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HEPATITIS VIRAL FUNCIÓN VIRAL Recodemos que el hígado es un órgano muy irrigado que tiene funciones muy variadas. Entre esas funciones están el metabolismo de la bilirrubina, metabolismo de drogas, otras. (no lo dice, pero explicará el cuadro) Metabolismo bilirrubinas...

HEPATITIS VIRAL FUNCIÓN VIRAL Recodemos que el hígado es un órgano muy irrigado que tiene funciones muy variadas. Entre esas funciones están el metabolismo de la bilirrubina, metabolismo de drogas, otras. (no lo dice, pero explicará el cuadro) Metabolismo bilirrubinas Metabolismo drogas Otras Hemólisis (hemo) Biliverdina Citocromos Síntesis de proteínas Bilirrubina Albumina, PCR Bil. No conjugada Vesícula Intestino Lipofílicas Factores coagulación Circulación (riñón poca Hidrofilícas Complemento cantidad) * En circulación hay principalmente B F o no conjugada El metabolismo de la bilirrubina. , § La bilirrubina procede de la degradación de los grupos hemo de la sangre, de los glóbulos rojos. Posteriormente se genera biliverdina, después bilirrubina, luego bilirrubina no conjugada después la bilirrubina conjugada y posteriormente una vez que la bilirrubina pasa a la vesícula biliar es liberada en el intestino delgado para seguir con algunos procesos fisiológicos como la degradación de grasas en el intestino, color de las heces y transporte de ciertos desechos por intestino, esa bilirrubina es eliminada posteriormente en las heces. § Alguna fracción de la bilirrubina no es excretada por la vesícula biliar ni por heces si no que se reabsorbe por circulación y posteriormente es filtrada por los riñones y eliminada por vía urinaria entonces también es importante saberlo ya que muchas manifestaciones por daño hepático o de algunas alteraciones a nivel de hepatocitos puede visualizarse o sospecharse con alguna alteración en la función urinaria. ⇢ Alteraciones como la presencia de ciertas sustancias como por ejemplo en la bilirrubina como tal o urobilinógeno en la orina. Metabolismo de las drogas § En el hígado hay una serie de citocromos encargados de conjugar y metabolizar diferentes compuestos químicos, así como drogas Lipofílicas e Hidrofilícas § Otras funciones entre tantas que tiene el hígado de tiene el hígado que son la síntesis de diversas proteínas como la albumina, también de proteínas de fase aguda como las proteínas C reactiva § Desde el punto de vista de la coagulación aporta factores de coagulación § Aporta en el complemento ⇢ Una gran parte del complemento se sintetiza en el hígado ALTERACIONES EN LA FUNCIÓN HEPÁTICO Evaluación Etiologia Función Diagnóstico Hepatica AST, ALT, BT, Tratamiento, BI, BD, GGT seguimiento. Cuando un Pte ingresa a un servicio o a la consulta medica para ser evaluado, por el profesional en salud y tiene alguna alteración de la función hepática, tiene que ser sometido a estudios mas profundos. § La evaluación de la función hepática por lo general incluye algunas enzimas involucradas en toda la parte del metabolismo hepático como: ⇢ Aspartato aminotransferasa (AST) Estos son los analitos marcadores que ⇢ Alanina aminotransferasa (ALT) se pueden determinar para evaluar ⇢ Bilirrubina total (BT) la función del hígado o si tiene ⇢ Bilirrubina Indirecta (BI) alguna alteración ⇢ Bilirrubina directa (BD) ⇢ Gamma glutamil transpeptidasa (GGT) Una vez que se logra documentar una alteración, tiene que conocerse o investigarse la causa de esa alteración para poder establecer un diagnostico y posteriormente dar un Tx con su eventual seguimiento. Las causas de una alteración hepática son muy variadas (las que están en el recuadro) § Enfermedades autoinmunes ⇢ Destrucción de hepatocitos de manera autoinmune ⇢ Hepatitis de manera autoinmune ⇢ Lupus eritematoso sistémico ⇢ Leptospirosis ⇢ RMSF (Fiebre manchada montañas rocosas) ⇢ Sífilis secundaria Hay un montón de agentes con los que puede generarse alguna alteración hepática como: § Reacciones a ciertas drogas ⇢ Acetaminofén § Anticonceptivos orales § Antibióticos § Alcohol § Infecciones virales ⇢ Virus de hepatitis (5, los que vamos a ver) VIRUS DE HEPATITIS A (HAV) Hay que recordar que el virus de hepatitis es un: § Picorna virus ARNSS+ § Es un virus pequeño § Virus mas común de hepatitis en el mundo § Transmisión ↳ Aguda. ⇢ Fecal/oral Más probable - ⇢ Contacto cercano/ directo entre personas § Tasa de incidencia ⇢ Ligada a factores socioeconómicos, esto quiere decir países en desarrollo como los nuestros hay una relativamente mas alta incidencia en comparación a países mas desarrollados como USA/CANADA y Europa ⇢ En el mapa podemos ver países como África, Suramérica, Rusia (baja prevalencia), México, Centroamérica todas estas regiones de países en desarrollo la prevalencia e incidencia es de intermedia a alta. ⇢ Europa/ USA/ Canadá prevalencia es baja en comparación a nuestros países ⇢ Esta prevalencia se debe a varios factores: ⇢ En países desarrollados hay sistema de sanidad o de salud muy potentes. Costa Rica es un país C con un sistema de salud muy potente entonces se parece mucho a esas condiciones a estos países. Los brotes se dan principalmente en escuela por los niños por la carencia en los hábitos de higiene de los niños y en algunos adultos jóvenes ⇢. Cuando se viaja a países endémicos se aumenta la posibilidad de contagiarse con Hepatitis A ⇢ En poblaciones homosexuales (hombres con hombres) hay mayor incidencia y prevalencia de Hepatitis A ⇢ Uso de drogas intravenosas PATOGÉNESIS § Asintomático casi siempre § Complicaciones en enfermedades crónicas del hígado principalmente en ptes HIV+ § Síntomas: (cuando lo presentan) ⇢ Ictericia ⇢ Fiebre ⇢ Malestar generalizado § No hay Tx pero es autlimitada y se resuelve en un periodo de un mes aproximadamente. § Vacunas ⇢ Vacunación de población en riesgo § Saber y considerar que NUNCA PRESENTA CRONICIDAD ⇢ Es un virus que nunca va a persistir de manera crónica. Es importante para Dx diferencial con otros virus y para efectos de banco de sangre. Por ejemplo, una persona tuvo Hepatitis A en la niñez eso quiere decir que como no presenta cronicidad si llega a donar 20 anos después no va a haber ningún problema si lo que tiene positivo es una IgG que lo que evidencia es una infección pasada ya resuelta. Migracion a higado: Ingreso via oral circulanción sanguinea Detectables PV en Elevación de heces en fase aminotransferasas aguda § La vía de infección es la vía fecal/oral una vez que ingresa migra a hígado por medio de la circulación sanguínea y ahí se replica, en hígado. § Hay partículas virales detectables en heces durante la fase aguda § Elevación de las aminotransferasas ⇢ Una vez que llega el paciente y tiene alteración de la función hepática por ejemplo de Aspartato aminotransferasa (AST), Alanina aminotransferasa (ALT) hay que averiguar la etiología de esa elevación. § En el grafico podemos ver la infección en el tiempo de la siguiente manera: ⇢ Al inicio hay una viremia por la migración al hígado, posteriormente se pueden detectar virus en las heces y comienza la elevación de algunas enzimas como la ALT, AST. También una elevación de la IgM por la respuesta aguda, esa IgM comienza a caer y cerca de las dos semanas sus niveles son bajos pero podemos detectar IgG, esta se mantiene durante el resto de la vida.  