Bases Neurobiológicas de la Depresión y Ansiedad 2023 PDF

Escuela de Medicina – Universidad de Valparaíso Quinto año – 04.03.2024 – Docente: Dr. Maximiliano Abarca Revisa: Ivanna Bajaña – Alexandra Becar Basada en TCP 2023 Clínica de Salud Mental – 2024 BASES NEUROBIOLÓGICAS DEPRESIÓN Y ANSIEDAD NEUROANATOMÍA El cerebro se separa en: neocorteza (más evoluc...

Escuela de Medicina – Universidad de Valparaíso Quinto año – 04.03.2024 – Docente: Dr. Maximiliano Abarca Revisa: Ivanna Bajaña – Alexandra Becar Basada en TCP 2023 Clínica de Salud Mental – 2024 BASES NEUROBIOLÓGICAS DEPRESIÓN Y ANSIEDAD NEUROANATOMÍA El cerebro se separa en: neocorteza (más evolucionado, cognitivo, control de emociones y comportamiento), cerebro límbico (emociones) y cerebro reptiliano (más primitivo, tiene que ver con lo autonómico). En general, tanto en depresión como en ansiedad hay una especie de lucha entre el neocortex y el cerebro límbico (que está más hiperactiva y será más difícil de controlar). Dentro de la depresión y ansiedad, la corteza frontal es la parte más involcurada, específicamente la corteza prefrontal, la cual se encarga de muchas funciones cognitivas, principalmente del control de funciones ejecutivas y control emocional, control de impulsos, flexibilidad cognitiva, planificación, entre otras. Por esto muchos síntomas psiquiátricos se deben a la alteración en esta zona. Otras estructuras involucradas son: Corteza dorsolateral: memoria de trabajo Orbitofrontal Cingulado anterior Ínsula: se ubica bajo el lóbulo temporal, tiene funciones “interoceptivas” o de percepción de estados internos del cuerpo SISTEMA LÍMBICO Tiene conexiones con todo el cerebro y está formado por: Tálamo Hipotálamo Amígdala Hipocampo Núcleo accumbens: vía de la recompensa y dopamina DEPRESIÓN Existen diferentes teorías que la explican, las cuales se complementan entre sí. La depresión no tiene una causa específica, cada teoría se sustenta en ciertos hallazgos que se correlacionan entre sí. La principal teoría es la teoría monoaminérgica, donde se dice que hay niveles disminuidos y disfuncionales de los neurotransmisores monoaminas: serotonina (5HT), noradrenalina (NE), dopamina (DA). Esta teoría ha nacido principalmente a raíz de la farmacoterapia, ya que fármacos que promueven estos neurotransmisores tienen efecto antidepresivo. También hay algunas teorías que incluyen factores genéticos→ polimorfismos en el alelo 5HTTLPR disminuían la expresión de serotonina. El estrés crónico altera la tirosina hidroxilasa, que es una enzima que participa en la síntesis de dopamina y noradrenalina. El estrés aumenta la noradrenalina y citoquinas proinflamatorias neurotóxicas a través del eje HHA 1 y genera cambios en la vía de la recompensa2 de la DA provocando neurodegeneración y BDNF reducido. MONOAMINAS Los 3 neurotransmisores están interrelacionados. La dopamina inhibe la liberación de noradrenalina en locus coeruleus La noradrenalina tiene un efecto excitatorio e inhibitorio sobre liberación de dopamina en el área temporal ventral La noradrenalina y dopamina aumentan la liberación de serotonina a nivel del núcleo del rafe. Hipótesis del receptor monoaminérgico en depresión: esta hipótesis extiende la hipótesis clásica de la monoamina en depresión, proponiendo que una actividad deficiente de los neurotransmisores monoaminérgicos causa sobrerregulación 1 2 Hipotálamo, hipófisis, adrenal Tiene que ver con los síntomas de anhedonia y desmotivación 1 de receptores de neurotransmisores postsinápticos dando lugar a la depresión. Los antidepresivos también actúan regularizando esta alza de receptores de neurotransmisores. SEROTONINA Más de alguna revisión dice que no hay evidencia contundente de que esté disminuida en depresión (Moncrieff et al., 2022). Sin embargo, otros estudios que buscan la presencia de metabolitos de serotonina en LCR, de unión a receptores por neuroimagen, hallazgos postmortem o interacciones