ENDOKRİNOLOJİNİN TEMEL İLKELERİ PDF

DHF 255 ENDOKRİNOLOJİNİN TEMEL İLKELERİ Dr. Öğr. Üyesi Zeynep Çalışkan  İçerik Tanımlar Hormonların rolü Hormon sınıflaması Endokrin organların kontrol ve organizasyonu – Basit kontrol – Negatif feedback kontrol –...

DHF 255 ENDOKRİNOLOJİNİN TEMEL İLKELERİ Dr. Öğr. Üyesi Zeynep Çalışkan  İçerik Tanımlar Hormonların rolü Hormon sınıflaması Endokrin organların kontrol ve organizasyonu – Basit kontrol – Negatif feedback kontrol – Pozitif feedback kontrol – İnhibitör kontrol – Endokrin ritimler Endokrin hastalıklar  Endokrinoloji Hormonların çalışması ve onların ilişkilerini inceleyen bilim dalı Endokrin bezler: Hormon salgılayan spesifik bezler Endokrin sistem: Hormon salgılayan hücreler, destekleyen dokular, hedef hücreler ve hormonlardan oluşur Endokrin sistemin fonksiyonları: a) Metabolik hız, su dengesi ve elektrolit dengesini düzenleyerek sabit bir internal çevrenin oluşmasını sağlar (homeostaz) b) Vücudun stresli durumlarla başa çıkmasını sağlar c) Düzenli büyüme ve gelişmeyi sağlar d) Üreme ve farklılaşmayı kontrol eder e) Kırmızı kan hücrelerinin üretimini düzenler f) Otonom sinir sistemi ile birlikte dolaşım ve sindirim sistemini düzenler  Hormon nedir? Hormonlar çok hücreli organizmalarda hücre içi ve dışı haberleşmeyi düzenleyen kimyasal yapılardır Haberleşme merkezi sinir sistemi (MSS) ve endokrin sistemin ortak çalışması - hipotalamus Yunancadan gelen hormon terimi aktiviteyi uyandırmak, canlandırmak anlamındadır Bu terim ilk kez 1904 yılında sekretinin etkisini açıklamak üzere kullanılmıştır (Ernest Starling ve William Baylins) Hormonlar spesifik dokularda sentezlenen, etki yerlerine ulaşmak için kana direkt salgılanan ve bazı spesifik dokuların aktivitelerini değiştiren maddeler olarak tanımlanır  Hormonlar tanımlanırken -Edward Doisy, St Louis University School of Medicine, USA, 1936- 1.Bezden salgılanmalıdır (internal sekresyon) 2.Salgıları saptama yolları olmalı 3.Bezlerden saflaştırılmış salgılar elde edilmeli 4.Saf hormon izole edilip, yapısı belirlenmelidir 5.Hedef hücrede belli reseptörler ile etki etmeli, bu etki azalıp artırılabilmeli  Hormonların rolü Hormonlar özel hücrelerce sentezlenir (endokrin bezler) Etkilerini hedef hücredeki özel reseptörlerine bağlanarak gösterirler Hedef dokuda istenen cevabı oluştururlar  Hedef hücre nedir? Hormonların etkiledikleri spesifik doku ve hücreler İnsanda yaklaşık 200 çeşit farklılaşmış hücre vardır. Bunların bir kaçı hormon üretir fakat insanda bulunan 75 trilyon hücrenin tümü bilinen yaklaşık 50 kadar hormonun biri veya birçoğu için hedeftir.  Hedef dokularda hormonların etkileri şu şekilde gruplandırılır: Metabolik yolun hızı üzerinde düzenleyici etki (insülinin glikolizi hızlandırıcı etkisi) Diğer hormonların sentezi ve salgılanması üzerine uyarıcı/inhibe edici etki (hipotalamus hormonları tarafından ön hipofiz hormonlarının sentez ve salgılanmasının düzenlenmesi) Hormon olmayan bileşiklerin sentez ve salgılanmalarının değişmesi (östrojenlerin cinsiyet hormon bağlayıcı globulin sentezini uyarmaları) a. Tropik hormon: Diğer Temel endokrin bezlerinin yerleri endokrin bezleri etkileyen hormon (ACTH- adrenal bez uyarılır ve glukokortikoidler salınır) b. Nontropik hormon: Yalnızca endokrin olmayan hedef dokular üzerine etkilidir (arka hipofizden salınan vazopressin