IB303 Farmacologia Teórica - P3 (Resumo - Carvalhosa) PDF

IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) Sumário 4) Proteína G se divide: alfa/GTP + beta/gama, e cada uma 1) Mecanismos de Transdução de Sinal (continuação)....... 1 vai ter a...

IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) Sumário 4) Proteína G se divide: alfa/GTP + beta/gama, e cada uma 1) Mecanismos de Transdução de Sinal (continuação)....... 1 vai ter alvos/sinalizações diferentes (3º evento); 2) Antimicrobianos............................................................... 3 5) GTP é clivado/desfosforilado: pela GTPase, voltando a 2.1) Antibacterianos........................................................ 5 ser GTP, juntando as subunidades da proteína G, 2.1.1) Inibidores da síntese da parede celular............ 5 voltando a ser um trímero. 2.1.2) Inibidores da síntese de proteínas bacterianas 7 2.1.3) Inibidores da síntese de folato, RNA e DNA.... 11 2.2) Antifúngicos............................................................ 14 2.3) Antiparasitários...................................................... 19 2.3.1) Antiprotozoário............................................... 19 2.3.2) Anti-helmínticos.............................................. 22 3) Antineoplásicos.............................................................. 25 1) Mecanismos de Transdução de Sinal (continuação) Tipos de receptores (continuação): Receptores Metabotrópicos: cadeia de aminoácidos que cruza a membrana cerca de 7 vezes, possui a extremidade e Observações (alvos das subunidades): domínio de ligação extracelular e transmembrana, domínio 1) Alfa/GTP: Gs-Adenilatociclase (AC), Gi-AC e Gq-PLC, “s” de acoplamento da proteína G intracelular. estimulação, “i” inibição. 2) Beta/gama: canais iônicos (K+ e Ca2+) e enzima P3K (quinase). Observações: 1) Proteína Gs (receptores β-adrenérgicos): Observações: a. Subunidade alfa/GTP da Proteína Gs estimula a AC 1) Proteína G (em verde): com 3 subunidades (trímero), (enzima); alfa, beta e gama. Na subunidade alfa tem uma b. AC converte ATP em AMPcíclico (2º Mensageiro); molécula de GDP ligada; c. AMPc ativa a Proteína Kinase A (PKA); 2) Receptor ocupado: a proteína G acopla no receptor (1º d. PKA fosforila proteínas (diferentes, a depender do evento); receptor e do tecido): aqui que aparece o efeito 3) Substituição do GDP por GTP (2º evento): o GDP não é biológico, podendo ocorrer contração em alguns fosforilado, ele é substituído; casos e relaxamento em outros. 23/07/2023 Pág. 1 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) 2) Proteína Gi (receptores α2-adrenérgicos): a subunidade 2. Domínio catalítico sem quinase: alfa/GTP da Proteína Gi inibe a AC (enzima), não convertendo ATP em AMPcíclico (2º Mensageiro) e, portanto, não ativando a Proteína Kinase A (PKA), que não irá fosforilar proteínas. 3) Proteína Gq: ativa a Fosfolipase C (PLC), que cliva o fosfolipídio da membrana nos segundos mensageiros IP3 – Inositol Trifosfato (aumenta o cálcio citosólico, atuando no receptor do Retículo Endoplasmático) e DAG (ativa a PKC, que fosforila proteínas). Exemplo: receptor α1 adrenérgico (contração dos vasos): 2.1. Molécula se liga ao receptor (ex.: Citosina); 2.2. Dimerização; 2.3. Quinases se ligam aos receptores (ex.: Jak) 2.4. Auto-fosforilação das tirosinas: uma quinase fosforila a outra; 2.5. Ligação de proteína de domínio SH2 (ex.: Stat); 2.6. Fosforilação/ativação das proteínas (ex.: Stat); Observação: ciclo da proteína Gq. 2.7. Dimerização das proteínas (ex.: Stat): como fator de transcrição; Receptores acoplados à tirosina-quinase: síntese de 2.8. Migração do fator de transcrição para o núcleo; proteína: 2.9. Transcrição gênica (produção do RNAm); 2.10. Síntese de proteínas. Receptores intracelulares/nucleares: presentes no interior da célula, se ligam a moléculas (ex.: anti-inflamatórios esteroidais) e inibem (ação transrepressora) ou estimulam (ação transativadora) a síntese de proteínas (ex.: aumento das citosinas anti-inflamatórias e diminuição das citosinas 1. Domínio catalítico que já contém a quinase: pós-inflamatórias): 1.1. Molécula se liga ao receptor (ex.: Insulina); 1.2. Dimerização: pareamento com outro conjunto Observação: molécula lipossolúvel. ligante-receptor; 1.3. Auto-fosforilação da tirosina: uma quinase Receptores de reserva (não é um tipo de receptor): não fosforila a outra; utilizados inicialmente quando a resposta máxima do tecido 1.4. Ligação de proteína de domínio SH2 (ex.: Grb2); é alcançada com um menor número de receptores: 1.5. Fosforilação/ativação da proteína (ex.: da Grb2); 1.6. Ativação de proteínas de membrana (Ras ou Raq): troca de GDP por GTP; 1.7. Ativação da cascata das quinases (fosforilações); 1.8. Fosforilação de um fator de transcrição; 1.9. Migração do fator de transcrição para o núcleo; 1.10. Transcrição gênica (produção do RNAm); 1.11. Síntese de proteínas (ex.: carreadores GLUT). 23/07/2023 Pág. 2 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) Idiossincrasia: resposta a determinado fármaco 2) Antimicrobianos qualitativamente anormal e inesperada, que difere de suas Antimicrobianos (contra microrganismos) / Antibióticos ações farmacológicas normais e esperadas após (contra um ser vivo): moléculas produzidas por administração de baixa dose. microrganismos (naturais) ou sintetizado (semissintéticos e sintéticos) em laboratório, capazes de matar (ex.: Tolerância (processo reversível): redução mais gradual da bactericida – ação irreversível) ou inibir (ex.: bacteriostático resposta a uma substância, cujo desenvolvimento leva – ação reversível) [o crescimento de] microrganismos: tempo. Pode ser: 1. Antibacterianos; 1. Farmacodinâmica: 2. Antifúngicos; 1.1. Dessensibilização: como na fosforilação do 3. Antivirais; domínio de acoplamento da própria proteína G, 4. Antiparasitários. com acoplamento de outra proteína (β-arrestina) → inativação, com posterior endocitose para Classificação dos antimicrobianos: reaproveitamento ou destruição): 1. Quanto à origem: 1.1. Naturais: derivados de produtos naturais; 1.2. Semissintéticos: modificados em laboratório a partir de moléculas naturais; 1.3. Sintéticos: elaborados em laboratório. 2. Quanto à atividade no microrganismo: 2.1. Inibição do crescimento: como bacteriostáticos e fugistáticos (ação reversível); 2.2. Morte: como bactericidas e fungicidas (ação irreversível). 