Università degli Studi di Cagliari - Farmacia & CTF Course - Therapy of Depression - PDF

Università degli studi di Cagliari Corso di Laurea in Farmacia Corso di Laurea in CTF Corso di Farmacoterapia 3° Lezione: Terapia della Depressione (1° parte) Docente: prof. Ezio Carboni 1970 Nobel Price To Julius Axelrod Reuptake mechanism La ricerca neurobiologica ha bisogno della sperim...

Università degli studi di Cagliari Corso di Laurea in Farmacia Corso di Laurea in CTF Corso di Farmacoterapia 3° Lezione: Terapia della Depressione (1° parte) Docente: prof. Ezio Carboni 1970 Nobel Price To Julius Axelrod Reuptake mechanism La ricerca neurobiologica ha bisogno della sperimentazione animale Test sugli animali per l’identificazione di nuovi antidepressivi (Forced Swim Test) Effetto della Fluoxetina e della Reboxetina sul test del nuoto forzato (FST) Depressione ü È una vera malattia ü Può presentarsi in modi differenti ü La depressione raramente scompare senza trattamenti farmacologici o psicoterapeutici ü La depressione si può curare ü Un abbassamento dell’umore è un problema che tutti noi sperimentiamo. ü E’ una normale risposta alle difficoltà della vita, ma di solito passa dopo poco tempo. ü La depressione interferisce pesantemente con la vita di tutti i giorni. ü I sintomi possono includere la tristezza, ma talvolta essa non compare. Depressione: Sintomi 1. Tristezza permanente, ansia, umore “vuoto” 2. Sensazioni di pessimismo, mancanza di speranza 3. Sensi di colpa, di inutilità e di abbandono 4. Mancanza di interesse per hobbies e attività. 5. Mancanza di energia, fatica cronica, sentirsi a terra. 6. Difficoltà a concentrarsi, ricordare o prendere decisioni 7. Difficoltà ad addormentarsi, risvegli all’alba, o aumenti delle ore di sonno. 8. Cambi di appetito e variazioni di peso, 9. Pensieri di suicidio o tentativi di suicidio Figure 1. Epidemologia e distribuzione per età e sesso della depressione e della distimia nel periodo 1990 and 2010. These weights were used to calculate years lived with disability (YLDs) and disability adjusted life years (DALYs). Ferrari AJ, Charlson FJ, Norman RE, Patten SB, Freedman G, et al. (2013) Burden of Depressive Disorders by Country, Sex, Age, and Year: Findings from the Global Burden of Disease Study 2010. PLOS Medicine 10(11): e1001547. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001547 https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1001547 Tipi di depressione 1. La depressione reattiva, dovuta a un fatto spiacevole 2. Depressione maggiore: Trae origine dall’individuo stesso e non è riconducibile a una causa specifica. 3. Depressione maggiore , spesso molto grave, richiede un trattamento sia psicoterapeutico, sia farmacologico 1. Un recente studio ha dimostrato osservato che in donne che soffrivano di depressione l’ippocampo è più piccolo del 10-13% 2. E’ noto che lo stress riduce la nascita di nuovi neuroni nell’ippocampo del ratto 3. Gli effetti antidepressivi dei farmaci non si osservano immediatamente 4. L’aumento della concentrazione di monoamine attiva un processo che coinvolge la nascita di nuovi neuroni e di nuove connessioni, un processo che richiede tempo. 1. L’ippocampo fa parte del sistema limbico, e ha un ruolo centrale nei processi di memoria a lungo termine e nel richiamo dei ricordi. 2. La interrelazione tra amigdala e ippocampo spiega l’adagio, “once bitten, twice shy.” 3. Esso è la parte del cervello che registra la risposta di paura quando si incontra un cane aggressivo che abbaia e la richiama più tardi nella vita. 4. L’ippocampo è più piccolo in molti pazienti depressi 5. Recenti ricerche suggeriscono che l’esposizione agli ormoni dello stress riducono la neurogenesi nell’ippocampo. VGF: NGF inducibile VEGF: Vascular endotelial GF Sun, Kennedy Nestler: Neuropsychopharmacology Reviews (2013) 38, 124-137; L’ippocampo può essere diviso in tre campi: CA1, CA2 e CA3 (CA: corno di Ammone); questi sono formati principalmente da uno strato cellulare di tipo piramidale. La superficie che limita il lume ventricolare è formata da assoni delle cellule piramidali ed è chiamata alveo. EC: corteccia enorinale. 1. Un interessante lavoro (Science) ha mostrato che il trattamento con ANTIDEPRESSIVI, produce un aumento del 60 % della divisione cellulare nell’ippocampo. 2. Allo stesso tempo gli animali erano disposti a prendere del cibo in ambienti luminosi 3. Il blocco della divisione cellulare blocca questo comportamento. 1. Durante la vita adulta nuovi neuroni sono continuamente aggiunti nel giro dentato, una subregione ippocampale che ha un’importante ruolo nell’apprendimento spaziale (SGZ: subgranular zone) 2. Questi neuroni sono generati nella zona subgranulare Da questa zona essi migrano nello strato delle cellule granulari (GCL),e iniziano a estendere i loro assoni verso la zona CA3 e I dendriti verso lo strato molecolare (ML). 