böbrekleri etkiler ve vücudun su dengesi düzenlenir)  Hipotalamus Beynin ufak bir bölgesinde yer alan hipotalamus endokrin sistemin koordinasyon merkezidir Hipotalamus kısa-süreli elektriksel mesajları iletmek için motor sinirleri, uzun-süreli kimyasal mesajları iletmek için hormonları kullanır Sinir sisteminden gelen uyarıları alır ve iletir Hipotalamus hipofiz bezine gönderilen 7 farklı ‘salgılatıcı’ hormon üretir Her bir salgılatıcı hormon hipofizi uyarır ve hipofiz buna karşılık gelen hormonu salgılar. Bu hormonlar endokrin beze ulaşır ve belirli bir endokrin hormonun üretimini başlatır Hormon salgılanmasının sinir sistemi ile düzenlenmesi pek çok hormon için geçerlidir  Hipofiz bezi Hipotalamusun altına yerleşmiştir ve fonksiyonel olarak iki ayrı bölgeye sahip 9 temel hormon üretilir 1. Arka hipofiz: hipotalamustan köken alan pek çok nöronun akson uçlarını içerir. Bu nöronlar oksitosin ve vazopressin üretir, bu hormonlar salgı veziküllerinde uyarı geldiğinde salgılanmak üzere depolanır 2. Ön hipofiz: hipotalamik hormonlara cevap vererek, tropik hormonları üretir ve diğer endokrin bezleri (adrenal korteks, tiroid bezi, overler ve testisler) uyarır. Bu bezlerden salınan spesifik hormonlar kanla birlikte hedef dokulara taşınır.  Hormonların etki şekilleri Hormon tipi Etki Örnek Endokrin Endokrin hücrede sentezlenir, kana salınır, uzak bir TSH bölgede bulunan reseptöre bağlanır Parakrin Endokrin hücrede sentezlenir, doku içi alana salınır, Somatostatin bitişik veya yakın hücredeki reseptöre bağlanır Otokrin Endokrin hücrede sentezlenir, doku içi alana salınır, Somatostatin sentezlendiği hücredeki reseptöre bağlanır Nörokrin Nöronlarda sentezlenir, hücre dışı alana salınır, bitişik Kalpte sinir ucunda veya yakın hücredeki reseptöre bağlanır sentezlenen Noradrenalin Nöroendokrin Sinir sonlarında sentezlenir, kan dolaşımına salınır, uzak Adrenal bezlerden bir bölgede bulunan reseptöre bağlanır sentezlenen Noradrenalin Nörotransmisyon Nöronlarda sentezlenir, sinir uçlarından salınır, sinapsı Asetilkolin geçer ve diğer nörondaki reseptöre bağlanır  Hormonların hedef hücrede tanınması Hormonların hedef hücreyi etkileyebilmeleri hücre ile ilişkili tanıyıcı ve bağlayıcı moleküller ile sağlanır (reseptör) Reseptörler glikoprotein yapısındadır Hormon reseptör etkileşiminde hidrofobik ve elektrostatik mekanizmalar var. Anahtar hormon/kilit reseptör Hormon-reseptör kompleksinin oluşumuyla hücre içi metabolik olayı etkileyecek sinyal oluşumu mekanizması uyarılır, hücrenin cevabı bu efektörün reseptörden çözülmesi ile son bulur. Reseptörler hücre içi (sitoplazma ve çekirdek) ve hücre yüzey (membran) olmak üzere ikiye ayrılır  Hormon-reseptör etkileşiminin özellikleri: 1. Bağlanma spesifik olmalıdır 2. Bağlanma doyurulabilir olmalıdır. Bütün reseptörler uyarıldığında maksimum yanıt elde edilir 3. Bağlanma beklenen biyolojik cevaba ait konsantrasyon sınırları içerisinde gerçekleşmeli 4. Hormon dolaşımda uzun süre yüksek düzeyde kaldığı zaman hücre reseptörlerini inaktive ederek veya hücre yüzeyinden uzaklaştırarak hormona yanıtsız kalmasına desansitizasyon denir. Hormon reseptörlerinin spesifitesi ve seçiciliği  Hormonların Sınıflandırılması Hormonlar yapıları çözünürlük özellikleri reseptörlerinin yerleşimi ve etki mekanizmasına göre sınıflandırılabilir  1. Hormonlar