso ocurre en receptores como el receptor alfa 1 adrenérgico y el receptor de acetilcolina muscarínico M1. Cuando una señal llega al receptor acoplado a la proteína Gq, la subunidad alfa se separa y cambia GDP por GTP, formando así el complejo alfa-GTP. Este complejo activa a una enzima llamada fosfolipasa C (PLC), que se encuentra en la membrana de todas las células y su función es hidrolizar el fosfatidil-inositol difosfato (PIP2), un fosfolípido de membrana. La fosfolipasa C divide el PIP2 en dos segundos mensajeros: diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3). El DAG activa la proteína quinasa C (PKC), que a su vez fosforila diversas proteínas blanco, similar a la PKA. Por otro lado, el IP3 abre canales de calcio del retículo endoplásmico hacia el citosol, lo que resulta en un aumento de la concentración de calcio intracelular. El calcio activa diversas proteínas de unión al calcio, desencadenando una serie de respuestas celulares. APAGADO DE LA SEÑAL Por eliminación del ligando Por actividad GTPasa de Gq. El DAG puede ser inactivado (puede ser transformado en ácido fosfatidico, TAGs, Ag y glicerol). El IP3 degradado a Inositol + Pi El Ca+ recaptado al RE Defosforilando proteínas que fosforila PKC RECEPTOR ACOPLADO A PROTEÍNA GI Este proceso ocurre en receptores como el receptor alfa 2 adrenérgico y el receptor de acetilcolina muscarínico. Cuando se activa la proteína Gi, la subunidad alfa se disocia y forma el complejo alfa-GTP. Este complejo tiene la capacidad de inhibir la adenilato ciclasa, lo que conduce a una disminución en la concentración de AMPc intracelular. Como resultado, se reduce la activación de la prot eína quinasa A (PKA) y se modulan diversas vías de señalización celular. RECEPTORES TIROSIN KINASA Los receptores de tirosina quinasa (RTK) son proteínas transmembrana con actividad enzimática intrínseca. Su función está estrechamente relacionada con la supervivencia y la división celular. Estos receptores se componen de tres dominios principales: un dominio extracelular, un dominio transmembranal y un dominio citoplasmático. Ejemplos destacados de RTK incluyen el receptor del factor de crecimiento epidermal (EGF) y el receptor de insulina. RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO (EGFR) Funciona de la siguiente manera: cuando la molécula señal se une a este receptor tirosina quinasa, que se encuentra en la membrana plasmática como un monómero, desencadena la activación de la porción enzimática del receptor, conocida como la porción tirosina quinasa. Esta activación estimula la dimerización de los receptores, es decir, la unión de dos receptores individuales para formar un complejo de dímero. Posteriormente, las colas de tirosina en los dominios citoplasmáticos de los receptores dímerizados se fosforilan mutuamente, lo que conduce a la activación completa del receptor. Este proceso de fosforilación de tirosina desencadena una cascada de señalización intracelular que regula diversos procesos celulares, como la proliferación, la diferenciación y la supervivencia celular. RECEPTOR DE INSULINA Este receptor ya se encuentra en forma de dímero, compuesto por dos unidades, que se activa al unirse a la insulina. El proceso de activación sigue los siguientes pasos: 1) Unión de la insulina al receptor. 2) La unión del ligando (insulina) induce la activación del receptor, lo que resulta en la autofosforilación de las colas de tirosina del receptor. 3) Esta autofosforilación conduce al reclutamiento de una proteína llamada IRS1 (sustrato de receptor de insulina). 4) El IRS1 es fosforilado, lo que le permite reclutar a la enzima fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K). 5) La PI3K fosforila el fosfatidilinositol bífosfato (PIP2) para producir fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3). 6) El PIP3 activa a una serie de quinasas, incluida la quinasa dependiente de fosfatidilinositol 1 (PDK1), que a su vez fosforila y activa la proteína quinasa B (PKB/AKT), otra quinasa. 7) 8) PKB/AKT, una vez activada, fosforila a diversas proteínas blancas situadas en el citosol o en la membrana plasmática. EJEMPLOS DE ACCION Rápida: - Activa GLUT4 para recaptación glucosa (hace que se exponga en la membrana) - Estimula glucógeno sintetasa para aumentar síntesis de glucógeno Lenta: Fosforila factores de transcripción que alteran la transcripción de genes (aumentado o disminuyendo).  