3. Quanto ao espectro de ação: 3.1. Amplo: atua sobre vários microrganismos Observação (tipos de dessensibilização): diferentes; 1) Homóloga: a quinase responsável pela 3.2. Pequeno: atua sobre uma população específica de fosforilação do domínio de acoplamento da microrganismos. proteína G é oriunda da própria sinalização do receptor; Propriedades ideais dos antibióticos: 2) Heteróloga. 1. Toxicidade seletiva: 1.1. Capacidade de lesar o microrganismo, sem ser tóxica para o hospedeiro; 1.2. Possível graças a presença de moléculas exclusivamente encontradas em microrganismos ou moléculas microbianas mais sensíveis que as do hospedeiro. 2. Amplo espectro de ação; 3. Não agir contra microbiota residente; 4. Solubilidade em líquidos corporais; 5. Alcançar altas concentrações nos tecidos e sangue; 6. Não ser afetado pela acidez estomacal ou proteínas do sangue; 7. Não produzir efeitos colaterais; 8. Disponibilidade e baixo custo. Bactéria X Células do hospedeiro: 1.2. Internalização de receptores (endocitose); 1. Procarióticas (não tem núcleo) X eucarióticas; 1.3. Exaustão/Esgotamento de mediadores: utilização 2. Parede célula: a bactéria possui uma alta osmolaridade maior que a síntese (produção < demanda); no meio intracelular, com tendência de absorver 1.4. Adaptação fisiológica: por exemplo, com a síntese solvente (água), fato que levaria ao seu rompimento de novos receptores; caso não houvesse a parede celular como proteção. 1.5. Extrusão ativa da substância das células (para fora da célula, por bombas de efluxo). 2. Farmacocinética: 2.1. Aumento da degradação metabólica (ex.: etanol). 23/07/2023 Pág. 3 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) Classes de reações das bactérias: Mecanismos de transferência da resistência bacteriana: 1. Classe I (moléculas precursoras, iniciais): uso da glicose 1. Conjugação: envolve o contato direto entre duas ou de alguma fonte alternativa de carbono para a bactérias, com transferência de DNA (cromossômicos e gerado de energia (ATP) e a síntese de compostos extracromossômicos), com alta importância clínica: carbônicos simples usados como precursores na próxima classe de reações; Observação: apresentam similaridade muito grande com as células de mamíferos, não sendo bons alvos 2. Transdução: envolve vírus bacteriano (fagos), de farmacológicos para atingir a seletividade citotóxica. importância clínica: 2. Classe II (moléculas intermediárias): uso desses precursores em síntese dependente de energia de todos os aminoácidos, nucleotídeos, fosfolipídeos, açúcares aminados, carboidratos e fatores de crescimento necessários para a sobrevivência e 3. Transformação: com captação e incorporação de DNA crescimento da célula; do meio ambiente, com baixíssima importância clínica: Observação: possuem alvos farmacológicos interessantes. 3. Classe III (moléculas finais): montagem das pequenas moléculas em macromoléculas — proteínas, RNA, DNA, polissacarídeos e peptidioglicanos. Observação: possuem os melhores alvos Descrição dos mecanismos de resistência bacteriana: farmacológicos, exclusivos das bactérias. 1. Inativação enzimática (degradação do antibiótico): 1.1. β-lactâmicos → β-lactamases; Mecanismo de ação dos antibacterianos: 1.2. Cloranfenicol → Cloranfenicol acetiltransferase; 1. Inibição da síntese da parede celular; 1.3. Aminoglicosídeos → fosforilação, adenilação ou 2. Inibição da síntese de proteínas; acetilação. 3. Alteração da membrana citoplasmática; 2. Alteração do local sensível ao fármaco ou ao sítio de 4. Inibidores da síntese de ácidos nucleicos (DNA/RNA); ligação do fármaco (Exemplo: Inibidores da síntese de 5. Alteração do metabolismo do ácido fólico. proteínas); 3. Diminuição da concentração do fármaco na bactéria: bombas de efluxo (Tetraciclinas); 4. Mecanismos iatrogênicos (causados pelo homem): pelo uso inadequado dos antibióticos: 4.1. Antibiótico para bactérias resistentes: Resistência bacteriana a antibióticos (Determinantes 4.2. Desobediência ao protocolo de tratamento: genéticos): 1. Determinantes cromossômicos: 1.1. Mutação: pontual no material genético; 1.2. Ampliação gênica: como no aumento do número de cópias de genes resistentes pré-existentes. 2. Determinantes extracromossômicos: 2.1. Plasmídeos; 2.2. Transpósons: elementos de DNA que podem ser transferidos de plasmídeos para plasmídeos ou cromossomos, e vice-versa. 23/07/2023 Pág. 4 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) 2.1) Antibacterianos Síntese da parede celular: 2.1.1) Inibidores da síntese da parede celular Parede celular: constituída de peptidioglicano (formado por cadeias dissacarídicas, ligadas entre si através de pontes peptídicas): 1. Sacarídeos: 1.1. NAG: N-acetilglicosamina; 1.2. NAMA: ácido N-acetilmurâmico. 2. Conferem resistência física à alta osmolaridade intracelular. Observação: os inibidores da síntese da parede celular causam a lise da bactéria. Parede celular de bactérias Gram(+) e Gram(-): Fármacos inibidores da parede celular: 1. Cicloserina: impede a incorporação do dipeptídeo (D- Alanina – D-Ananina); 2. Vancomicina: impede o processo de transglicosilação; 3. β-lactâmicos (ex.: penicilinas, cefalosporinas, monobactâmicos, carbapenêmicos, cefamicinas, inibidores da β-lactamase): impedem o processo de transpeptidação (ligação cruzada); 4. Bacitracina: impede o processo de desfosforilação do Observação: bactérias que expressam a enzima β-lactamase transportador de peptidioglicano. apresentam resistência aos antibióticos β-lactâmicos (que degradam a parede celular). Peptidioglicano: Antimicrobianos inibidores da síntese da parede celular: Observação: os inibidores de β-lactamases são os únicos que não são antimicrobianos/antibióticos. 23/07/2023 Pág. 5 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) β-lactâmicos: 3.2. Absorção: 1. Famílias de β-lactâmicos: de acordo com suas 3.2.1. Oral variável dependo da estabilidade em características químicas: pH ácido: Dicloxacilina, Amoxicilina e Ampicina são bem absorvidas (estáveis em meio ácido). São afetadas pelos alimentos (exceto amoxicilina) – administração de 1-2h antes das refeições; 3.2.2. Penicilina G: preferencialmente i.v. (i.m. cauda irritação e dor). 