3. Nel topo alcune migliaia di nuovi neurons sono generati ogni giorno e la velocità di proliferazione è influenzata da un elevato numero di fattori esterni come i neurotrasmettitori, ormoni, fattori di crescita, e fattori ambientali. 4. Dopo 2 settimane dalla nascita gli assoni si sono estesi nello strato CA3 e i dendriti si sono estesi fuori dallo strato molecolare . 5. Tra 4 e 8 settimane c’è un’ulteriore crescita dei dendriti e delle spine dendritiche e a questo punto i neuroni sono molto eccitabili e hanno una più bassa soglia per LTP, LTD. Amygdala: 1.Fa parte del sistema limbico, che è gruppo di strutture del cervello associate alle emozioni, come rabbia, paura, piacere dispiacere e eccitazione sessuale. 2.L’amigdala è attivata quando una persona ricorda fatti carichi di emozioni come situazioni di pericolo o avvenimenti piacevoli. 3.L’attività dell’amigdala è più alta quando una persona è triste o è clinicamente depressa. 4.L’aumentata attività permane anche quando una persona guarisce dalla depressione. Talamo: 1.Il talamo riceve la maggior parte delle informazioni sensoriali, e le indirizza alle appropriate aree della corteccia cerebrale. 2.La corteccia è coinvolta nelle funzioni più elevate del cervello (linguaggio, movimento, pensiero, apprendimento), 3.Studi recenti suggeriscono che il il disturbo bipolare dipenda da un malfunzionamento del talamo nell’associare imputs sensoriali a sensazioni piacevoli o spiacevoli. Jennifer Warner-Schmidt Nature Medicine 19, 680–681 (2013) CBT: cognitive behavior therapy. 1. Nel 2003 venne scoperto che le persone che hanno una particolare variante del gene che esprime il trasportatore per la serotonina, serotonin-transporter gene (5-HTT) avevano una maggiore probabilità di sviluppare la depressione quando esposti a stress. 2. Ciascuna persona eredita due copie di questo gene, ciascuna copia da un genitore. 3. Il gene si può presentare in due varianti, una “ variante corta” (meno efficiente) e una “variante lunga” (più efficiente) 4. Nessuna combinazione (LL, Lc, cL, CC) determina la depressione. 5. Ma la presenza di due copie della “variante corta” espone i portatori a essere “vulnerabili” alla depressione quando esposti a stress. 1. In un follow up di oltre 800 giovani adulti per un periodo di 5 anni, fu trovato che il 33% di quelli che hanno almeno una copia della versione corta, sviluppano depressione quando sono esposti a fatti molto stressanti come il divorzio o la perdita del lavoro. 2. Le persone con due copie della variante corta, sviluppano una depressione più grave e sono molto più esposti alla depressione generata da fattori stressanti. 3. In contrasto con ciò, solo il 17 % di quelli con la variante lunga, sviluppano la depressione in circostanze simili e il loro rischio di sviluppare depressione non aumenta con l’aumentare dell’intensità dello stress. Da Reimold et al., 2008 Mol. Psy 13, pp 606 Figure 1: Reduced serotonin transporter (5-HTT) availability in the thalamus of patients with major depression (DEP) as compared to healthy controls (HC) (Student's t=2.82, d.f.=23, P=0.0049). Top: group mean images, for illustration masked at BPND>1.0. Bottom: results from region of interest (ROI) analysis (horizontal lines=mean). Before averaging (mean image, ROI mean), subjects were weighted to account for the different number of subjects in each matching cell (genotype, gender, smoking status, cf. Table 1). Da Reimold et al., 2008 Mol. Psy 13, pp 606 Figure 4: Serotonin transporter (5-HTT) availability in the thalamus of patients with major depression (depicted: age-corrected values) correlates negatively with state anxiety: r=-0.78, P=0.004; including controls: r=-0.69, P<0.0001. Open circles: control subjects. Da Reimold et al., 2008 Mol. Psy 13, pp 606 Figure 2: 11C]DASB time–activity curves (TACs, average across all subjects) in patients with major depression (DEP) and healthy controls (HC). To allow for a better visual comparison of the shape of the TAC, TACs were normalized to cerebellar radioactivity concentration. As shown in , individual data were weighted to account for genotype, gender and smoking status. 