gen-ambiente, respaldan la teoría clásica. NORADRENALI NA La teoría de que podría estar disminuida en depresión viene de estudios postmortem y de ratones genéticamente modificados en los que potenciar el sistema NE protege de síntomas de depresión y ante depleción experimental de NE reaparecen síntomas depresivos. Los agentes que aumenten la NE tienen efecto antidepresivo DOPAMINA Se asocia principalmente a la anhedonia, fatiga y quejas cognitivas. Las personas con depresión liberan menos dopamina desde el núcleo estriado ante sensaciones placenteras. Hay menor concentración de metabolitos de la dopamina como el ácido homovalínico. En PET se ha encontrado menor unión al transportador de dopamina. Disminución funcional de las neuronas dopaminérgicas en comparación a las personas sanas. La dopamina le asigna la saliencia (como cuánto dispara) a los distintos estímulos. Tiene que ver con la relevancia que tienen los estímulos, ya sean internos o externos, que captan nuestra atención, pero a la vez generan una respuesta afectiva que motiva a una conducta. ALTERACIÓN DE DOPAMINA: Que esté alterada puede deberse a problemas de la síntesis, liberación, coordinación entre vías dopaminérgicas, esto puede causar alteraciones en: Sistema cognitivo: Disminución de la velocidad del procesamiento Disminución del control cognitivo Mayor fatigabilidad mental Menor función ejecutiva. Sistemas de balance positivo: Disminución de la motivación Disminución del refuerzo de la vía de la recompensa Sistema sensoriomotor: Disminución de la psicomotricidad Aumenta fatigabilidad física. OTROS FACTORES INCOLUCRA DOS EN DEPRESIÓN Son inespecíficos, podrían estar todos alterados o ninguno: GLUTAMATO Se fue descubriendo a través de fármacos como la ketamina, la cual es un antagonista del receptor NMDA en neuronas GABA, la cual tiene efectos antidepresivos y anti suicidantes. Actúa estimulando la liberación de glutamato, lo que genera estímulo sobre el receptor de glutamato AMPA, potenciando la neuroplasticidad (vía segundos mensajeros) y aumentando al BDNF3 en el hipocampo. Hoy en día existe también la esketamina, el cual es un puff intranasal (muy caro). EJE HHA 3 Se activa en el estrés agudo o estrés crónico Las personas con depresión tendrían un eje HHA hipersensible y feedback alterado. Esto se refleja a través del test de dexametasona, donde se le dan corticoides al paciente para ver cómo responde el eje (no se hace en la clínica, solo en la investigación). Hipercortesolemia: altera la corteza prefrontal, hipocampo y amígdala. Existe una hiperreactividad amígdala Factor neurotrófico derivado del cerebro. Hace que las neuronas se combinen más entre ellas y hagan más sinapsis. 2 Disminuye procesamiento cognitivo→ El estrés crónico, produce que la memoria funcional vaya cambiando de hipocampal a estriatal, disminuyendo el aprendizaje contextual adaptativo y aumenta la habituación. Glucocort: Amígdala se desacopla a hipocampo y se acopla más a estriado, lo que genera que se actúe sin tanto procesamiento cognitivo previo. 35-65% pacientes depresivos tienen eje alterado: más glucocorticoides o ACTH. Es inespecífico, dado que también se ve en pacientes sanos, con trastorno bipolar, esquizofrenia, etc. Bajo estrés, glucocorticoides tienen más efectos pro-inflamatorios que anti-inflamatorios. Hay que recordar que este eje, junto con el alza de cortisol, es beneficioso ante episodios agudos y breves, aumentando la energía y la concentración. Pero ante episodios crónicos tiene el efecto contrario, disminuyendo la función cognitiva, generando muerte neuronal y menos sinapsis. INFLAMACIÓN Citoquinas proinflamatorias aumentadas (IL-1b, IL-2, TNF-a, CRP, PGE2) en depresión. Inducir la inflamación causa depresión (ej INF-a en hepatitis C) Relación bidireccional, dado que la inflamación produce depresión, y la depresión produce inflamación. Contexto evolutivo: nuestros precursores recurrían a la inflamación