3.3. Distribuição: 3.3.1. Moléculas polares: bem distribuída nos espaços extracelulares; 3.3.2. Não atravessam a BHE/BBB (Barreira 2. Mecanismo de ação: ligam-se às Proteínas Ligadoras de Hematoencefálica): exceto em casos de Penicilina – PBP (porção da transpeptidase), inibindo a meningite (fragilização da BHE). transpeptidação: 3.4. Eliminação: principalmente pelos rins (renal). 4. Cefalosporinas: 3. Penicilinas: 3.1. Tipos: 3.1.1. Naturais (Penicilina G e V): atuam só em gram-positivas (espectro de ação limitado); 5. Outros β-lactâmicos: 3.1.2. Semissintéticas (Oxacilina, Ampicilina, Amoxicilina, Piperacilina): atuam basicamente sobre gram-positivas (espectro de ação limitado); 3.1.3. Outras (Meticilina, Pirazocilina, Propicilina, Azidocilina, Cloxacilina): amplo espectro de ação, atuando também sobre bacilos gram-negativos. 23/07/2023 Pág. 6 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) 6. Mecanismos de resistência aos β-lactâmicos: Vancomicina e Teicoplanina: 6.1. Mutações que reduzem a afinidade as proteínas 1. Mecanismo de ação: liga-se a extremidade terminal D- de ligadoras da penicilina; Ala-D-Ala, inibindo a transglicosidase: 6.2. Penetração reduzida do antibiótico: dificultada nas gram-negativas devido à membrana externa; 6.3. Produção de β-lactamases; Observação: o ácido clavulânico (clavulanato) inibe muitas β-lactamases, por isso é utilizado associados aos antibióticos β-lactâmicos. 6.4. Expressão de bombas de efluxo do fármaco: Cicloserina: 1. Análogo à D-alanina: 1.1. Inibe a alanina racemase: inibe a conversão de L para D-alanina; 2. Vancomicina: 1.2. Inibe a D-Ala-D-Ala sintetase: interrompendo a 2.1. Pouco absorvida por via oral; inserção da D-alanina na cadeia pentapeptídica. 2.2. Pode ser administrada por via i.v., mas nunca por 2. Amplo espectro; via i.m. 3. Administração oral; 3. Teicoplanina: 4. Efeitos adversos: neuropsiquiátricos (50%), tendo sido 3.1. Pode ser administrada por via i.v. e i.m. apelidada de “psicosserina”, apresenta dor de cabeça, 4. Resistência: alteração do alvo D-alanina-D-alanina em: sonolência e psicose grave (ataques e ideias suicidas). 4.1. D-alanina-D-lactato; 4.2. D-alanina-D-serina. Bacitracina: 5. Efeitos indesejados: ototoxicidade, nefrotoxicidade e 1. Inibe a desfosforilação do transportador lipídico; hipersensibilidade. 2. Gram positivos; 3. Disponível para uso tópico devido a graves efeitos 2.1.2) Inibidores da síntese de proteínas bacterianas nefrotóxicos. Ribossomo bacteriano: Fosfomicina: 1. Inibe a enolpiruvato: 1.1. Impede a adição do fosfoenolpiruvato a UDP-N- acetilglicosamina; 1.2. Diminuía o ácido N-acetilmurâmico. 2. Amplo espectro; 3. Funcionamento (inibe a etapa 1): Observações: 1) “S” (unidade de Sverberg): velocidade de sedimentação em centrifugação; 2) Ribossomo eucariótico: 40S+60S=80S. 18S rRNA no 40S e 5; 5,8 e 28S rRNA no 60S 23/07/2023 Pág. 7 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) Síntese de proteínas (tradução do RNAm): 6. Distribuição ampla (pouco alcance no SNC); 7. Sequestro pelo leite materno, ossos e dentes (quelação de Ca2+ - pode causar má formação dentária e óssea); 8. Atravessam a barreira placentária; 9. Efeitos adversos: 9.1. Gastrointestinais (comum na maioria dos antibióticos, porque afeta a microbiota intestinal): 9.1.1. Queimação epigástrica, desconforto abdominal, náuseas, vômito e diarreia; 9.1.2. Podem alterar a flora entérica após administração oral. Observações: 9.2. Fotossensibilidade; 1) A Fita de RNAm se desloca do 3’ ao 5’; 9.3. Efeito sobre os dentes: hipoplasia e coloração 2) O 1º RNAt (com Metionina – AUC) se liga ao sítio P acastanhada. (peptídeo), montando-se as subunidades maior e 10. Mecanismos de resistência: principalmente mediada menor; por plasmídeos e frequentemente induzível: 3) Os demais RNAt se ligam ao sítio A (Acesso); 10.1. Diminuição do acúmulo dos fármacos: 4) Ocorre a ligação peptídica entre os aminoácidos 10.1.1. Redução do influxo (diminuição da posicionados nos sítios P e A (transpeptidação); permeabilidade); ou 5) A fita se desloca (translocação de 1 códon); 10.1.2. Aumento do efluxo (aumento da 6) Sitio E (ejection): do RNAt sem o aminoácido; expressão de bombas de efluxo). 7) Códons stop: não tem correspondência com RNAt; 10.2. Expressão de uma proteína de proteção 8) Desacoplamentos. ribossômica (metilases) que desloca a tetraciclina (pode aparecer por mutação); Antibióticos inibidores da síntese de proteínas 10.3. Inativação enzimática. bacterianas: 11. Pode ocorrer resistência cruzada entre as tetraciclinas: 1. Tetraciclinas: tetraciclina, minociclina, doxiciclina, a resistência adquirida a uma tetraciclina pode abranger demeclociclina e tigeciclina; as demais tetraciclinas. Se houver resistência, substituir 2. Aminoglicosídeos: gentamicina C, tobramicina, por de outra classe. netilmicina, amicacina, neomicina B, canamicina A e estreptomicina; Aminoglicosídeos: 3. Cloranfenicol; 1. Mecanismos de ação: ligam-se à subunidade 30S 4. Macrolídeos: azitromicina, claritromicina e (próximo da região da ligação do códon-anticódon), eritromicina; levando a erros de leituras e terminação precoce da 5. Cetolídeos: telitromicina; transdução do RNAm: 6. Lincosamidas: clindamicina; 7. Oxazolidinonas: linezolida. Observação: em geral têm efeitos bacteriostáticos, com exceção dos aminoglicosídeos (bactericidas). Tetraciclinas: 1. Mecanismos de ação: ligam-se ao sítio A da subunidade 2. Bloqueiam irreversivelmente a síntese proteica; 30S, competindo com o RNAt; 3. Bactericidas; 2. Bacteriostáticos; 4. Entrada na bactéria (PROVA): 3. Amplo espectro (gram-positivas e gram-negativas); 4. Tratamento da Erlichia canis (“Doença do Carrapato”); 5. Absorção oral variada: 5.1. 30%: clortetraciclina; 5.2. 60-70%: tetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina e metaciclina; 5.3. < 95%: doxiciclina e minociclina. 5.4. Absorção diminuída: com alimentos (exceto doxiciclina e minociclina), por cátions bivalentes (Ca2+, Mg2+ e F2+) ou por Al3+ (derivado de leite ou antiácidos); 5.5. Podem ser administrados por via i.v. 23/07/2023 Pág. 8 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) Observação: o transportador da membrana mais 11.1. Incapacidade de o aminoglicosídeo entrar na interna é secundário, depende da concentração de H+ (e célula bacteriana: transporte ativo dependente de O2). Tecidos inflamados geram uma redução do pH e de 02, bactéria anaeróbicas ou facultativas são inibem esse transporte, por isso a associação com anti- resistentes; inflamatórios é importante. Em bactérias anaeróbias 11.2. Baixa afinidade do aminoglicosídeo pelo obrigatórias esse transportador não funciona (nem o ribossomo bacteriano: induzida por mutações antibiótico). (afeta especificamente a estreptomicina); 5. Amplo espectro; 11.3. Inativação enzimática do aminoglicosídeo. 