11C-DASB: SERT radiotracer, 3-11C-amino-4-(2 imethylaminomethylphenylsulfanyl)benzonitrile (11C-DASB), has been described. Figura 1 Diagramma schematico che illustra il ruolo potenziale dello stress ossidativo nella progressiva disfunzione della via hypothalamic–pituitary– adrenal (HPA) che si osserva con l’invecchiamento Linee nere: condizioni normali Linee rosse: stress Vitale, G. et al. (2013) Oxidative stress and the ageing endocrine system Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2013.29 Attività fisica (PA) e depressione The CESD-R is a screening test for depression and depressive disorder. The CESD-R measures symptoms defined by the American Psychiatric Association' Diagnostic and Statistical Manual (DSM-V) for a major depressive episode. Boström et al. hanno scoperto che l’esercizio fisico induce l’espressione del gene FNDC5 nel muscolo dell’uomo dove produce l’ irisina, la quale può convertire il grasso bianco in grasso bruno aumentando il consumo calorico e hanno proposto che esso sia un ormone che promuove la salute. EF: Exrcise Factor. FNDC5: Fibronectine Domain type III containing 5 (Precursore dell’irisina) Boström et al. report that exercise training induces the expression of the FNDC5 gene in human muscle, producing irisin, which can convert white fat into brown fat, so enhancing metabolic uncoupling and hence caloric expenditure, and propose that this is a new health promoting hormone1. There is evidence that exogenous FNDC5 induces uncoupling protein 1 (UCP1) expression in white subcutaneous adipocytes; overexpression of FNDC5 in liver (elevating systemic irisin) prevents diet-induced weight gain and metabolic dysfunction and stimulates oxygen consumption in mice; and FNDC5 mRNA expression levels double after exercise training in eight human skeletal muscle samples. However, the UCP1 induction was lower than observed during Brite2 formation or the level associated with an improved diabetes profile in humans3. Here we demonstrate that muscle FNDC5 induction occurs only in a minority of subjects—whereas all types of exercise training programmes4, 5, 6, 7, in the vast majority of people, yield some gain in cardiovascular or metabolic health, in our analysis of ~200 subjects muscle FNDC5 was increased only in highly active elderly subjects, whereas FNDC5 expression was unrelated to metabolic status, which casts doubt over the general relevance of skeletal muscle FNDC5 to human health. P. Boström et al. Nature 481, 463–468 (2012) Correlazione tra attività fisica e depressione Correlazione tra tempo passato davanti alla televisione e depressione Ø Essi appartengono a 4 categorie q Inibitori delle MAO (1958) Ø AD 1° Generazione q Triciclici TCA (1960-80) q Inibitori selettivi del reuptake serotonina (SSRI) (1987-2010) Ø AD 2° Generazione q Inibitori del reuptake di serotonina e noradrenalina (SNRI) Ø AD 3° Generazione 2019: Ketamina (1993) qTutti gli antidepressivi hanno dei limiti di efficacia qIl 20 % della popolazione risulta refrattaria all’effetto anche dopo averne provato diversi. , La concentrazion e di NE e di 5HT dipende dal blocco del reuptake. Il rilascio di serotonina dipende dai livelli di triptofano plasmatici. Legenda diapositiva precedente Google drive [email protected] farmaCTF21 Misurazione di neurotrasmettitori mediante fibra da microdialisi trasversale Fibra da microdialisi per impianto verticale Campionamento di differente origine tramite la microdialisi Effetto della somministrazione di VENLAFAXINA sui livelli di tre neurotrasmettitori mediante la microdialisi. Apparato stereotassico per roditori La valutazione della neurotrasmissione nel ratto in vivo mediante la tecnica della microdialisi Sistema mesocorticolimbico Probes da microdialisi ü Throughout adulthood new neurons are continuously added to the dentate gyrus, a hippocampal sub-region that plays a critical role in spatial learning. ü These new neurons are generated in the subgranular zone (SGZ). From there, they migrate into the granule cell layer (GCL), and begin to extend axons toward CA3 and dendrites toward the molecular layer (ML). ü In the mouse, several thousand new neurons are generated each day, and the rate of proliferation is influenced by a large number of external factors including neurotransmitters, hormones, growth factors as well as environmental factors. ü By 2 weeks of age axon has extended into CA3 and dendritic processes have extended into the outer edge of the ML. ü Between 4 and 8 weeks there is continued growth of dendritic processes, spinogenesis, and, in addition, at this point new neurons have lower threshold for LTP, LTD and are more excitable. u A 2003 discovery supports this idea. Researchers found that people with a particular variant in a serotonin-transporter gene (5-HTT) were more likely to become depressed in response to stress. u Each person inherits two copies of this gene — one from each parent. The gene comes in “short” (less efficient) and “long” (more efficient) versions. u No combination of short or long variants leads directly to depression, but short versions of the gene put people at a distinct disadvantage if they experience stressful life events. u In tracking more than 800 young adults over a five-year period, the researchers found that 33% of those