Document: AMM (Début) PDF

Historique - 1926 : création d’un laboratoire national de contrôle des médicaments. Ce sont les laboratoires pharmaceutiques qui ont sollicité les autorités pour pouvoir faire des contrôles sur l’adéquation de la formule annoncée sur le conditionnement des médicaments commercialisés avec la réalité...

Historique - 1926 : création d’un laboratoire national de contrôle des médicaments. Ce sont les laboratoires pharmaceutiques qui ont sollicité les autorités pour pouvoir faire des contrôles sur l’adéquation de la formule annoncée sur le conditionnement des médicaments commercialisés avec la réalité du contenu du médicament. Ce qui est important à savoir c’est qu’en France c’est un petit peu particulier, parce que l’industrie pharmaceutique est issue des officines. Ce sont les pharmaciens d’officine pour la plupart du temps qui dans leur officine faisaient des préparations de plus en plus importantes, l’industrie est donc partie des officines. Alors que dans la plupart des pays du monde, l’industrie est partie de l’industrie de chimie. C’est pour ça que chez nous, on enseigne dans les facultés de pharmacie à la fois l’industrie et l’officine. Si vous allez aux Etats-Unis, en Australie ou ailleurs, il n’y a pas d’enseignement d’industrie en pharmacie ; ils enseignent l’officine et la pharmacie dans les hôpitaux. Le fabricant allait lui-même faire tester son médicament et ça lui procurait une sorte de label, le labo n’avait aucun pouvoir d’interdiction et ce n’était pas un passage systématique pour arriver sur le marché. - Ça a évolué, le premier texte sur l’encadrement de la pharmacie en France c’était la loi du 11 septembre 1941 qui impose une autorisation obligatoire pour la mise sur le marché d’un médicament. En 1941 il n’y avait pas tous les ordinateurs, tous les procédés analytiques comme aujourd’hui ou encore toutes les méthodes statistiques pour démontrer l’efficacité d’un médicament. Cette autorisation revêtait la forme de la signature du ministre de la Santé uniquement. Pour qu’il signe il fallait qu’il passe par le labo pour un contrôle de conformité de la formule par rapport à la formule annoncée et puis avoir un certificat d’innocuité du médicament pour que ça soit un médicament nouveau. Le ministre signait sur une attestation de médecin clinicien qui disait « j’ai donné le médicament à des patients et ça s’est bien passé ». Ça conférait à la fois un droit exclusif d’exploitation puisqu’il fallait un caractère de nouveauté qui a été limitant rapidement puisque les pharmaciens qui fabriquaient de nouveaux médicaments n’avaient pas forcément les capacités pour exploiter ces médicaments et ils étaient obligés de le faire car le fait d’avoir ce visa leur donnait le droit exclusif d’exploiter le médicament. Rapidement, par une loi de 1946 on a modifié et on a laissé la possibilité pour le titulaire de ce visa de déléguer l’exploitation à une autre personne morale. - Par l’ordonnance de 1959, on a séparé le contrôle qualité du médicament et ses aspects de nouveauté en créant un brevet spécial de médicament. Et petit à petit, on va enrichir le dossier qui permet d’obtenir cette AMM, en fonction de l’évolution des techniques analytiques, de fabrication, de démonstration d’efficacité, d’effet thérapeutique…, le dossier devient de plus en plus volumineux, et ça évolue encore aujourd’hui. Pour avoir une AMM on doit démontrer un bon rapport bénéfice/risque, le gold standard ce sont des essais contrôlés randomisés contre placebo s’il y a rien ou l’alternative de référence ; mais ça évolue encore avec éventuellement des groupes virtuels, des données de vie réelle…. Et puis cette ordonnance impose une autorisation de débit pour les sites de fabrication, c’est-à-dire que c’est l’ancêtre en fait de l’autorisation d’ouverture d’établissement pharmaceutique. Les fabricants de médicaments étaient inspectés et avaient leur autorisation de débit et à partir de là ils pouvaient fabriquer les médicaments. - Ça c’est l’évolution nationale et parallèlement on crée la Communauté Économique Européenne (CEE) ; les médicaments sont des marchandises donc la communauté s’intéresse aux disparités de législation qui font que le médicament