6. Administração e absorção: 6.1. Pouco absorvidos por via oral (-1%): são compostos muito polares; 6.2. Bem absorvido por via i.m.; 6.3. Administração i.v. por infusão. 7. Baixa distribuição: por ser muito polar: na aplicação sistêmica, não alcançam os olhos, SNC (exceto meningite) e meio intracelular; 8. Eliminação: 8.1. Renal por filtração glomerular: em grande parte inalterada; 8.2. Podem ser removidos por hemodiálise ou diálise peritoneal. 9. Efeitos adversos: 9.1. Ototoxicidade: 9.1.1. Disfunção vestibular e coclear; 9.1.2. Perda irreversível da audição de alta Cloranfenicol: frequência bilateral; 1. Mecanismos de ação: ligam-se no Sítio A da subunidade 9.1.3. Disfunção coclear (zumbido): sintoma 50S, impedindo a transpeptidação: inicial e reversível (podendo durar dias após a interrupção do fármaco); 9.1.4. Disfunção vestibular: cefaleia (sintoma inicial), náuseas, vômito, dificuldade de equilíbrio (vertigem ortostática), dificuldade de perceber o término do movimento, de se sentar ou permanecer ereto de olhos fechados. 9.2. Nefrotoxicidade: Observações: 9.2.1. Após vários dias de tratamento; 1) Não impede a ligação do RNAt na subunidade 30S; 9.2.2. Leve e reversível. 2) Sítio de ligação próximo ao dos antibióticos 9.3. Bloqueio neuromuscular: macrolíticos, cetolíticos e da clindamicina: por isso 9.3.1. Leve e raro; são inibidores competitivos (interação com 9.3.2. Pacientes com Miastenia gravis (doença cloranfenicol não é interessante); autoimune menor quantidade do 3) Pode inibir síntese de proteínas mitocondriais receptor) são mais sensíveis; (ribossomo mitocondrial também é 70S) - Células 9.3.3. Inibe a liberação e a sensibilidade pós- eritropoiéticas mais sensíveis. sináptica de Ach na placa motora; 2. Bacteriostático (maioria) e bactericida (algumas 9.3.4. Ordem de potência: neomicina > bactérias específicas); canamicina > amicanina > gentamicina > 3. Efeitos adversos (cloranfenicol e tianfenicol): tobramicina. 3.1. Podem provocar discrasias sanguíneas graves e 10. Interações medicamentosas: fatais: por isso são reservados para infecções 10.1. β-Lactâmicos ou vancomicina: efeito sinérgico, potencialmente fatais (p. ex. meningites e estimula o transporte dos aminoglicosídeos; riquéticias) em pacientes que não podem receber 10.2. Diuréticos de alça: ototoxicidade; fármacos alternativos mais seguros por causa de 10.3. Vancomicina, polimixinas, anfotericina B, resistência ou alergias; clindamicina, diuréticos de alça: 3.2. Depressão da Medula Óssea (pancitopenia): nefrotoxicidade. 3.2.1. Inibição da síntese de proteínas 11. Mecanismos de resistência: mitocondriais em precursores eritroides; 23/07/2023 Pág. 9 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) 3.2.2. conversão do grupo nitro em um 1.2. Competem com o sítio de ligação dos intermediário tóxico por bactérias aminoglicosídeos e da clindamicina (apesar de não intestinais. ocuparem o mesmo sítio). 3.3. “Síndrome do bebê cinzento” (uso na gravidez, 2. Bacteriostáticos; mortalidade de 40%): 3. Amplo espectro: mais ativos contra cocos gram- 3.3.1. Primeiras 24h: recusa em sugar, positivos aeróbios e bacilos; respiração irregular e rápida, distensão 4. Farmacocinéticas: abdominal, períodos de cianose e 4.1. Azitromicina: passagem de fezes verdes soltas; 3.3.2. Após 24h: os neonatos ficam acinzentado, flácidos e hipotérmicos. Observações (Mecanismos de toxidade nos neonatos): 1) Deficiência no desenvolvimento da glucuronil transferase, a enzima hepática que metaboliza 4.2. Claritromicina: o cloranfenicol; 2) Excreção renal inadequada de medicamento não conjugado; 3) Acrescente-se a depressão da Medula Óssea que acomete as pessoas em geral. 4. Utilização: muito utilizado para tratamento tópico (colírio); 5. Administração e absorção: 5.1. Bem absorvido por via oral; 5.2. Administração tópica: boa penetração nos tecidos 4.3. Eritromicina: oculares e humor aquoso. 6. Distribuição ampla: incluindo no SNC; 7. Metabolização hepática. 8. Excreção urinária. 9. Interações medicamentosas (vale para cloranfenicol, macrolíticos, cetolíticos e clindamicina): 4.4. Telitromicina: 10. Mecanismos de resistência: Macrolídeos (Azitromicina, Claritromicina, Eritromicina) e 5. Interações medicamentosas: Cetolídeos (Telitromicina): 5.1. Antibióticos cloranfenicol e da clindamicina; 1. Mecanismo de ação: ligam-se reversivelmente a 5.2. Inibe enzimas do CYP3A4: potencializam os efeitos subunidade 50S, impedindo a translocação do RNAt do da carbamazepina, corticosteroides, ciclosporina, sítio A para o P: digoxina, teofilina, varfarina e vaolproato; 1.1. Não impedem a transpeptidação; 5.3. Rifampicina: indutor do CYP hepático: diminuição do T1/2 da telitromicina, tratamento subterapêutico. 23/07/2023 Pág. 10 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) 6. Mecanismos de resistência: mRNA e o Met-RNA, um tipo especializado de RNAt iniciador ligado à metionina): 2. Bacteriostático: contra enterococos e estafilococos e bactericida contra estreptococos; 3. Amplo espectro; 4. Farmacocinética: Clindamicidas: 1. Mecanismo de ação: ligam-se a subunidade 50S, inibindo a síntese proteica. Sítio de ligação próximo ao da eritromicina e cloranfenicol → inibição competitiva; 2. Bacteriostático: contra enterococos e estafilococos e bactericida contra estreptococos; 3. Amplo espectro: excluindo enterococos e gram- negativas aeróbicos; 4. Uso: abscesso e infecções dentárias; 5. Interações medicamentosas (PROVA): a inibição da 5. Farmacocinética: MAO causa ativação de receptores de noradrenalina e serotonina, logo para quem faz uso de potencializadores destes neurotransmissores, pode ocorrer superdosagem: 6. Mecanismos de resistência (raro): 6. Interações medicamentosas: antibióticos cloranfenicol e macrolídeos; 7. Efeitos tóxicos: 2.1.3) Inibidores da síntese de folato, RNA e DNA 7.1. Principalmente gastrointestinais; Folato: 7.2. Exantemas cutâneos. 