with at least one “short” gene became depressed after a series of stressful life events, such as divorce or the loss of a job u People with two copies of the short varian fared worse than those with a single copy, and their risk of depression rose steadily as their lives became more stressful. u By contrast, only 17% of those with two “longs” grew depressed in similar circumstances — and their risk of depression remained unchanged as stress levels rose. Trends in Neuroscience Volume 34, Issue 8, p411–420, August 2011 Neurobiology of the incubation of drug craving Charles L. Pickens* , Mikko Airavaara*, Florence Theberge , Sanya Fanous , Bruce T. Hope , Yavin ShahamEmail the author Yavin Shaham Intramural Research Program, National Institute on Drug Addiction (NIDA), National Institute of Health (NIH), 251 Bayview Blvd, Baltimore, MD 21224, USA Pickens et al. TINS 2011 Brain regions and molecular mechanisms involved in incubation of cocaine craving. Horizontal section of a rat brain [116] depicting the mesocorticolimbic (red arrows) and nigrostriatal (red dashed arrows) dopamine systems and the glutamatergic projections (green arrows) to the NAc. The depicted mechanisms, which are summarized in detail in the main text, refer to the roles in incubation of cocaine craving of vmPFC neuronal activity [54], GluA2-lacking AMPARs in the NAc [89–91], BDNF signaling in the NAc and VTA [20,79,80], GDNF activity in the VTA [85], and CeA ERK activity and glutamate transmission [68,69]. Abbreviations: AMPAR, AMPA receptor; BDNF, brain-derived neurotrophic factor; BLA and CeA, basolateral and central nuclei of the amygdala, respectively; BNST, bed nucleus of the stria terminalis; DH, dorsal hippocampus; DLS, dorsolateral striatum; dmPFC and vmPFC, dorsal and ventral medial prefrontal cortex, respectively; ERK, extracellular signalregulated kinase; GDNF, glial cell line-derived neurotrophic factor; NAc, nucleus accumbens; SNA, substantia nigra; VH, ventral hippocampus; VP, ventral pallidum; VTA, ventral tegmental area. Figura 1 Diagramma schematico che illustra il ruolo potenziale dello stress ossidativo nella progressiva disfunzione della via HPA Schematic diagram showing the potential role of oxidative stress in the progressive dysfunction of the hypothalamic–pituitary– adrenal (HPA) axis observed with ageing. Linee nere: condizioni normali Vitale, G. et al. (2013) Oxidative stress and the ageing endocrine systemLinee rosse: stress Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2013.29 Università degli studi di Cagliari Facoltà di Farmacia DIPARTIMENTO DI TOSSICOLOGIA Corso di Laurea in Farmacia Corso di Laurea in CTF Corso di Farmacoterapia Terapia della Depressione 2° parte Docente: prof. Ezio Carboni Ø Essi appartengono a 4 categorie q Inibitori delle MAO q Triciclici TCA q Inibitori selettivi del reuptake serotonina (SSRI) q Inibitori del reuptake di serotonina e noradrenalina (SNRI) Ø AD 1° Generazione Ø AD 2° Generazione q Tutti gli antidepressivi hanno dei limiti di efficacia q Il 20 % della popolazione risulta refrattaria all’effetto anche dopo averne provato diversi. , La concentrazion e di NE e di 5HT dipende dal blocco del reuptake. Il rilascio di serotonina dipende dai livelli di triptofano plasmatici. 1. Il trattamento con SSRI aumenta la concentrazione sinaptica del 5-HT nella corteccia prefrontale 2. Stimolazione degli autorecettori 5-HT1A e 5-HT7 sui corpi cellulari del nucleo del rafe e 5-HT1D sulle terminazioni delle aree innervate 3. Ciò riduce la sintesi e il rilascio di 5-HT 4. La down-regulation dei recettori 5-HT1D/2A post-sinaptici può modificare la risposta alla serotonina ma anche influenzare la riduzione del rilascio NA attraverso eterorecettori (Vedi Fig Goodman) 1. Aumento della densità e della sensibilità dei recettori adrenergici e serotoninergici 2. Aumento del del segnale mediato da proteine G 3. Aumento di fattori neurotrofici e della neurogenesi nell’ippocampo 4. Riduzione del numero dei trasportatori per 5-HT e NA 5. Attivazione di geni e espressione di BDNF 1. Pazienti trattati con un SSRI in remissione, vedono una precipitazione acuta (5-10 ore) della sintomatologia depressiva in seguito alla deplezione del triptofano. 