frente a una noxa (física), para que el cuerpo no gastara energía de forma innecesaria, y que toda la energía se concentre en combatir esta noxa. Hoy en día incluso estímulos psicológicos nos pueden causar inflamación. Muchas de estas citoquinas tienen que ver con la microglía, que se hiperactiva, y provoca la muerte neuronal. NEUROGÉNESI S – NEUROPLASTICIDAD. BDNF se encuentra reducido en depresión Ratas “knock-out”, donde les sacan el gen de BDNF en el hipocampo: desarrollan depresión. Efecto de los antidepresivos: a través del aumento BDNF y neurogénesis hipocampal El BDNF es necesario para que circuitos límbicos y corticales se adapten al ambiente Inflamación reduce la neurogénesis. Aumento de monoaminas eleva síntesis de BDNF en astrocitos. Desbalance de receptores GC y MC en hipocampo contribuye a su daño neuronal y atrofia. Hiperactividad HHA + activación amígdala: aumento tono simpático, aumentan citoquinas proinflamatorias: fatiga, pérdida de apetito y libido, hipersensibilidad al dolor, disminuye NT monoaminérgica La señal de monoamina aumenta la liberación del BDNF que modifica la innervación monoaminérgica. Hiperactividad bottom up e hipoactividad top down: se produce una hiperactividad desde el sistema límbico hacia arriba, e hipoactividad de la corteza prefrontal, lo que genera una pérdida del control cognitivo y emocional. Hiperactividad VMPFC y OPFC: Mayor sensibilidad al dolor, ansiedad, rumiaciones depresivas Hipoactividad DLPFC: Retardo psicomotor, apatía, alteraciones cognitivas Comunicación disminuida entre amígdala y ACC, la cual pierde rol inhibitorio en regulación emocional EVALUACIONES ESTRUCTURALES – FUNCIONALES AFECTADAS Regulación afectiva: implica estructuras prefrontales y límbicas y circuitos que las conectan VMPFC, LOPFC, DLPFC, ACC, estriado ventral (NA), amígdala, hipocampo No son patognomónicas VMPFC: media el dolor, agresión, frecuencia sexual, conductas alimentarias LOPFC: evalúa riesgo y modula estados afectivos mal adaptativos y perseverativos (conductas) DLPFC: funciones ejecutivas, atención sostenida, memoria trabajo ACC: red cognitiva ejecutiva, evaluación de información emocional y motivacional Hiperactividad VMPFC y LOPFC: Mayor sensibilidad al dolor, ansiedad, rumiaciones depresivas Hipoactividad DLPFC: Retardo psicomotor, apatía, alteraciones cognitivas Comunicación disminuida entre amígdala y ACC, la cual pierde rol inhibitorio en regulación emocional 3 SESGO ATENCIONAL PARA ESTÍMULOS EMOCIONALES En las personas con depresión habría un sesgo atencional para estímulos emocionales negativos (dificultad para deshacerse de ellos) Disminución actividad VLPFC, DLPFC y parietal superior derechas y ACC generando un menor control cognitivo. SESGO DE PRO CESAMIENTO A ESTÍMULOS EMOCIONALES Amígdala interpreta y perpetúa la cualidad emocional del estímulo y es regulada indirectamente por DLPFC izquierda. Amígdala se activa más intensamente y por mayor tiempo DLPFC y ACC se activan de manera disfuncional Menor control cognitivo Pensamientos negativos se quedan “pegados” en la mente. SESGOS EN PENSAMIENTO Y RUMIACIÓN Mayor activación amígdala y corteza cingulada subgenual Aumento actividad MPFC Menor actividad ACC Menor control “top down” por DLPFC y VLPFC (hipoactivo) TEORÍA DE LA DEPRESIÓN Tratando de unificar las teorías de la depresión, se establece que participan: Factores genéticos que predisponen la depresión. Factores ambientales. Ej. estrés, trauma, dinámicas interpersonales, si hubo maltrato físico, etc. Mecanismos epigenéticos que regulan la expresión de genes. Ante esto, se alteran las vías de NT, provocando inflamación, alteración del eje HHA, disminución de la neuro plasticidad, alteración de la conectividad entre CPF y sistema límbico. Por tanto, esto provoca un cambio en dominios como Saliencia Negativa, alteraciones en la recompensa (lo que antes daba placer ahora ya no), alteración de la actividad motora, ciclos del sueño-vigilia y derivar en la sintomatología característica en depresión, por ejemplo, tristeza, culpa, anhedonia, insomnio4 con despertar precoz (no le cuesta dormir, pero despierta antes, lo que favorece la rumiación). 