1. Função: síntese de DNA em mamíferos e bactérias; 8. Mecanismos de resistência: 2. Síntese: 2.1. Humanos: não sintetizam, obtém da dieta; 2.2. Bactérias: sintetizam a partir do PABA (ácido p- aminobenzoico), porque não apresentam mecanismos de captação (transporte). Oxazolidinonas (Linezolida): 1. Mecanismo de ação: ligam-se ao sítio P da subunidade 50S, impedindo o início da síntese das proteínas bacterianas. Impede a formação do complexo fMet- RNAt-ribossômico, que dá início a síntese proteica (O complexo de iniciação é formado: subunidade 30S, o 23/07/2023 Pág. 11 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) Sulfonamidas: 2.1. Absorção: bem absorvidas por via oral (exceto a 1. Mecanismo de ação: inibidores competitivos da síntese sulfadiazina); de folato, que são análogos ao PABA: 2.2. Distribuição ampla: cruzam a BBB e a barreira placentária; 2.3. Metabolização hepática; 2.4. Eliminação renal. 3. Mecanismo de resistência: por mutação ou via plasmídeos, persistente e irreversível, porém não apresenta cruzamento com outras classes de antibacterianos: 3.1. Mutação na enzima alvo Di-hidropteroato sintetase, reduzindo a afinidade à sulfonamida; 3.2. Diminuição da permeabilidade ou aumento do efluxo ativo da sulfonamida; 3.3. Via metabólica alternativa para a síntese de um metabólito essencial; 3.4. Aumento da produção de PABA. 4. Efeitos adversos: Trimetoprima (antagonista do folato): 1. Mecanismo de ação: 2. Farmacocinética: 3. Mecanismos de resistência (por mutação ou via plasmídeos): 2. Farmacocinética: 23/07/2023 Pág. 12 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) Observação: também vias metabólicas alterativas, como as das quinolonas. 4. Sinergia: Síntese do RNA bacteriano: Inibidores da síntese do DNA ([Fluoro]Quinolonas): Síntese do DNA bacteriano: 1. Mecanismo de ação: 1.1. Inibem a topoisomerase II (DNA-girase): impedem o relaxamento do DNA positivamente superespiralado e a transcrição e a replicação do DNA: 1.2. Inibem a topoisomerase IV: interferem na separação do DNA cromossomial replicado durante a divisão celular (DNA mãe/filha). 2. Gerações: Observação: a topoisomerase II promove tanto o superenovelamento, como o desenovelamento. 23/07/2023 Pág. 13 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) 4. Mecanismo de resistência: mutações nos códons correspondentes ao sítio de ligação das rifamicinas. Ação direta sobre o DNA (Classe Nitroimidazol – Fármaco Metroimidazol): 1. Mecanismo de ação: 1.1. Seu metabólito oxidado é incorporado ao DNA, causando danos no DNA e formando moléculas instáveis; 1.2. Espectro contra bactérias aeróbicas e protozoários; 1.3. Bem absorvido por via oral, ampla distribuição (incluindo o SNC) e sofre metabolização hepática. 3. Uso clínico: 2.2) Antifúngicos 3.1. Enrofloxacino: pele, TU e TR; Alvos antifúngicos: 3.2. Ciprofloxacino: pele, TU, TR e ocular. 4. Mecanismos de resistência: Inibidores da síntese do RNA (Rifamicinas): 1. Mecanismo de ação: inibe a RNA polimerase: Histórico dos antifúngicos: 2. Uso clínico da rifampicina: ampla variedade de Antifúngico ideal: infecções bacterianas, inclusive micobactérias; 1. Toxicidade seletiva: diminuição dos efeitos colaterais; 3. Farmacocinética: 2. Amplo espectro de ação; 3. Não permita a seleção de amostras resistentes; 23/07/2023 Pág. 14 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) 4. Não ser alérgeno (Efeito antigênico); 5. Boa estabilidade; 6. Boa farmacocinética (Absorção, distribuição, metabolismo e excreção); 7. Baixo custo. Antifúngicos que interferem na membrana plasmática: 2. Efeitos tóxicos graves: pela associação da Anfotericina B/Nistatina com o colesterol do hospedeiro: 2.1. Nefrotoxicidade; 2.2. Hepatotoxicidade; 2.3. Cardiotoxicidade; 2.4. Anemia Hemolítica. Poliênicos: interferem na função da membrana plasmática: 3. Nistatina: 1. Mecanismo de ação: afinidade ao ergosterol, criando poros na membrana plasmática: 4. Anfotericina B desoxicolato – convencional: Observação: molécula muito lipídica → infusão i.v. muito lenta. Formulação lipídica mais recente atenuam esses efeitos tóxicos (alto custo): Observação: recentes evidências sugerem que a Anfotericina B forma agregados que sequestram o ergosterol, resultando na morte celular: 23/07/2023 Pág. 15 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) Azóis e Alilaminas (Terbanafina, Naftifina e Amorolfina): interferem na síntese da membrana plasmática: 1. Alilaminas (Terbinafina e Naftifina): 2. Azóis (Imidazóis e Trimidazóis): 23/07/2023 Pág. 16 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) Equinocandinas (inibem a síntese da parede celular): Gliseofulvinas (inibem a divisão celular): Flucitocinas (inibem a síntese de DNA): 23/07/2023 Pág. 17 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) Resistência a antifúngicos: ocorre devido ao processo de seleção imputado pelo antifúngico, a adaptação genética (compensações e mutações) a mudanças em seu meio (presença do antibiótico). 23/07/2023 Pág. 18 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) Malária: 1. Parasitas: 1.1. Plasmodium falciparum: 1.2. Plasmodium vivax: 1.3. Plasmodium ovale: 1.4. Plasmodium malarie: 2. Ciclo: 2.3) Antiparasitários 2.3.1) Antiprotozoário Doenças causadas por protozoários: 1. Malária; 2. Amebíase; 3. Giardíase; 4. Tripanossomíase (Doença de Chagas); Observação: fases hepática (exoeritrocitária) e 5. Toxoplasmose; eritrocitária (fase aguda, sinal clínico da doença). 6. Leishimaniose. 3. Farmacologia: Protozoários: microrganismos eucariontes unicelulares, classificados quanto ao método de locomoção em amebas, flagelados, esporozoários e ciliados. Principais infecções protozoárias e tratamentos: 23/07/2023 Pág. 19 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) 4. Quinolinas (e compostos relacionados): 5. Sulfonamidas e Pirimetamina (interferem no 4.1. Foram os primeiros fármacos a serem usados no metabolismo do folato): tratamento da malária (Quinidina a quase 400 anos); 4.2. 4-Aminoquinolinas: Quinina, cloroquina, hidroxicloroquina, mefloquina: 6. Artemizina e derivados: 4.3. 8-Aminoquinolinas: Primaquina, pamaquina: Observação (PROVA). 7. Atovaquona: potente antimalárico, que também tem ação sobre Toxoplasma gondii. A combinação com proguanila produz alta taxa de cura com toxicidade mínima: Observação: ROS = Espécies Reativas de O2. 23/07/2023 Pág. 20 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) Leishmaniose: 1. Ciclo: 8. Tetraciclina, doxiciclina e clindamicina: 2. Complexos: Tripassomíase americana (Doença de Chagas): 1. Ciclo: Observação: animais domésticos são hospedeiros acidentais da Leishmaniose Cutânea, e não a transmitem. 