2. I pazienti in remissione precedentemente trattati con un NSRI non rispondono alla deplezione del triptofano ma rispondono in seguito al blocco della sintesi di noradrenalina o di dopamina. Figure 2 The Lancet Psychiatry 2017 4, 409-418DOI: (10.1016/S22150366(17)30015-9) Copyright © 2017 Elsevier Ltd Terms and Conditions Psychopharmacology August 2018, Volume 235, Issue 8, pp 2195–2220 | Neurotrophic factors and neuroplasticity pathways in the pathophysiology and treatment of depression Marion J. F. LevyFabien BoulleHarry W. SteinbuschDaniël L. A. van den HoveGunter KenisLaurence Lanfume Fig. 1 Summary of the neuroanatomical changes observed in MDD patients. In the MDD brain, the dotted lines correspond to the brain volume in a healthy patient. In the HIP and the dlPFC, the alternative blue and red colors show the discrepancies reported in the different studies regarding their activities in MDD patients. The thinner arrows and lines show reduced connectivity between the regions. dlPFC, dorsolateral prefrontal cortex; vm/vlPFC, ventromedial/ventrolateral prefrontal cortex; HIP, hippocampus; AMY, amygdala; VTA, ventral tegmental area. See text for more details. This illustration was taken from “Servier medical art” (http://www.servier.fr/servier-medical-art) Fig. 2 Neurotrophin level changes observed in MDD patients with or without antidepressant treatment. Observed changes in neurotrophin levels, in MDD patients whether or not under antidepressant treatment, represented in the different brain areas involved in depression, and in blood (IGF-1 only). The blue color corresponds to a low level of neurotrophin while the red color shows a high level. Arrows with the single strand represent RNA expression changes and arrows with circles protein level changes. PFC, prefrontal cortex; Acc, anterior cingulate cortex; c.brainstem, caudal brainstem; CSF, cerebrospinal fluid; HIP, hippocampus. See text for more details. This illustration was taken from “Servier medical art” (http://www.servier.fr/servier-medical-art) Ø E’ stata la prima classe di AD proposta (anni 60-80). Ø Il farmaco Iproniazide sviluppato come antitubercolare e dotato di effetti positivi sull’umore fu la base di partenza Ø I primi MAO-I sviluppati erano irreversibili Ø L’inibizione delle MAO porta a una mancata metabolizzazione delle monoamine endogene (5-HT, DA, NA) ma anche esogene tiramina (contenuta nei cibi) Ø MAO-I più recenti sono reversibili e interagiscono di meno con i cibi e con altri farmaci. Ø Hanno una potenza paragonabile ai TCA ma raramente sono usati Ø Oggi trovano applicazione nella terapia del Parkinson In Italia PARMODALI, ritirato dal commercio nel 2018 ² Sviluppati come potenziali antistaminici, sedativi e analgesici (1981). ² Il farmaco Imipramina aveva una limitata efficacia sulla schizofrenia, ma aveva proprietà antidepressive. ² Gli AD triciclici, sono stati usati per anni nella depressione maggiore, in quella psicotica. ² Doxepina e amitriptilina sono usati anche nel trattamento dell’insonnia. ² Comunemente usati anche nel trattamento di alcune sindromi algiche. Clorpromazina Imipramina amoxapina Desipramina (Pertofrane) maprotilina Agit Conv Sed Ipo AntCh G.I. Peso Sex Arit Nortriptilina (Noritren) Protriptilina [ SSRI ] Citalopram (Entact) Escitalopram (Cipralex) Fluoxetina (Prozac) Fluvoxamina (Dumirox) Paroxetina (Seroxat) Sertralina (Zoloft) Venlafaxina (Efexor) Atomoxetina Bupropione (Wellbutrin) Duloxetina (Cymbalta) Mirtazapina (Remeron) Nefazodone (Cymbalta) Trazodone (Trittico) NET SERT DAT ² I triciclici sono potenti antagonisti della dei recettori istaminici e quindi producono sedazione. ² L’antagonismo per i recettori muscarinici contribuisce al rallentamento cognitivo, e agli effetti sul parasimpatico (visione offuscata, secchezza delle fauci, tachicardia, stipsi, difficoltà urinarie) ² Per questi effetti si può sviluppare tolleranza, aggiustando la dose. ² Gli effetti sui recettori alfa-1 determina la comparsa di ipotensione ortostatica. ² Possono causare aumento di peso ² Possono causare tachicardia producendo effetti simili alla chinidina. ² Il paziente non dovrebbe mai avere una quantità di farmaco superiore a quello da assumere in una settimana. ² Come altri farmaci AD, i triciclici abbassano la soglia epilettica Neuron 2012 76, 175-191DOI: (10.1016/j.neuron.2012.09.013) Copyright © 2012 Elsevier Inc. Terms and Conditions 1. Introdotti dal 1984 al 1997. 2. Minori effetti collaterali e molto più sicuri dei TCA 3. 2/3 dei pazienti con depressione maggiore trattati con SSRI contro 1/3 di quelli trattati con placebo, mostrano una riduzione del 50 % della sintomatologia 4. Il 35 % dei pazienti hanno una remissione completa dei sintomi contro il 25 % di quelli trattati con placebo. 