ne circule pas librement au sein de cette communauté. Donc l’objectif c’est de rapprocher les législations et de faire abroger ce qu’on appelle les mesures d’effets équivalents à des restrictions c’est-à-dire les législations qui empêchent la circulation des médicaments d’un état membre à un autre. On crée un droit communautaire du médicament qui s’impose à tous les États membres, on va éliminer les freins à la libre circulation du médicament dans la communauté économique. - Directive de 1965, transposée en France en septembre 1967 et c’est le 1er texte qui impose à tous les pays de la CEE d’avoir une AMM pour commercialiser un médicament sur son territoire. Nous on avait le visa ministériel avant, dans d’autres États membres il y avait des équivalents, dans d’autres il n’y avait absolument rien, la directive de 1965 harmonise donc les dispositions. Le choix du départ était que des AMM nationales, il n’est pas prévu comme dans le cadre des dispositifs médicaux, d’avoir une AMM délivrée par un des Etats membres qui soit valable sur tout le territoire de la communauté économique. Le fabricant de médicament qui obtient son AMM en France ne peut commercialiser qu’en France. Les exigences de fond et de forme se développent, il y a l’évaluation de la qualité qui apparaît donc toute la partie fabrication du médicament, et on renforce le dossier pour démontrer l’efficacité et la sécurité. - On adopte de nombreuses directives d’harmonisation pour des médicaments particuliers comme les médicaments immunologiques. Parallèlement se développe également la rédaction de recommandations, elles sont là pour faire appliquer correctement la législation, les ICH se sont développées que plus tard, dans les années 1970. - Les textes importants : la directive de 1993 qui instaure la procédure de reconnaissance mutuelle. C’est entré en application en 1995. Le règlement de 1993 crée l’agence européenne et crée la procédure centralisée. Avant 1995-1998, il n’y avait que des AMM nationales, c’est-à-dire que pour commercialiser un médicament dans plusieurs Etats membres, il fallait que le laboratoire pharmaceutique remplisse un dossier spécifique à chaque Etat membre et qu’il obtienne l’AMM de chaque Etat membre. Aujourd’hui encore, il y a des médicaments qui ont été mis sur le marché avant cette date-là et qui ont donc plusieurs dossiers différents selon l'État membre. Il y a toute une liste de médicaments qui ont des AMM à harmoniser, c’est un travail de l’EMA et des Etats membres. Progressivement ces AMM sont réévaluées de manière à ce qu’il y ai le même RCP dans les différents Etats membres. NB : ce n’est pas tous les médicaments qui peuvent passer par la procédure centralisée, il y a un champ d’application particulier. Le dossier à ce moment-là c’était une recommandation. Il y avait une recommandation qui fixait les éléments qu’on pouvait mettre dans le dossier mais il n’y avait pas encore d’harmonisation. - La directive de 1965 a été réformée pour adopter par la directive 2001/83, parallèlement la directive 2001/82 encadre les médicaments à usage vétérinaire. Aujourd’hui il y a un paquet pharmaceutique qui est sorti qui vise à réformer la directive 2001. - Ensuite modification importante : directive 2003/63 impose le format CTD, il y a une harmonisation au sein de toute l’UE du dossier nécessaire pour obtenir une AMM. La durée de validité a été modifiée en 2004 : (avant il fallait que l’AMM soit renouvelée tous les 6 mois). En 2004 on arrête le renouvellement tous les 5 ans : on a un seul renouvellement à 5 ans et ensuite l’AMM est valable pour une durée illimitée. Le renouvellement à 5 ans est une procédure spécifique avec évaluation de tout un dossier d’actualisation ; quand il n’y a plus cette procédure ça soulage aussi le travail des titulaires d’AMM. L’agence est aussi modifiée dans sa structure et on passe de l’EMEA à l’EMA, elle crée différents comités. Historique : autorité compétente en France - Au début c’était le ministre de la Santé qui signait ces visas, et au fur et à mesure que l’activité s’est développée il y a eu de plus en plus de médicaments qui ont demandé un visa puis une AMM, au sein du ministère on a créé la Direction de la pharmacie