2. Tratamento: 3. Tratamento: Observação: ambos (Benzonidazol e Nifurtimox) são pró-fármacos. 23/07/2023 Pág. 21 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) Amebíase: 2.3.2) Anti-helmínticos Helmintos: 23/07/2023 Pág. 22 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) Fármacos: Observação: baixa absorção oral permite que aja no intestino. Mecanismos de ação: Praziquantel: 1. Amplo espectro: Benzimidazois: 1. Mecanismos de ação: 2. Mecanismo de ação: 2. Tipos: Piperazina: 23/07/2023 Pág. 23 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) Dietilcarbamazina: Avermectina: Niclosamida: Levamisol: 23/07/2023 Pág. 24 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) 3) Antineoplásicos Ciclo celular: Características especiais das células neoplásicas: 1. Proliferação descontrolada: inibição de fatores pró- apoptóticos e estimulação de fatores anti-apoptóticos; 2. Expressão da telomerase: enzima que mantém e estabiliza os telômeros (protetores das extremidades das fitas de DNA). A cada ciclo de divisão celular ocorre perda de uma porção do telômero numa célula normal; 3. Angiogênese: necessidade de formação de novos vasos, como limitante do crescimento tumoral. É estimulada por fatores de crescimento; 4. Desdiferenciação: as neoplasias pouco diferenciadas multiplicam-se com mais rapidez e apresentam prognóstico mais sombrio; 5. Poder de invasão: ocasionada pela produção das metaloproteases; 6. Metástases: característica das neoplasias malignas Observação: na célula neoplásica a proteína p53 tem baixa (câncer), sua localização é determinada pelas expressão, não interrompendo o ciclo nos pontos de quimiocinas e pela expressão tecidual de receptores controle. específicos para estas quimiocinas. Agentes antineoplásicos (PROVA – Mecanismos de Ação): 1. Agentes alquilantes: 1.1. Mostardas nitrogenadas; 1.2. Nitrossureias; 1.3. Alquilsulfonatos; 1.4. Triazenos; 1.5. Metil-hidrazinas: 2. Complexos de coordenação da platina: 2.1. Cisplatina; 2.2. Carboplatina. 3. Antimetabólitos: 3.1. Análogos do ácido fólico; 3.2. Análogos das pirimidinas; 3.3. Análogos das purinas. 4. Alcaloides vegetais: 4.1. Vimblastina; 4.2. Vincristina; 4.3. Vinorelbina; 4.4. Epipodofilotoxinas; 4.5. Camptotecinas; 4.6. Taxanos. 5. Antibióticos antitumorais. 5.1. Antraciclinas; Compartimentos de um tumor sólido: 5.2. Mitoxantrona; 1. A: células em divisão, que estão continuamente no ciclo 5.3. Dactinomicina. celular; 2. B: células em repouso (“quiescentes”), potencialmente Agentes alquilantes (e compostos correlatos): contêm capazes de se dividir (o estrogênio pode “ativá-las”); grupos químicos capazes de formar ligações covalentes com 3. C: células que não tem mais a capacidade de sofrer substâncias nucleofílicas particulares na célula, perdem o divisão, mas que contribuem para o volume do tumor. ânion Cl- e tornam-se reagente (etileno imônio reativo), Observação: a existência de células no compartimento B é o ligando-se a guanina (G) e a modificando (guanina que torna a quimioterapia do câncer difícil, pois estas alquilada), o que induz uma ligação (G-G) intrafilamentar células não são muito sensíveis aos agentes citotóxicos e (mesma fita) ou cruzada (fitas diferentes). Os principais tendem a retornar ao compartimento A após um curso de fármacos alquilantes possuem estruturas que contém uma quimioterapia. bis (cloroetil) aminas, etilenimina ou nitrosoureia: 23/07/2023 Pág. 25 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) decomposição não-enzimática a derivados alquilantes e carbamilantes. São altamente lipossolúveis, sendo capazes de atravessar a barreira hematoencefálica tornando-se úteis no tratamento de tumores cerebrais (30-40% da concentração plasmática). Possuem um acentuado efeito deprossar cumulativo sobre a medula óssea, que surge dentro de 3-6 semanas após o início do tratamento: 1. Mostardas nitrogenadas: 2.1. Carmustina: é usado no tratamento do linfoma de Hodgkin, outros linfomas e no mieloma. É utilizada com a procarbazina no tratamento dos gliomas malignos. Efeitos adversos: Doença venooclusiva hepática, fibrose pulmonar, insuficiência renal; 2.2. Estreptozotocina: tem alta afinidade pelas células das ilhotas de Langerhans, sendo assim útil no tratamento do carcinoma de células das ilhotas pancreáticas e tumores carcinoides malignos. 3. Triazenos: 3.1. Bacarbazina: agente alquilante após ativação metabólica hepática - MONOMETILTRIAZINO - morte celular em todas as fases do ciclo celular (como acontece em todos os agentes alquilantes). 1.1. Ciclofosfamida (PROVA): deve ser administrada Empregada em esquemas de combinação para por vias oral e endovenosa. Usada no tratamento tratamento do melanoma maligno, linfoma de de linfomas, leucemias, câncer de mama, câncer Hodgkin e sarcomas em adultos. Efeitos adversos: de pulmão, câncer de colo de útero. Por suas Mielossupressão leve à moderada; síndrome de propriedades imunossupressoras é usado para gripe (febre, calafrio, mal-estar e mialgias); evitar rejeições. O metabólito acroleína é tóxico hepatotoxicidade; alopecia; rubor facial; podendo causar cistite hemorrágica e pode ser neurotoxicidade; reações dermatológicas. atenuado através do aumento na ingestão de 4. Alquilsulfonatos: líquidos e administração de compostos doadores 4.1. Bussulfano: pode ser usado no tratamento da de sulfidrila, como N-acetilcisteína ou 2- leucemia mielógena crônica, por induzir mercaptoetano sulfonato sádico = MESNA mielossupressão. Exerce efeito seletivo sobre a (interagem com a acroleína formando um medula óssea, reduzindo a formação de composto atóxico). Não é vesicante; granulócitos e plaquetas, quando administrados Observação: substância vesicante promove em baixas doses e dos eritrócitos em altas doses. necrose do tecido perivascular, no Tem pouco ou nenhum efeito sobre o tecido extravasamento acidental. linfoide e trato gastrointestinal. Efeitos adversos: 1.2. Medoretamina: 1º agente alquilante utilizado na fibrose pulmonar, lesão da mucosa clínica. Sofre rápida degradação química, gastrointestinal e Doença venooclusiva hepática. desaparecendo rapidamente da corrente 5. Metil-hidrazinas: sanguínea. Foi substituído em grande parte pela 5.1. Procarbazina: vários derivados da metil-hidrazina ciclofosfamida e outros alquilantes mais estáveis. possuem atividade anticâncer, porém apenas a Faz parte do esquema MOPP (mecloretamina, procarbazina é usada clinicamente. Sua atividade vincristina, procarbazino e prednisona) em resulta de sua conversão em espécies alquilantes. pacientes com linfoma de Hodgkin. Caso de Raramente é usado como medicação isolada. extravasamento (é vesicante) deve-se infiltrar o Pode ser utilizada em combinação com local com solução isotônica estéril de tiossulfato mecloretamina, vincristina e prednisona de sódio durante 6-12 horas. (esquema MOPP) no tratamento da doença de 1.3. Ifosfamida: análogo da ciclofosfamida. Grave Hodgkin. Usada também em combinação com toxicidade no trato urinário e no SNC lumustina e vincristina (esquema PCV) no (cloroacetaldeído) limitou inicialmente seu uso. A tratamento de tumores cerebrais primários. Os hidratação adequada e a coadministração de efeitos tóxicos mais comuns consistem em MESNA reduziram a toxicidade vesical. leucopenia e trombocitopenia. 