VÍA DE LA INSULINA INVOLUCRADA EN EL CRECIMIENTO CELULAR Cuando la insulina se une a su receptor, este se fosforila, lo que permite el reclutamiento de IRS y otras proteínas adaptadoras como GRB2. GRB2 a su vez recluta un factor llamado SOS, el cual intercambia nucleótidos de guanina en unas proteínas G denominadas RAS. Estas proteínas RAS, una vez activadas, desencadenan la activación de una cascada de quinasas conocida como MAPK, las cuales regulan la expresión de varios genes, dando lugar a una respuesta celular lenta pero significativa en el crecimiento y desarrollo celular. APAGADO DE SEÑAL Depende de la circulación de insulina (cuanto tiempo está circulando). Hay proteínas fosfatas que desfoforilan a la tirosina y a las proteínas blancos Degradación de PIP3 en PIP2 por la enzima PTEN (acción contraria de IP3K) APAGADO DE SEÑAL EN 2DA VIA Hay fosfatasas que se desfosforilan a los transductores RAS tiene actividad GTPasa RECEPTORES GUANILIL CICLASA Los receptores guanilil ciclasa poseen actividad enzimática intrínseca y su función principal es convertir GTP en GMPc (cíclico). En su mecanismo de acción, cuando la señal se une al receptor, este activa la transformación del GTP en GMPc, el cual a su vez activa la proteína quinasa G (PKG), encargada de fosforilar proteínas blanco. ESTOS RECEPTORES SE CLASIFICAN SEGÚN SU UBICACIÓN: ANCLADOS A LA MEMBRANA: Ejemplo de ello es el receptor del factor natriurético atrial, que permanece en la superficie celular sin atravesar la membrana. CITOPLASMÁTICOS: Un ejemplo es el receptor del óxido nítrico, el cual, al ser un gas, puede atravesar la membrana celular para ejercer su función. APAGADO DE LA SEÑAL Proteínas fosfatasas que desfosforilan Por activación de una Fosfodiesterasa que convierte GTP a partir de GMPC. Esta enzima se inhibe por el viagra, lo que genera ↑ GMPc, ↑ vasodilatación ↑ de llegada de sangre al pene.  CANALES IÓNICOS DE ENTRADA REGULADA POR LIGANDO (IONOTRÓPICOS) Los canales iónicos de entrada regulada por ligando son canales que cambian su estado de apertura o cierre al unirse a su ligando específico. Un ejemplo de esto es el receptor nicotínico de acetilcolina. En su estado basal, estos canales se encuentran cerrados, lo que impide el flujo de iones a través de ellos. Sin embargo, cuando la acetilcolina se une al receptor nicotínico, esto provoca un cambio conformacional en el canal, lo que resulta en su apertura. Como resultado, se permite la entrada de iones de sodio (Na+) y calcio (Ca2+) principalmente. Para desactivar la señal, la acetilcolinesterasa interviene y separa la acetilcolina en sus componentes, colina y acetato. Este proceso ayuda a terminar la acción del neurotransmisor y restaurar el equilibrio iónico en la célula. RECEPTORES DE ADHESIÓN Los receptores de adhesión son responsables de mediar contactos entre células o entre células y la matriz extracelular. Estos receptores, al activarse, generan cambios en la forma y movimiento de la célula debido a su conexión con el citoesqueleto. Uno de los principales tipos de receptores de adhesión son las integrinas, proteínas de membrana que pueden activarse tanto por señales provenientes de la matriz extracelular como por señales de otras células. Cuando la señal proviene del interior de la célula, las proteínas del citoesqueleto, como la talina, se unen a otras proteínas del citoesqueleto y transmiten la información a las integrinas, que luego la transmiten hacia el exterior celular. Este proceso desencadena respuestas a nivel del citoesqueleto y puede influir en la migración celular, la adhesión celular y otras funciones importantes para la morfología y función celular. RECEPTORES INTRACELULARES Los receptores intracelulares son receptores específicos para moléculas pequeñas, como los esteroides, que son lipofílicas y pueden atravesar la membrana celular. Estas moléculas suelen llegar al plasma unidas a proteínas transportadoras. Una vez dentro de la célula, se unen al receptor correspondiente, que se encuentra en el núcleo celular. Estos receptores intracelulares actúan como factores de transcripción, lo que significa que pueden modular la actividad de ciertos genes al influir directamente en la transcripción y traducción de ARN mensajero. Este proceso desencadena respuestas a largo plazo en la célula, ya que implica la regulación de la expresión génica. Un ejemplo común de este tipo de receptor es el receptor de hormonas tiroideas, donde la molécula de T3 ingresa a la célula y se une a su receptor TR (receptor de hormona tiroidea) ubicado en el núcleo, desencadenando cambios en la transcripción de genes específicos y, por lo tanto, en la función celular.