et du médicament (DPhM) qui avait une commission d’AMM qui était là pour évaluer les dossiers de demande d’AMM. Dès le départ la structure a été faite pour faire appel à une expertise externe. Ils se sont dit qu’ils n’arriveraient pas à avoir toutes les meilleures compétences au sein de la direction du coup ils ont fait appel à des experts externes : cliniciens, pharmacologues… - En 1993, on crée l’Agence du médicament parce qu’on voulait une entité qui soit indépendante par rapport au gouvernement, qui sort du ministère de la santé. Le directeur de l’agence est nommé par le ministre de la Santé mais il a une indépendance dans la prise de ses décisions. - Ensuite en 1998 on crée l’AFSSAPS. C’est cet article qui donne au DG de l’agence son indépendance et il prend les décisions au nom de l’Etat qui relève de la compétence de l’agence et ces décisions ne sont susceptibles d’aucun recours hiérarchique, c’est ce qui le rend aussi indépendant. Donc les décisions de refus, d’octroi d’AMM, de retrait/suspension du marché, de fermeture d’établissement ne peuvent pas être sanctionnées par le ministre de la Santé. C’est parce qu’on a voulu cette indépendance qu’on a supprimé le recours hiérarchique qu’on a vu dans l’intro au droit. Donc toutes les décisions de l'administration, donc DG de l’agence, sont susceptibles d’un recours gracieux, donc si vous n’êtes pas d’accord vous envoyez une lettre avec les arguments juridiques pour dire que la décision n’est pas conforme au droit. Mais pas possible de l’envoyer au ministre de la Santé (supérieur hiérarchique) car on a voulu cette indépendance. - Indépendance également des membres qui participent aux évaluations et confidentialité (toutes les délibérations sont confidentielles et sont légalement soumises au secret professionnel) ANSM - L’ANSM a été créée par la loi Bertrand de 2011 qui est entrée en application en Mai 2012. Pareil c’est un établissement public car placé sous la tutelle du ministre de la Santé. Elle est financée par une subvention de l’Etat mais également par une taxe sur le chiffre d’affaires des laboratoires pharmaceutiques. Elle est compétente pour tous les produits à usage humain, et compétente pour l’inspection, l’évaluation, le contrôle, la surveillance, l’information, elle prend aussi des actions sur les visas de publicité, la pharmacovigilance et matériovigilance, les contrôles analytiques des médicaments. Son rôle est le suivi du profil bénéfice/risque des produits tout au long de leur cycle de vie et l’information relative au produit. Elle octroie pour les médicaments l’AMM, pour les DM elle suit simplement le marché, les non-conformités ainsi que l’apparition d’incidents et d’effets indésirables. - L’ANSM historiquement s’appuie sur des expertises externes, mais comme l’ANSM a été créée suite à l’affaire médiator et qu’on avait reproché à l’AFSSAPS d’être trop proche des laboratoires pharmaceutiques, son fonctionnement a été modifié. Du temps de l’AFSSAPS les labos qui voulaient faire évaluer leur dossier de demande d’AMM les envoyaient avec la redevance à l’AFSSAPS. Ça a été modifié car il était dit que l’AFSSAPS était payée par les labos du coup aujourd’hui le labo qui dépose le dossier de demande d’AMM paye le trésor public en général et a un papier qui prouve qu’il a payé. Et l’ANSM avec ce certificat va évaluer le dossier. Autre point sur les liens d’intérêt : du temps de l’AFSSAPS participaient les experts extérieurs à la commission d’AMM : des cliniciens, des pharmacologues, parfois on réalisait des essais cliniques pour les laboratoires donc il pouvait y avoir des liens d’intérêt avec les laboratoires et ils participaient tous aux séances d’évaluation du dossier, et quand il y avait un lien évidemment ils se retiraient et ne votaient pas mais ils avaient déjà participé aux délibérations de débat. Ça a été modifié et aujourd’hui l’ANSM va demander des consultations à des experts externes, parfois par écrit parfois oralement et lors des séances de commissions d’AMM, ces experts ne seront pas présents, il y aura que le personnel de l’ANSM qui va débattre sur le dossier en ayant le point de vue et les évaluations des experts externes. Il y a obligation de faire des