2. Nitrossureias (Carmustina, Lomustina, Semustina, Estreptozocina): é necessária sua biotransformação, por Complexos de coordenação da platina: 23/07/2023 Pág. 26 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) 1. Cisplatina: agente atípico, com ação assemelhada à dos agentes alquilantes. É um complexo de coordenação planar hidrossolúvel, que contém um átomo central de platina circundado por 2 átomos de cloro e dois grupos de amônia. É administrada por injeção ou infusão intravenosa lenta. É gravemente nefrotóxica, a não ser que sejam instituídos esquemas de hidratação e diurese. Podem induzir náusea, vômito, perda da audição em altas frequências, neuropatias periféricas, hiperuricemia e reações anafiláticas. Revolucionou o tratamento dos tumores sólidos de testículos e ovários. São usados também no tratamento dos cânceres de cabeça e pescoço, bexiga, esôfago, pulmão e cólon. Altas concentrações de cloreto na urina estabilizam o fármaco, isto explica a infusão de solução salina na prevenção da nefrotoxicidade. A cisplatina é Resistência (adquirida) dos agentes alquilantes: pode mutagênica, teratogênica e carcinogênica. O uso da envolver aumento da capacidade de reparo de alterações cisplatina ou carboplatina em mulheres com câncer no DNA, diminuição na permeabilidade da célula ao fármaco ovariano está associado a um aumento 4X maior no e produção aumentada de glutationa (que inativa o fármaco risco de desenvolvimento de leucemia secundária. através de conjugação). Produz morte em todos os estágios do ciclo celular. Toxicidade da cisplatina: Antimetabólitos (geralmente agem sobre a fase S do ciclo 1.1. Náuseas e vômitos (Ondasentron - antagonista 5- celular): HT3); 1. Análogos do ácido fólico: 1.2. Disfunção do nervo acústico; 1.1. Metotrexato (PROVA): é um antagonista do ácido 1.3. Disfunção renal (nefrotoxicidade); fólico que se liga ao sítio catalítico ativo da 1.4. Baixa mielossupressão: diidrofolato redutase, interferindo na síntese da forma reduzida. A ausência desse co-fator interrompe a síntese de timidilato, interferindo assim na formação de DNA, RNA e proteínas. É 2. Carboplatina: derivado da cisplatina. Produz menor administrado por via intravenosa, intratecal ou nefrotoxicidade, neurotoxicidade e ototoxicidade que a oral. Pacientes devem receber bicarbonato de cisplatina, náuseas e vômitos menos intensos. A sódio para alcalinizar a urina durante e depois de toxicidade que limita a dose é a mielossupressão. receber altas doses de Metotrexato e 1-2 litros de Aprovada para o tratamento de câncer ovariano fluidos antes de iniciar o tratamento. Os efeitos avançado em associação com ciclofosfamida: adversos consistem em: mucosite, diarreia, depressão da medula óssea com leucopenia e trombocitopenia: Toxicidade dos agentes alquilantes: Observação: o tetraidrofolato fornece o grupo Metil para conversão de Uracila em Timina. 23/07/2023 Pág. 27 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) Observação: o ácido folínico/Leucovorina permite 2.2. Fosfato de fludarabina (monofosfato de 2-fluoro- a ocorrência da síntese de alguma arabinofuranosiladenina): sofre desfosforilação a purina/pirimidina na presença de inibição da 2-fluoro-arabinofuranosiladenina, sendo então diidrofolato redutase, de modo a que alguns fosforilado intracelularmente ao trifosfato pela processos normais de replicação de DNA e desoxicitidina cinase. Esse metabólito interfere na transcrição de RNA possam ter lugar. O ácido síntese de DNA ao inibir a DNA polimerase e a folínico é administrado na altura apropriada a ribonucleotídeo redutase e também desencadeia seguir ao metotrexato como parte de um plano o processo de apoptose. É utilizado quimioterapêutico completo (diminuir o efeito principalmente no tratamento do linfoma não- adverso para um grupo de células), no qual poderá Hodgkin de baixo grau e da leucemia linfocítica "resgatar" do metotrexato as células da medula crônica. É administrado por via parenteral. A óssea e da mucosa gastrointestinal. O ácido mielossupressão é a toxicidade que limita a dose folínico estabiliza a interação entre o nucleotídeo do fármaco. formado pelo 5-fluorouracil e a timidilato- 2.3. Cladribina (2-clorodesoxiadenosina) – Análogo à sintetase, por isso o ácido folínico tem sinergismo nucleosídeo (nucleotídeo menos o fosfato): atinge com o 5-fluorouracil. concentrações intracelulares elevadas. É fosforilada pela desoxicitidina cinase e incorporada no DNA. Provoca ruptura das fitas de DNA e perda de NAD. Seu principal efeito adverso consiste em mielossupressão com redução no 2. Análogos das purinas (GA): número de células CD4 e CD8. É indicada para 2.1. Mercaptopurina: análogo da purina que inibe a tratamento de linfoma não-Hodgkin de baixo grau, síntese de DNA. Deve ser metabolizada pela leucemia linfocítica crônica e leucemia de células hipoxantina-guanina-fosforribosil transferase à pilosas. forma de nucleosídeo (ácido-6-tioinosínico) que 3. Análogos das pirimidinas (CUT): por sua vez, inibe várias enzimas envolvidas na 3.1. Fluorouracil: o 5-fluorouracil é convertido em 5- interconversão de nucleotídeos de purina. A fluorouridina-5-trifosfato, que é então tioguanina inibe várias enzimas na via dos incorporado no RNA, onde interfere no nucleotídeos de purina. O nucleotídeo de 6- processamento do RNA e na tradução do RNAm. tioguanina é incorporado ao DNA, onde induz Além disso ele é convertido em 5- quebra de filamentos e emparelhamento