5. Sono usati anche nel trattamento dell’ansia, del panico, dell’ansia sociale, del disturbo ossessivo compulsivo e di quello post traumatico (PTSD). Agit Conv Sed Ipo AntCh G.I. Peso Sex Arit Nortriptilina (Noritren) Protriptilina [ SSRI ] Citalopram (Entact) Escitalopram (Cipralex) Fluoxetina (Prozac) Fluvoxamina (Dumirox) Paroxetina (Seroxat) Sertralina (Zoloft) Venlafaxina (Efexor) Atomoxetina Bupropione (Wellbutrin) 1. Aumenta la concentrazione sinaptica della serotonina 2. Si attivano in misura maggiore numerosi recettori per la 5-HT 3. L’attivazione degli autorecettori inibitori 5-HT 1A, 5-HT 7 sui corpi cellulari del raphe, e di quelli 5-HT 1D, sulle terminazioni portano a una riduzione della sintesi e del release della serotonina 4. Con il progredire del trattamento cronico si ha downregulation e la desensitizzazione degli autorecettori 5. La mancata inibizione di sintesi e release fa ritornare la concentrazione sinaptica della 5-HT ai livelli del pretrattamento 1. Il trattamento porta anche alla desensitizzazione dei recettori sinaptici 5-HT2A con un positivo effetto sulla depressione 2. La localizzazione dei recettori 5-HT2A sui neuroni noradrenergici e altri neuroni può alterare la trasmissione in altri circuiti cerebrali ma le conseguenze sono difficili da valutare. 3. Si ha inoltre una ridotta espressione del trasportatore SERT, e una ridotta rimozione sinaptica della 5-HT q E’ stato il primo SSRI ad essere usato (1986) q È utilizzata per la depressione maggiore, disturbo ossessivo compulsivo, la bulimia nervosa, il disturbo di panico il disturbo disforico premestruale q È un farmaco di prima scelta per controllare gli impulsi aggressivi, per i disturbi della personalità borderline. q Studi clinici hanno dimostrato che la sua efficacia è paragonabile a quella dei TCA, ma è meno efficace della sertralina, mirtazapina e venlafaxina. q Tra gli effetti avversi, anoressia, ansietà, astenia e diarrea sonno agitato, e disfunzioni sessuali (alterazione della erezione e eiaculazione, riduzione della libido, anorgasmia e ridotta lubrificazione vaginale. 1. Studi clinici hanno dimostrato che la sua efficacia è paragonabile a quella di altri antidepressivi TCA (imipramina) e citalopram, mirtazapina ma superiore alla fluoxetina 2. È molto efficace nella depressione melanconica, e in quella accompagnata da disturbo ossessivo compulsivo 3. È ben tollerata, ed è efficace anche nell’ansia da attacchi di panico, nell’ansia sociale, nell’ansia generalizzata, e nel disturbo ossessivo compulsivo, e nel disturbo da stress-postraumatico 4. È ben tollerata (può dare però nausea), può essere utilizzata negli anziani oltre i 60 anni, ma non è efficace nella depressione associata a demenza 5. È efficace nella sindrome ansiosa premestruale (10-12 gg fase luteale a dosi inferiori, 25 mg invece di 50-100) 1. Studi clinici recenti hanno efficacia di sertralina, fluoxetina e citalopram sono simili e superiori alla venlafaxina. 2. La paroxetina ha la più alta affinità per il SERT (0.13 nM). 3. È efficace per la depressione maggiore, per il disturbo da ansia sociale, quello post-traumatico, il disturbo da panico, la sindrome premestruale, il disturbo ossessivo compulsivo. 4. Ha anche la più alta affinità per l’enzima P-450 2D6 e la sua inibizione può ridurre il metabolismo di oncogeni aumentando il rischio di cancro. Riduce il metabolismo del tamoxifene. q L’escitalopram è l’enantiomero S della miscela racemica citalopram introdotto nel mercato nel 2002 q L’escitalopram è un modulatore allosterico del sito SERT e questo dovrebbe ridurre gli effetti collaterali e mantenere alcune delle funzioni della proteina rispetto ai bloccanti competitivi q L’escitalopram ha una maggiore efficacia e una più rapida risposta rispetto al citalopram q L’escitalopram nei primi studi in cui è stato confrontato con la sertralina e la paroxetina è sembrato più efficace nella terapia della depressione maggiore (Sanchez, Int Cli Psychopharm vol 29 n° 4, 2014). Figure 1: Probability of being among top four drugs for efficacy (at least 50% reduction in depression score) and acceptability (all cause withdrawal) at mean of eight weeks of treatment (2009) http://www.bandolier.org.uk/booth/mental/cipriani.html Ø In generale possono dare cefalea, ipersudorazione, ansia, agitazione, nausea, vomito diarrea debolezza, affaticamento, disfunzione sessuale, cambiamento di peso, insonnia e/o sonnolenza. Ø La paroxetina e la fluvoxamima (più sedative che eccitanti) sono utili in pazienti con disturbi del sonno Ø La fluoxetina e la sertralina sono più indicate in pazienti che accusano una eccessiva sonnolenza. Ø Se con il trattamento con SSRI si osservano una disfunzione sessuale con anorgasmia, perdita della libido, ritardo dell’eiaculazione, si possono usare il Bupropione e la mirtazapina. In caso di disfunzione erettile Sildefanil. Ø Cautela nei bambini e negli adolescenti per il rischio suicidio • Sono stati studiati per riprodurre le caratteristiche di TCA riducendone i pesanti effetti collaterali • Venlafaxina, • Desvenlafaxina • Duloxetina • Milnacipram • Gli studi indicano che la risposta è leggermente migliore di quella agli SSRI Ø Sono potenti inibitori del reuptake della 5-HT e NA. Ø Ad alte dosi bloccano la ricaptazione della DA Ø Sono in grado di bloccare il dolore nella