déclarations d’intérêt, ça c’est toutes les personnes qui participent à des activités d’agences ou d’institutions publiques. Il y a déjà une sanction pénale générale de faux et usage de faux lorsque la personne fait une fausse déclaration d’intérêt pour participer à des délibérations. La loi Bertrand prévoit même une sanction financière – absence de défaut d’actualisation de déclaration d’intérêt c’est 30 000 eur d’amende avec des peines complémentaires de publication et des interdictions d’exercer. - Comités d’interface : l’ANSM réunit régulièrement toutes les parties prenantes dans le cadre de ces comités d’interface. Elle réunit les laboratoires pharmaceutiques sur différents thèmes, elle va réunir les patients - associations agréées de patients. Comité d’animation du système d’agences - Il y a énormément d’agences dans notre structure nationale, du coup on a créé un comité d’animation du système des agences dont l’objectif est la coordination des missions des agences : ex coordination de l’établissement français du sang, l’ANSES qui est compétente pour les médicaments à usage vétérinaire et les denrées alimentaires, Santé Publique France, l’INCA, agence de la biomédecine, HAS etc. Voilà pour l’évolution de cette obligation d’AMM et de notre structure nationale. Champ d’application L’obligation d’AMM porte uniquement sur les médicaments qui sont fabriqués industriellement ou qui ont un processus industriel dans leur procédé de fabrication. Processus industriel Quelle est la définition du processus industriel ? Arrêt de 2015 qui nous dit : « un processus industriel se caractérise par une succession d’opérations qui peuvent, notamment, être mécaniques ou chimiques, aux fins d’obtenir un produit standardisé, en quantités significatives. » et « Dans ces conditions, il y a lieu de considérer que la production, de manière standardisée, de quantités significatives d’un médicament en vue de son stockage et de la vente en gros, de même que la production à grande échelle ou en série de formules magistrales en lots sont caractéristiques d’une préparation industrielle ou d’une production selon une méthode dans laquelle intervient un processus industriel. ». Exclus du champ d’application - Donc on écarte de l’obligation d’AMM toutes les préparations magistrales, officinales et hospitalières (pas de procédé industriel) et les produits cosmétiques, dispositifs médicaux et compléments alimentaires (non médicaments). - Sont également exclus : les médicaments expérimentaux puisque c’est eux qui vont servir à faire des recherches pour incrémenter le dossier et obtenir une AMM, et les médicaments traditionnels à base de plantes (et non pas tous les médicaments à base de plantes), car on connaît leurs effets, donc on ne leur impose pas la lourdeur des dossiers et procédures de demande d’AMM, ainsi que certains médicaments homéopathiques, administrés par voie orale ou externe, qui n’ont pas d’indication thérapeutique sur leur conditionnement, et qui ont un fort degré de dilution (en général moins de 1/10 000). Ces médicaments-là peuvent être enregistrés. L’enregistrement c’est une procédure à part, au niveau national, avec un dossier plus léger qu’un dossier CTD, il va falloir démontrer la qualité (c’est un espèce de module 3). - S’il existe un doute sur la qualification du produit en médicament, le produit est considéré comme un médicament. Caractéristiques de l’AMM - L’AMM est obligatoire, c’est-à-dire qu’on ne peut pas mettre sur le marché un médicament sans AMM, que ça soit une AMM délivrée par une agence nationale ou par la commission européenne. Il y a des dérogations pour les accès précoces. L’AMM est obligatoire pour toute distribution du médicament à titre gratuit ou onéreux, on ne peut pas donner un médicament sans AMM. Le fait de commercialiser de réaliser l'activité de courtage, ou de distribuer à titre gratuit ou onéreux, en gros ou au détail, une spécialité pharmaceutique… sans une AMM, une autorisation temporaire d'utilisation ou sans une autorisation d'importation, ou dont l'autorisation est refusée, suspendue, retirée ou devenue caduque, est puni de 5 ans d'emprisonnement et de 375 000 euros d'amende. C’est un délit. - La sanction peut aussi