yapılarına göre 1.Peptid, protein ve glikoprotein yapılı hormonlar 2.Amino asit türevi hormonlar 3.Steroid yapılı hormonlar 4. Eikozonoidler 5. Retinoidler  1. Peptid, protein ve glikoprotein yapılı hormonlar Tirotropin salgılatıcı hormon (TRH) Kalsitonin Kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) İnsülin Glukagon Büyüme hormonu salgılatıcı hormon (GHRH) Pankreatik polipeptid (PP) Somatostatin Eritropoietin Gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) Kolesistokinin Adrenokortikotropik hormon (ACTH) Sekretin Melanosit stimülan hormon (MSH) Gastrin Büyüme hormonu (GH) Relaksin Plasental laktojen Prolaktin İnsan koryonik gonadotropini (hCG) Antidiüretik hormon (ADH) Luteinizan hormon (LH) Oksitosin Folikül stimülan hormon (FSH) Parathormon (PTH) Tiroid stimülan hormon (TSH) * αβ heterodimer * α zincir tüm hepsinde aynı, β zincir hormonların birbirinden ayrılmasını sağlar  2. Amino asit türevi hormonlar Tiroksin (T4) Triiyodotronin (T3) Adrenalin (epinefrin) Tirozin Noradrenalin (norepinefrin) Dopamin Serotonin Triptofan Melatonin  3. Steroid hormonlar Kolesterolden sentez Glikokortikoidler ve kortizol Aldosteron Progesteron Testosteron Östrojen Kalsitriol (D vit)  4. Eikozanoid Hormonlar Bir yağ asidi olan araşidonik asitten türevlenirler Prostoglandin Tromboksanlar Lökotrienler  5. Retinoid Hormonlar Prohormon retinol β-karotenden sentezlenir Pek çok doku retinolü retinoik aside (RA) çevirir RA büyüme ve farklılaşma için gerekli proteinlerin sentezini düzenler Fazlası doğum defektlerine neden olur  2. Çözünürlük özelliklerine göre hormonlar Grup I hormonlar (lipofilik) Grup II hormonlar (hidrofilik)  Grup I hormonlar Lipofilik Steroid hormonlar, tiroid hormonları, retinoidler Salındıktan sonra plazmada taşıyıcı proteinlere bağlanır Yarı-ömrü uzundur Plazma zarını geçtikten sonra hedef hücrelerin sitoplazma veya çekirdeğinde bulunan reseptörler ile etkileşir  Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. Blood 1. Hormone passes plasma through plasma membrane Lipophilic hormones Plasma membrane Cytoplasm Nucleus 2. Inside target cell the hormone Receptor binds to a receptor protein 3. Hormone-receptor in the cytoplasm complex binds to or nucleus hormone response element on DNA, 5. Change in protein regulating gene synthesis is transcription cellular response mRNA Protein DNA 4. Protein synthesis Hormone response element  Grup II hormonlar Hidrofilik Peptid ve protein yapılı hormonlar ve katekolaminler Plazma zarından geçemeyecek kadar büyük ya da polar yapılıdırlar Yarı ömürleri kısadır Plazma zarındaki spesifik reseptörlere bağlanır  Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. 1. Receptors Function as Kinase Enzymes 2. Receptors Activate G Proteins Hormones Second messenger- Hormone GPCR GPCR generating enzyme Receptor b g GDP a GTP GTP Inactive G Active G Second Inactive protein protein messenger Active kinase domain Active ATP ADP Inactive Protein protein kinase kinase Target Target Phosphorylated proteins protein protein Cellular Cellular response response  Grup 1 Grup 2 Tip Steroid, Tiroid, Protein, Polipeptid, Kalsitriol, Retinoid Glikoprotein, Katekolamin Çözünürlük Lipofil Hidrofil Taşıyıcı Protein Var Yok Plazma Yarı ömrü Uzun (saat) Kısa (dakika) Reseptör Hücre içi Hücre dışı İkinci haberci Reseptör-hormon