neuropatia diabetica. Ø Non vanno interrotti bruscamente Ø La duloxetina non deve essere somministrata in pazienti con insufficienza epatica, né in caso di nefropatia. Ø Sono stati osservati insonnia, sudorazione, capogiri, e disfunzioni sessuali. Ø Sono potenti inibitori del reuptake della 5-HT e NA. Ø Ad alte dosi bloccano la ricaptazione della DA Ø Sono in grado di bloccare il dolore nella neuropatia diabetica. Ø Non vanno interrotti bruscamente Ø La duloxetina non deve essere somministrata in pazienti con insufficienza epatica né in caso di nefropatia. Ø Sono stati osservati insonnia, sudorazione, capogiri, e disfunzioni sessuali. Ø È utilizzato per la depressione maggiore (MDD), ansia generalizzata, disturbo di panico, per la fobia sociale, ma anche per il dolore cronico Ø Tra gli effetti collaterali si osservano, secchezza delle fauci, vertigini, sudorazione e disfunzioni sessuali, ma anche un aumentato rischio di suicidio Ø Può causare la sindrome serotoninergica quando viene assunto assieme a altri SSRI Ø Essa si manifesta con disturbi del SNC (agitazione, allucinazioni, e coma) disturbi cardiovascolari (tachicardia, pressione arteriosa instabile) e disturbi gastrointestinali e muscolari Ø Bloccano gli autorecettori producendo una minore inibizione del rilascio del neurotrasmettitore. Ø Trazodone, Nefazodone Ø Mirtazapina, Mianserina Ø Trovano indicazione in pazienti con insonnia. Sono anche sedativi. Ø L’aggiunta di questi farmaci o di antipsicotici atipici (olanzapina, aripiprazolo, quietapina) che bloccano i 5-HT2A aumentano gli effetti terapeutici degli SSRI e SNRI. Ø Questi farmaci (Trazodone, Nefazodone, Mirtazapina, Mianserina) hanno azioni differenti con potenza variabile su numerosi recettori, producendo una minore inibizione del rilascio del neurotrasmettitore Ø Essi hanno anche complesse azioni a livello post-sinaptico Ø Il Trazodone blocca i recettori 5-HT2 i recettori adrenergici a-1 e in misura minore il reuptake della serotonina. Ø Il Nefazodone blocca i recettori 5-HT-2 Ø Mirtazapina, Mianserina bloccano potentemente i recettori H1 dell’istamina, e i recettori adrenergici a-1 e una elevata ma minore affinità per i 5-HT2A, 5-HT2C e 5-HT3 Mirtazapina Trazodone Nefazodone Ø Blocca i recettori a-2 adrenergici presinaptici, e 5-HT2 Ø È sedativo per la sua azione antistaminica ma non è anticolinergico Ø Per la sua azione sedativa è ottimo in quei pazienti che presentano disturbi del sonno. Ø Non interferisce con la sfera sessuale Ø Spesso si osserva aumento ponderale e dell’appetito Ø Deboli inibitori della ricaptazione NA e 5-HT ma in grado di bloccare i recettori 5-HT2A Ø In seguito a trattamento cronico possono desensibilizzare i gli autorecettori 5-HT1A portando ad un aumento di 5-HT. Ø È sedativo per la sua azione antistaminica Ø Possono dare ipotensione posturale. Il bupropione è utilizzato nella depressione e nella prevenzione dei disturbi depressivi stagionali, e nel nell’ADHD, per la perdita di peso e in combinazione con gli SSRI q È utilizzato alla dose di 150 mg nella cessazione del fumo (Zyban) per la sua azione stimolante e perché ha azione antagonista sui recettori nicotinici colinergici. q È usato come antidepressivo alla dose di 300 mg (Wellbutrin e Elontril), ha un’azione psicostimolante ed è indicato per i casi di depressione con astenia, abulia, anedonia, amotivazione q Studi clinici hanno dimostrato che la sua efficacia è paragonabile a quella della sertralina, fluoxetina e citalopram e superiore alla venlafaxina. q Si aggiunge spesso a citalopram con ottimi risultati quando con il solo SSRI non si raggiungono gli obiettivi terapeutici q È uno dei pochi antidepressivi che non causa disfunzioni sessuali • Aripiprazolo, Quietapina, Olanzapina • Si possono utilizzare nella depressione maggiore, in quella bipolare. • Si possono dare in associazione gli SSRI e agli SRNI quando la non si ha risposta a due altri AD. • Tra gli effetti collaterali si osservano aumento di peso e la sindrome metabolica (Obesità addominale, dislipidemia ipertensione, alterazione della glicemia fino al diabete mellito). 1. Occorre aspettare 3-4 settimane per osservare gli effetti 2. In alternativa si può usare la terapia elettroconvulsiva 3. 2/3 dei pazienti mostrano una riduzione del 50 % dei sintomi 4. 1/3 mostra la completa scomparsa dei sintomi in 8 settimane 5. Se non si osservano miglioramenti è necessario usare un AD con un meccanismo d’azione diverso 6. Nel caso di risposta parziale si può aggiungere alla terapia il bupropione, la triiodotironina o l’aripriprazolo o l’olanzapina 1. Se il trattamento ha successo si mantiene la terapia per 612 mesi e poi si riduce il farmaco gradualmente fino alla sospensione. 2. Va sempre preso in considerazione il ruolo e il beneficio della terapia cognitiva in aggiunta a quella farmacologica. 