être assortie d’une peine complémentaire de fermeture provisoire ou définitive de l’établissement peut également être prononcée. Et le pharmacien responsable peut aussi être sanctionné pénalement et disciplinairement. - L’AMM est valable 5 ans. Elle est renouvelée une fois à 5 ans puis après elle a une durée illimitée. Sauf si l’autorité compétente nationale, pour des raisons de sécurité, pense qu’il y a besoin de faire un second renouvellement. Normalement après 5 ans de mise sur le marché on a toutes les informations, mais si le médicament a été très peu commercialisé par exemple ou autre, il peut y avoir une série de raisons qui font que l’autorité compétente n’a pas toutes les données pour pouvoir montrer l’efficacité et la sécurité du médicament. C’est logique dans le sens où quand on demande une AMM, on va la faire demander pour le fondement de recherche clinique, donc des recherches très expérimentales sur des patients que l’on va sélectionner en nombre limité, alors qu’en commercialisation on va donner le médicament à un nombre plus important de patients qui seront sélectionnés moins spécifiquement qu’en études cliniques (comorbidités en plus) du coup on va voir apparaître une série d’effets indésirables qu’on n’a pas pu détecter avant. A noter qu’après les 5 ans le médicament est toujours suivi dans le cadre de la pharmacovigilance. Une fois que le médicament est commercialisé, c’est beaucoup plus dur de détecter des effets indésirables car tout repose sur la déclaration. Il faut être prudent avant la mise sur le marché du médicament car pour avoir le profil de sécurité le délai est assez long parfois. Pour certains médicaments, on s’aperçoit des années après que finalement ils avaient des risques. - La caducité c’est 3 ans ; si le médicament n’est pas commercialisé pendant 3 ans, soit au début soit au cours l’AMM c’est-à-dire que si le médicament a été commercialisé pendant quelques années et puis le demandeur ne peut plus commercialiser pendant 3 ans, c’est comme s’il n’avait jamais eu d’AMM, il faut refaire un dossier et le soumettre. Tout évolue très vite, si le médicament n’est pas commercialisé pendant 3 ans, il se passe des tas de choses sur l’évolution des procédés de fabrication, la connaissance des maladies et autre qui fait qu’il y a besoin de réévaluer l’AMM. Il y a toujours possibilité de dérogation, selon le type de médicament, le type de pathologie etc le laboratoire peut toujours demander une dérogation. - Le demandeur doit résider dans l’UE peu importe l'État membre. Il suffit d’avoir un siège, une implantation dans un des Etats membres de l’UE pour donner une AMM dans n’importe quel Etat membre. Les décisions de refus, retrait ou suspension doivent être motivées, c’est une procédure contradictoire, l’autorité compétente qui pense refuser, retirer ou suspendre une AMM doit informer le demandeur avec un motif de sa décision négative, va inviter à se justifier sur ces motifs et après elle pourra prendre une décision valable. En général l’AMM est d’abord suspendue, pendant la suspension il y a une enquête, c’est souvent suspendu parce qu’il y a un problème d’effets indésirables, des non-conformités, il y a aussi des problèmes de résultats d’essais cliniques qui ont entraîné des suspensions d’AMM. On va mettre en place des mesures correctives et selon le cas soit l’AMM est retirée soit la suspension est levée sachant qu’il y a quand même des patients qui en ont besoin et que ce n’est pas au moindre effet indésirable que l’on va arrêter la commercialisation du médicament, on va essayer surtout de savoir quelle est l’origine de l’effet indésirable, et de mettre en place des mesures pour éviter qu’il ne se reproduise. On essaye de maintenir les médicaments sur le marché, parfois on n’a pas toujours les explications, chaque catégorie de patient est différente, ça demande du temps et de l’argent d’avoir ces informations-là donc on n’arrête pas le médicament dès qu’il y a un effet indésirable. - 2 protections administratives : la période d’exclusivité commerciale et la protection des données, elles n’ont rien à avoir avec le brevet, c’est quelque chose à part qui correspond à des critères différents et qui est délivré