4 En la depresión atípica, encontramos hipersomnia. 4 RESUMEN En depresión existen hallazgos (en su mayoría inespecíficos) en: Sistemas neurotransmisores monoaminérgicos. Inflamación Neurogénesis Neuroendocrinas (HHA) Conectividad neuronal y funcionalidad en regiones frontales y límbicas. Predominio del sistema límbico vs el neocórtex: En sistemas primitivos, predomina el sistema límbico en vez de la neocórtex, y en nosotros es al revés, sin embargo, en depresión ocurre un predominio del sistema límbico al igualque en sistemas primitivos. Otros: Ej: Microbiota intestinal “2do cerebro en intestino” → provoca cambios de NT. ANSIEDAD Ansiedad: Activación del sistema de miedo en respuesta a procesos cognitivos evocados por una amenaza percibida que no está presente o no es inminente (ya sea porque está pobremente definida, o es temporalmente remota) Miedo: Amenaza inmediata o estímulo inminente: Respuesta emocional-autonómica. Dificultad con modelos animales: No se tiene un buen uso del lenguaje o imaginación para conceptualizar y anticipar amenazas, incluso altamente improbables o físicamente imposibles. NEUROTRANSMISO RES I NVOLUCRADOS EN ANSIEDA D 5 GABA: Ansiolíticos aumentan acciones GABA a nivel de amígdala y PFC en circuitos CETC (corticoestriadotalamocortical) para aliviar ansiedad. 5HT (serotonina): Principal NTs que inerva amígdala y circuitos CSTC. NA: Regulador en amígdala. Pero producción excesiva en locus coeruleus puede producir hiperactivación autonómica y ansiedad. Canabinoides: cuando es en grandes dosis y más sintético (no a nivel de la marihuana que se fuma), puede generar ansiedad, psicosis, alteraciones cognitivas, etc. Sustancia P: Sustancia que tiene que ver con el dolor. En la literatura se ha encontrado que en la ansiedad los siguientes sistemas serotoninérgicos, noradrenérgicos y gabaérgico se encuentran disfuncionales. Y ha diferencia de la depresión como tratamiento de la ansiedad no se potencia el sistema dopaminérgico, porque incluso puede aumentar la ansiedad, ej. Hay fármacos como el bupropion que no tienen efecto ansiolítico, pudiendo incluso aumentar la ansiedad. 5 Sistema serotoninérgico: Aumentado Sistema Noradrenérgico: Aumentado Los tres primeros son los más importantes, siendo blancos farmacológicos. 5 Sistema Gabaérgico: Disminuido Sistema Dopaminérgico: Aumentado. REGIONES INVOLUCRADAS AMIGDALA La amígdala al estar hiperactiva, genera que la CPF y cingulado anterior, también esté hiperactiva para controlarla. Se tiene relación con hipotálamo: respuesta endocrina, por el sistema HHA. Tiene conexiones con el núcleo parabraquial: respuesta respiratoria de la ansiedad (disnea). Tiene conexiones con locus coeruleus (LC) en donde se generan las respuestas cardiovascular de la ansiedad y miedo (taquicardia, vasodilatación periférica). Tiene que ver con el hipocampo: Alteraciones en la memoria de eventos traumáticos. El afecto o sentimiento de miedo puede ser regulado a través de conexiones recíprocas con áreas de PFC (OFC y ACC). Miedo también tiene respuesta motora (lucha, huida o paralizarse): regulada por conexiones entre amígdala y áreagris periacueductal (tronco). ÍNSULA Recibe información desde receptores de la piel y órganos internos. Involucrada en percepción de estados fisiológicos y sentimientos subjetivos. Lleva información a otras estructuras involucradas en “decision-making” (ACC y PFC). Trastornos ansiosos: Mayor actividad insular y amigdalina en respuesta a estímulos negativos. Reactividad temprana a estímulos emocionales puede ocurrir antes de que sea consciente. Tiene que ver con la reactividad inconsciente. HIPERVIGILANCIA Amígdala, cerebro basal anterior y pulvinar: facilitan procesamiento