cAMP, cGMP, Ca+2, DAG, kompleksi 3. Reseptörlerinin yerleşimine göre Reseptörler Hücre içi Hücre yüzey reseptörleri reseptörler (peptid, protein ve aa türevi) Nükleer Sitoplazmik (Tiroid hormonu, kalsitriol, (Glukokortikoidler) retinoik asit, testosteron)  4. Etki mekanizmalarına göre Grup I. Hücre içi reseptörlere bağlanan hormonlar Androjenler Östrojenler Progesteron Kalsitriol Retinoik asit Tiroid hormonları (T3 and T4 ) Glukokortikoidler Mineralokortikoidler  Grup II. Hücre yüzey reseptörlerine bağlanan hormonlar a. İkinci habercisi cAMP olanlar b. İkinci habercisi cGMP olanlar c. İkinci haberci kalsiyum ve/veya fosfotidilinozitol olanlar d. Tirozin kinaz veya fosfataz kaskadı kullanan hormonlar  *Hormon Sentezi Protein yapılı hormonlar granüllü ER üzerindeki ribozomlarda Preprohormon (+sinyal peptidi) → prohormon → hormon Prohormondan genellikle tek bir aktif hormon oluşur, bazen birden fazla (POMC) Prohormon daha ileri modifikasyon ya da glikozilasyondan önce veziküllerde depolanır Çoğunlukla Ca bağımlı ekzositozla hücre dışına salınır Protein yapıda olmayan hormonların çoğu öncül maddelerden enzimatik olarak sentezlenir (kolesterol, Tyr, Trp) Eikazonoid türevi hormonlar araşidonik asitten sentezlenir ve depolanmazlar  *Hormonların taşınması * Hormonların büyük kısmı hidrofilik yapıdadır ve hedef dokuya transport proteine bağlanmadan ulaşır * Hidrofobik yapıda olan steroidler, tiroid hormonları ve retinoidler spesifik proteinlere bağlanarak taşınır. Taşıyıcı proteinler; * 1.Cortisol-binding globulin (CBG) * 2.seks hormon-binding globulin (SHBG) * 3.tiroksin-binding globulin (TBG) * 4.albumin * Az kısmı serbest formda bulunur ve esas biyolojik aktiviteden bu şekli sorumludur * Hormonlar transport proteine nonkovalent olarak bağlanır.  *Hormonların depolanması Protein ve polipeptid hormonlar: * Golgide veziküllerde genelde 1 günlük ihtiyacı karşılayacak miktarda hormon depolanır. Steroid hormonlar: * Sentez sonrası depolanmadan salgılanır. Katekolamin ve Tiroid hormonlar: * Katekolaminler ATP ile birlikte depolanırlar. * Tiroid hormonları tiroid bezinde birkaç haftalık depolanır  *Hormonların Yıkımı Hormonların inaktivasyonu farklı yollarla gerçekleşir: *Kan ve ekstraselüler sıvılarda enzimatik olarak parçalanır *Hormon-reseptör kompleksi hedef hücre içine endositozla alınır, hücre içinde parçalanır, açığa çıkan reseptör plazma membranına geri döner *Karaciğerde hormon enzimatik reaksiyonlarla inaktif metabolitlerine dönüştürülerek safrayla atılır *Başka bir hormona değişir (testosteronun östrojene aromatizasyonu) *Böbrekten idrar yoluyla atılır  *Hormonların salgılanması *Hormonlar belirli bir düzen içinde salgılanırlar. Salgılanma düzeni, sinir sistemi ile negatif ve pozitif geri beslenme ile kontrol edilir. *Ancak negatif geri besleme hormonların salgılarının düzenlenmesinde primer rol üstlenir. *Peptid ve protein yapılı hormonlar ile katekolaminler ekzositoz ile hücre dışına salgılanır. *Steroid ve tiroid hormonları basit difüzyon ile salgılanır.  