3. Se in seguito si osservano 2 episodi gravi di depressione, il trattamento si continua per tutta la vita. 4. Un simile trattamento si fa per i depressi cronici 1. Non è chiaro se il trattamento con AD sia correlato a un aumento di suicidi 2. In ogni caso il beneficio è superiore all’aumento del rischio di suicidi. I familiari possono contribuire alla sorveglianza 3. E’ necessario evitare lo “switch” da depressione a mania nei pazienti bipolari. 4. In questi il trattamento monoterapia è rischioso. 5. L’associazione del bubropione con un SSRI riduce il rischio di “switch 1. Il ruolo della trasmissione glutamatergica nella depressione è stato investigato dal 1980. 2. Nel 2000 è stato osservato che la somministrazione della ketamina in vena alla dose di 0.5 mg/kg i.v. per 40 min determina dei chiari effetti antidepressivi 3. Nel 2019 la FDA ha approvato l’uso della forma S della miscela racemica della ketamina con il nome di Esketamina per il trattamento della depressione resistente. 4. La ketamina è un anestetico, molto utilizzato in veterinaria ma anche nell’uomo e in particolare in pediatria. 5. La ketamina blocca i recettori al glutamato di tipo NMDA 1. L’enantiomero S della ketamina è quattro volte più potente di quello R 2. La ketamina viene metabolizzata nell’uomo in diverse forme che hanno un’azione farmacologica differente. Ezio Carboni et al. Front Neurosci. 2021. doi: 10.3389/fnins.2021.657714. 7926 total views, Fig. 2: Schematic representation of some potential mechanisms involved in the antidepressant action of ketamine. 1): Ketamine reduces NMDA receptor mediated stimulation of GABA interneurons reducing the inhibitory action on presynaptic glutamatergic neuron; 2) the reduced inhibition produces a rapid glutamate burst acting on AMPA receptors located on pyramidal neurons; 3) Such activation leads to the opening of voltage-dependent calcium channels (VDCC) that stimulate BDNF; 4) BDNF induce the translation and synthesis of key synaptic proteins in synaptogenesis and maturation of dendritic spines, including GluA1 and PSD95), via the TrkB/Flk-1 - mTORC1-signaling pathway; 5) Ketamine acting as NMDA inhibited the eukaryotic elongation factor2 (eEF2) kinase, resulting in reduced eEF2 phosphorylation and increased BDNF translation and protein synthesis. Fig. 3: Schematic representation of several major glutamatergic input pathways on mammalian brain nuclei where ketamine might reduce glutamate transmission by interacting with NMDA receptors. Abbreviation: prefrontal cortex (PFC); thalamus (Th); hippocampus (Hipp); lateral habenula (LHb); amygdala (Amy) ventral tegmental area (VTA); dorsal raphe (DR); basal forebrain cholinergic system (BFCS), locus coeruleus (LC); glubus pallidus (GP). Glutamate (Glu), dopamine (DA), GABA, acetylcholine (Ach), norepinephrine (NA) and serotonin (5-HT) neurons and axons are represented. PFC Cg25 Hipp Th NAc GP Amy BNST Lat Hab DR VTA BFC S LC Glu DA ACh NA GABA 5-HT 1. La ketamina ha un chiaro ruolo nel ridurre l’ideazione e il tentativo di esecuzione del suicidio. 2. A differenza dei due farmaci più efficaci nel prevenire il suicidio (la clozapina e il litio) la ketamina agisce rapidamente. 3. La ketamina è efficace nel trattare la depressione e nel prevenire il suicidio negli adolescenti. 4. La ketamina ha la capacità di contrastare l’infiammazione che è normalmente associata alla depressione. 5. I livelli di IL-6, IL-10, IL-1b e di TNFa che sono elevati nel paziente depresso sono ridotti dalla ketamina, ma questa riduzione non è sempre associata a un miglioramento clinico. Figure 1 How do antidepressants work? New perspectives for refining future treatment approaches Prof Catherine J Harmer, DPhil, Prof Ronald S Duman, PhD, Prof Philip J Cowen, FRCPsych The Lancet Psychiatry Volume 4, Issue 5, Pages 409-418 (May 2017) DOI: 10.1016/S2215-0366(17)30015-9 AIFA 2017 Defined daily dose (DDD) /1000 ab Fine Depressione 2° parte Misurazione di neurotrasmettitori mediante fibra da microdialisi trasversale Fibra da microdialisi per impianto verticale Campionamento di differente origine tramite la microdialisi Effetto della somministrazione di VENLAFAXINA sui livelli di tre neurotrasmettitori mediante la microdialisi. Apparato stereotassico per roditori La valutazione della neurotrasmissione nel ratto in vivo mediante la tecnica della microdialisi Sistema mesocorticolimbico Probes da microdialisi v La deplezione del triptofano precipita entro 5-10 ore la sintomatologia depressiva in pazienti depressi in terapia con SSRI, ma non in quelli che avevano assunto SNRI. v Viceversa il blocco della sintesi della dopamina e noradrenalina precipita la sintomatologia in pazienti che assumevano SNRI ma non SSRI