selectivo en corteza visual. Amígdala proyecta a ACC (atención selectiva explícita). Amígdala provoca aumento de monitorización (x cingulado dorsal) de respuestas conductuales en ansiosos. Se encuentra un estímulo, que se percibe como potencialmente amenazante (por hiperreactividad de la amígdala), por esto, se reclutan otros centros. hipocampo (asociaciones memoria episódica y otra información que puede contribuir a ansiedad). ínsula (contexto interoceptivo, síntomas fisiológicos), cingulado anterior (conflicto). Luego la CPF realiza un procesamiento emocional tardío, función reguladora (evitación). LPFC selecciona operaciones cognitivas para regulación “top-down” (envía comandos a VM). Estas zonas de la CPF (VMPFC/OFC) inhibe amígdala: se modulan estructuras cerebrales involucradas en actividadautonómica, visceral y endocrina, hipotálamo e ínsula. HIPOCAMPO Control inhibitorio sobre HHA. Vías hacia PFC y Amígdala: rol en memoria y regulación de respuesta psicológica al estrés. Cuando hay una Experiencia emocional “fuerte”: Hipocampo y Amígdala activan mecanismos de plasticidad sináptica relacionados a memoria, mientras suprimen funcionamiento de PFC (memorias “flashbulb”). Tiene que ver con recuerdos intrusivos de estrés post traumático (quedan grabados). Tiene una influencia en el eje HHA: Amígdala lo potencia e hipocampo lo suprime. Regulación consciente. Red cortical que regula “top-down” la reacción a estímulos emocionales. PFC VL, VM, DL, DM: regulación cognitiva de emociones y procesos ejecutivos; ej: evitación consciente VM, OFC: inhiben la amígdala. Tienen conexiones bi-direccionales: regulación y adaptación de conducta social Roedores: estimulación vmPFC inhibe respuesta en amígdala Inactivación de mPFC elimina efecto de control percibido respuestas conductuales y neuroquímicas al estrés. 6 Humanos: Lesiones mPFC: estresores “controlables” se sienten “incontrolables” (regulación “top-down” de estadosemocionales). NEUROIMAGEN SPECT: Menor actividad parietal inferior izquierda en trastorno de pánico. PET: Aumento actividad amígdala, hipocampo, tálamo, mescencéfalo, puente caudal, médula, cerebelo. MRS: menor concentración GABA en c. occipital y ganglios basales. PET: menor unión a receptor 5HT1A en CC y núcleo rafe. SPECT: menor unión a SERT in mescencéfalo, lóbulo temporal y tálamo. Mayor activación amígdala y menor activación de ACC en TEPT. Hiperactivación amígdala en varios trastornos ansiosos como la fobia social. TIPOS DE TRASTORNOS ANSIOSOS Tenemos dos tipos de trastornos ansiosos desde la función cerebral: 1) Miedo intenso y pánico (Trastorno pánico y fobias especificas) Hipoactividad de áreas de PFC, desinhibiendo amígdala. 2) Preocupación – rumiación (Trastorno de ansiedad generalizada (TAG) – Fobia social) → no pueden parar de pensar Hiperactividad PFC. CIRCUITO CSTC Y NEUROBIOLOGÍA DE LA PRODUCCIÓN En PFC Cavilaciones, obsesiones, delirios, pensamientos recurrentes. NTs involucrados: 5HT, GABA, DA, NA, Glu, Canales iónicos. o Hipotálamo (PVN): en estrés agudo: libera mediadores de respuesta lucha o huida. o Luego de horas de estrés: glucocorticoides promueven LTD en hipocampo y disminuye LTP (potenciación neuronal). En CPF, hipocampo, hay algunas capas que tienen que ver con respuestas físicas, y otras capas con respuesta psicológicas. De la imagen se puede apreciar que pareciera haber una Diferenciación anatómica neuronal frente a los estresores físicos v/s psicológicos, lo que se ve plasmado en dos colores distintos. RESUMEN En ansiedad: Se describen alteraciones en múltiples sistemas de neurotransmisores → Importante GABA, serotonina, adrenalina. Hay alteraciones funcionales en regiones prefrontales, ínsula y sistema límbico (especialmente amígdala hiperactiva). Hay hiperactividad autonómica, HHA, cardiovascular. Hay una respuesta psicológica y biológica a un “posible” estrés, exagerada, no proporcional al contexto, de manera aguda o crónica. 7