fluorodesoxiuridinato-5-trifosfato, que pode ser incorreto de bases. incorporado no DNA celular, resultando em inibição da síntese e função do DNA. Inibidor da timidilato-sintetase. Constitui o fármaco mais extensamente utilizado para o tratamento do câncer colorretal. Além disso pode ser utilizado no tratamento de: cânceres de estômago, mama, pâncreas, fígado. E administrado por via intravenosa, não sendo administrado por via oral, devido sua biodisponibilidade ser errática em virtude da presença de altos níveis da enzima de degradação (diidropirimidina desidrogenase) na mucosa intestinal: 23/07/2023 Pág. 28 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) 3.2. Capecitabina: sofre extenso metabolismo no fígado pela enzima carboxilesterase no composto 5'-desoxi-5-fluorocitidina. Esta por sua vez, é convertida em 5'-desoxi-5-fluorouridina pela citidina desaminase. A 5'-desoxi-5-fluorouridina é então hidrolisada pela timidina fosforilase a fluorouracil no tumor (a expressão da timidina 3.4. Gencitabina (análogo da citidina): é inicialmente fosforilase se encontra aumentada em uma ampla fosforilada pela desoxicitidina cinase e a seguir, variedade de tumores sólidos). Pró-fármaco da 5- por outras nucleosídeo cinases às formas di e fluorouracil. É recomendada para o tratamento de trifosfato de nucleotídeo, que inibem a síntese de câncer de mama metastático, câncer colorretal DNA. Foi inicialmente aprovada para o câncer metastático. A incidência de efeitos adversos pancreático, porém é amplamente utilizada no (mielossupressão, náusea, vômitos, mucosite) é tratamento do câncer de pulmão e câncer vesical. menor quando comparada com o fluorouracil: A mielossupressão constitui o principal efeito tóxico que limita a dose do fármaco: 3.3. Citarabina (análogo da citidina): é fosforilado pela desoxicitidina cinase e posteriormente transformada em trifosfato, inibindo competitivamente a DNA-polimerase e resultando em bloqueio da síntese de DNA. A citarabina também é incorporada ao DNA e RNA. Sua Alcaloides vegetais (origem vegetal – inibem a mitose): atividade limita-se quase exclusivamente ao 1. Vimblastina: o processo determina a parada da mitose tratamento da leucemia mielógena aguda. na metáfase, com dissolução do fuso mitótico e interferência na segregação dos cromossomos. Os efeitos tóxicos incluem náusea, vômito, mielossupressão e alopecia. Possui atividade no tratamento da doença de Hodgkin, linfomas não- Hodgkin e câncer de células germinativas; 2. Vincristina: seu mecanismo de ação é idêntico ao da vimblastina. Tem sido eficaz na remissão da leucemia linfoblástica aguda em crianças, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, mieloma múltiplo, neuroblastoma, rabdomiossarcoma. O principal efeito tóxico que limita a dose do fármaco consiste em neurotoxicidade, que se manifesta na forma de neuropatia sensitiva periférica, embora se tenha observado disfunção no sistema nervoso autônomo (hipotensão ortostática, íleo paralítico, ataxia, convulsões, paralisia de nervos cranianos e coma). Outro efeito adverso potencial consiste na síndrome de secreção inapropriada de vasopressina. A 23/07/2023 Pág. 29 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) mielossupressão costuma ser mais leve que a produzida Antibióticos antitumorais. pela vimblastina; 1. Antraciclinas (PROVA): dois congêneres, o 3. Vinorelbina: é um alcaloide semissintético da vinca, cujo doxorrubicino e o daunorrubicina são os mais mecanismo é idêntico ao da vimblastina e vincristina. conhecidos, porém vários análogos das antraciclinas já Possui atividade no câncer pulmonar e no câncer de passaram para uso clínico, idarrubicina, epirrubicina e mama. A mielossupressão com neutropenia constitui o mitoxantrona. Toda a classe de antraciclinas exerce sua efeito tóxico que limita a dose do fármaco, porém foi ação citotóxica através de 4 mecanismos principais: também relatada a ocorrência de náusea, vômito e 1.1. Inibição da topoisomerase II; elevações transitórias das provas de função hepática e 1.2. Ligação de alta afinidade ao DNA, com neurotoxicidade; consequente bloqueio da síntese de DNA e RNA; 4. Epipodofilotoxinas: a etoposida e a teniposida são 1.3. Cisão de fitas simples e duplas de DNA; derivados semissintéticos da podofilotoxina (extraída 1.4. Impede o reparo (complexação com DNA e da raiz do podófilo). Seus mecanismos são baseados na topoisomerase II); inibição da topoisomerase II. É necessário reduzir a dose 1.5. Ligação as membranas celulares, alterando sua na presença de disfunção renal. A etoposida apresenta fluidez e transporte de íons; atividade no câncer de células germinativas, câncer de 1.6. Produção de radicais livres de semiquinona e pulmão, câncer gástrico, linfoma de Hodgkin e não- radicais de oxigênio livre (este estabelecido como Hodgkin e como terapia no transplante para câncer de causa de cardiotoxicidade) - proteção com mama e linfomas. A teniposida limita-se à leucemia agentes antioxidantes - tocoferol ou quelante do linfoblástica aguda: ferro – dexrazoxano (PROVA). 5. Camptotecinas: inibem a atividade da topoisomerase I. A topotecana é indicada para tratamento de câncer ovariano avançado e câncer de pulmão. A irinotecana é uma pró-droga (metabólito SN-38). A irinotecana é indicada para tratamento de câncer colorretal metastático. A mielossupressão e diarreia são os efeitos adversos mais comuns; 6. Taxanos: o paclitaxel é um éster alcaloide derivado do teixo ocidental e do teixo europeu. Induz polimerização da tubulina resultando em inibição da mitose e divisão celular. Produz o aparecimento de feixes de microtúbulos e estruturas aberrantes derivadas de microtúbulos na fase mitótica. Possui atividade contra câncer ovariano, câncer de mama avançado, câncer de pulmão, esofágico, prostático e vesical, bem como no 2. Mitoxantrona: sarcoma de Kaposi relacionado com a AIDS. O docetaxel apresenta mecanismo de ação idêntico ao do paclitaxel. Foi aprovado para uso como terapia no câncer de mama avançado e câncer de pulmão. Os principais efeitos adversos consistem em depressão da medula óssea e neuropatia periférica. 23/07/2023 Pág. 30 IB303 – Farmacologia Teórica – P3 – Resumo (Carvalhosa) 3. Dactinomicina: liga-se fortemente ao DNM, inibindo todas formas de síntese de RNA DNA-dependente. É utilizada no tratamento de tumores infantis (tumor de Wilms, sarcoma de Ewing). 23/07/2023 Pág. 31