selon des procédures différentes et par des institutions différentes. Ces protections sont apportées d’office à partir du moment où le médicament obtient son AMM avec un dossier complet. Pour les médicaments génériques par exemple, ils vont demander une AMM avec une partie du dossier qu’il n’y aura pas puisqu’ils vont faire référence à un médicament princeps. Donc il faut avoir fait un développement complet du dossier avec un module 3,4 et 5 surtout pour pouvoir avoir ces périodes de protection administrative. La protection des données pendant 8 ans interdit à un laboratoire de déposer un dossier de demande AMM pour un générique qui fait référence à ce médicament princeps. Il va falloir qu’il attende 8 ans. La période d’exclusivité commerciale de 10 ans impose que ce génériqueur ne doit pas pouvoir commercialiser son générique avant 10 ans. Ça ne veut pas dire qu’après 8 ans le laboratoire aura accès à toutes les données de dossier de demande d’AMM, il y a beaucoup de données qui doivent être publiées mais le laboratoire a la possibilité de masquer les données qu’il considère comme confidentielles (données commerciales qui peuvent avoir un impact sur son chiffre d’affaires). Le génériqueur peut déposer une demande d’AMM avec un dossier incomplet, qui n’a pas la partie des essais cliniques et précliniques, et après 10 ans il pourra commercialiser son générique. Ce sont des dispositions supplétives c’est-à-dire que le titulaire de l’AMM peut donner l’autorisation à un autre laboratoire de déposer son dossier avant 8 ans ou de commercialiser avant 10 ans. Il y a une jurisprudence sur les médicaments orphelins. Pour avoir la désignation de médicament orphelin, il faut qu’il n’y ai pas d’alternative ou il faut un bénéfice significatif par rapport à ce qu’il y a sur le marché. Il y avait un laboratoire qui avait une désignation et une AMM pour médicament orphelin, et un autre laboratoire venait sur le marché et s’il veut un bon dossier et prendre la place de l’autre il faut qu’il démontre un bénéfice significatif. Donc ce serait intéressant pour lui d’avoir la recherche clinique de l’autre dans ce but. Il a fait une demande à l’EMA d’avoir tout le dossier de recherche clinique de l’autre labo et l’EMA allait lui donner, au final il y a eu un recours du labo du médicament orphelin qui avait déjà une AMM et n’a pas pu imposer qu’on ne diffuse pas ses informations parce qu’il n’avait pas déjà prévu à l’avance et enlevé les informations commerciales à caractère confidentiel. Donc l’EMA a diffusé ces informations à l’autre laboratoire. - Le demandeur est celui qui dépose le dossier et une fois qu’il obtient son AMM il devient titulaire. Il est responsable de l’exactitude des données, l’actualisation des données, la transmission d’informations à l’Agence sur les effets indésirables, les arrêts et suspensions d’AMM qui auraient eu lieu dans d’autres pays, de la communication d’informations afférentes à la commercialisation, la nomination d’un responsable de pharmacovigilance et l’approvisionnement approprié et continu des pharmacies. Le titulaire n’est pas obligatoirement l’exploitant. Dans le droit de l’UE, on ne parle que de titulaire. Il n’y a pas cette notion d’exploitant, c’est-à-dire que toutes ces obligations incombent au titulaire d’AMM, et si le titulaire sous-traite l’exploitation il faudra qu’il sous-traite aussi ces obligations-là. - Cette décision d’octroi ou de refus d'AMM est une décision administrative. Le refus peut être contesté, jusqu’à il y a peu il était contesté directement en Conseil d’Etat mais ça a été revu et maintenant les recours sont faits auprès du tribunal administratif territorialement compétent, au lieu du siège du demandeur d’AMM. Au niveau de la commission de l’UE, c’est la commission qui délivre les AMM et le recours se fait devant le tribunal de l’UE, la CJUE. Au niveau de l’UE il n’y a que 2 types d’autorités qui peuvent délivrer une AMM : c’est soit une autorité compétente nationale, soit la commission européenne. Voici petit schéma des caractéristiques de l’AMM : Pour faire évaluer un dossier, il faut payer. On paie auprès de la direction des créances spéciales du Trésor de Châtellerault qui donne une quittance.