Hormonal düzenleme sistemi çeşitli aşamalar içerir; 1.Biyosentez salgı-bez hücresi 2.Taşınma-transport dolaşım sistemi 3.Metabolizması karaciğer 4.Atılım –ekskresyon böbrek 5.Etkileri hedef hücre  Endokrin organların kontrol ve organizasyonu Hormonların sentez ve salınımları kontrol sistemleri ile düzenlenir Endokrin organların çoğunun regülasyonunda ön hipofiz bezi merkezi rol oynar Temel endokrin aksı: Hipotalamus Hipofiz Son organ  a)BASİT KONTROL Hormon sinyali hem büyüklüğü hem de süresi açısından kısıtlıdır, bu nedenle sadece geçici yanıt uyarılır. Pozitif sinyalin arka plan gürültüsünden ayrılması için, belirli bir eşik değerin altındaki sinyallere yanıt oluşmaz; eşik değeri aşması lazımdır Örnek : hipotalamustan gonadotropin-salgılatıcı hormonun (GnRH) pulsatil salınması  b) NEGATİF FEEDBACK En yaygın regülasyon tipi Hormon hedef hücreyi sıklıkla başka bir hormon salgılaması için uyarır, daha sonra bu hormon ilk hormonun üretimini inhibe eder Hormon sekresyonu metabolik süreçler ile de düzenlenebilir. Örn: kan kalsiyum düzeyinin azalması parathormonu (PTH) arttırır. PTH etkisiyle kan kalsiyum düzeyinin artması, PTH salgılanmasını inhibe eder  c) POZİTİF FEEDBACK Bu mekanizma ile başlangıç yanıtı daha artar Örnek : 1. Menstruel siklusun foliküler fazının sonunda plazmada östrojen artması GnRH artışına bu da LH salınımının indüklemesine yol açar 2. Doğum esnasında gergin reseptörler oksitosin salınımını uyarır, bu hormon uterus kasılmasını sağlar ve gergin reseptörleri daha fazla aktive eder. Kurulan pozitif feedback mekanizma sadece doğum bitince biter  d) İNHİBİTÖR KONTROL Bazı hormonların sekresyonu inhibitör kontrol altında olabilir Örnek: 1.Somatostatin sekresyonu arttığında, GH sekresyonu azalır 2.Prolaktin de dopaminin tonik inhibisyonu altındadır  ENDOKRİN RİTİMLER Hormonlar ritmik şekilde salınır ve bu ritimlerin kontrolü sinir sistemi (ör. hipotalamus) tarafından yapılır Ritimlerin bir kısmı çevreden bağımsız, bir kısmı dış faktörlere (örn. 24 saatlik aydınlık/karanlık siklusu) bağlıdır. – Kortizol salınımı 04.00-08.00 saatleri arasında maksimum, gece ise minimumdur – GH ve prolaktin uykudan yaklaşık bir saat sonra maksimuma ulaşır – Melatonin uykuda salınır – Östrojen ve progesteron aylık dönemde değişim gösterirler (menstrüel siklus).  Endokrin sikluslar 1. Sirkadiyen = 24 saatlık siklus 2. Ultradiyen < 24 saatlik siklus Örn. GnRH salınımı 3. İnfradiyen > 24 saatlik siklus Örn. Menstrual siklus  * Endokrin fonksiyon bozuklukları Klinik endokrin bozukluklar, genellikle fazla (hiper), az (hipo) veya düzensiz hormon üretimi ile ortaya çıkar *Aşırı miktarda hormon salgılanması *Yetersiz miktarda hormon salgılanması *Hormona karşı doku duyarlılığında azalma  * Yetersiz hormon salgılanması Hormona özgü hipofonksiyon belirtileri ile karakterize Endokrin hücre sayısında yetersizlik Hormonu kodlayan genin eksikliği veya kusuru Ön madde eksikliği, enzim eksikliği, sentez koşullarının sağlanamaması Adrenal korteks, tiroit ve gonad hormonları için tropik hormonun sentez ve salgılanmasında azalma (sekonder hipofonksiyon)  * Aşırı miktarda hormon salgılanması Hormona özgü hiperfonksiyon belirtileri ile karakterize Endokrin bezin büyümesi (tümörler) Otoimmün hastalıklar Benzer yapılı aşırı miktardaki hormonun çapraz bağlanması Ektopik olarak hormon sentezi Adrenal korteks, tiroit ve gonad hormonları için tropik hormonun sentez ve salgılanmasında artma (sekonder hiperfonksiyon)  * Hormona karşı duyarlılığın azalması Hormona özgü hipofonksiyon belirtileri ile karakterize Reseptör veya postreseptör mekanizmalardaki bozukluklar nedeniyle olur Dolaşımdaki hormon düzeyi artar