HEPATITIS E VIRUS (HEV) § Es un virus muy similar en cuanto a la fisiopatología, vía de transmisión al virus de la hepatitis A, sin embargo, no es un picornavirus. § Este pertenece al genero de Orthohepevirus de la familia hepeviridae § Transmisión fecal-oral, alimentos y aguas contaminadas § Endémico en países en desarrollo Icoscedrico § Prevalencia mas alta en niños y adultos jóvenes § Mortalidad 20% preñadas Mujeres embarazada) => § Fisiopatología similar a las demás, asintomática mediada por el Sistema inmune. § El HEV tiene 4 genotipos (no hay que saber la diferencia entre ellos) pero si es importante es que debemos saber que se distribuye en países en desarrollo § El principal virus esta en países desarrollados (marcados en naranja) USA- CANADA etc. Es el genotipo 3 (HEV3) § Las manifestaciones clínicas a nivel hepático son básicamente autolimitadas, existen factores de riesgo como embarazo y algunas enfermedades crónicas del hígado, también tiene algunas manifestaciones extra hepáticas como alteraciones neurológicas o a nivel renal, en algunos casos pancreatitis, también manifestaciones a nivel hematológico en general es muy similar al virus de la hepatitis A. § HEV ingresa por medio de un receptor de heparansulfato. § Es ARNSS+ § Se realiza la transcripción, síntesis de proteínas del genoma se ensambla y sale hacia la periferia en donde posteriormente es liberado del hepatocito  § El periodo de incubación es ligeramente mas extenso que el de HAV (dos semanas). ⇢ HEV es de 4 semanas § En el inicio cursa con: ⇢ Ictericia ⇢ Se eleva los ácidos nucleicos virales en sangre y pueden ser detectados por biología molecular ⇢ Se pueden determinar diferentes niveles de inmunoglobulinas principalmente IgM, se mantiene por un par de meses, posteriormente se determina IgG. Cuando hay una sospecha de infección por virus de hepatitis E se tiene que determinar si el pte es inmunocompetente o se encuentra inmunocomprometido, tiene que hacerse una serología por IgM, si esa serología da negativa el pte es inmunocompetente y se documentaria (no se entiende) es una infección reciente y si da positiva se categoriza como una infección reciente o activa y se debe confirmar con análisis en la medida de lo posible con análisis de ácidos nucleicos. § En pacientes inmunocomprometidos ⇢ Una prueba positiva lleva que tiene una IgM positiva, lleva a un cuadro de infección aguda o activa ⇢ Un cuadro negativo es mejor evaluar la presencia de ácidos nucleicos ya que se puede tratar de un caso en el cual no se hayan sintetizado o generado Ac por se un pte inmunocomprometido si la presencia del ARN del virus es negativa se documenta que no hay infección y si es positiva hay que probar en sangre y heces para determinar el aclaramiento o ya sea la infección crónica. Ya que como son ptes inmunocomprometidos no se pueden seguir  con serología entonces hay que seguir haciendo la prueba en heces para ver el momento que deja de excretar los virus en heces y de esa manera se da por finalizado el cuadro de hepatitis aguda o podría documentarse una infección crónica si se siguen excretando los ácidos nucleicos en heces. HEPATITIS B § Virus de los mas importantes en Costa Rica § Niños ⇢ 30% cronicidad, es un número bastante alto § Adultos ⇢ 50% cronicidad § Vía de transmisión ⇢ Compartir dispositivos intravenoso ⇢ Punzadas accidentales a nivel laboral ⇢ Setso sin protección ⇢ Madre a hijo en parto ⇢ Transfusiones y trasplantes, si se hace algún injerto de algún órgano o si se transfunde sangre infectada con hepatitis B podemos causar una infección en el paciente § Familia de los Hepadnaviridae § Envuelto § Es un virus ADNRT+/- ⇢ La estructura interna que es un empaquetamiento de su material genético con algunas proteínas. Esta estructura central recibe el nombre de CORE aquí es donde esta concentrado el material genético del virus. (parte importante) ⇢ Una vez salido del CORE hay un Ag que se llama Ag E (HBeAg) (soluble) son los triangulitos verdes en la imagen. Son importantes porque durante la replicación los Ag van a presentarse de manera soluble y pueden detectarse y documentarse como una infección aguda o como un marcador de replicación activa. ⇢ Una vez que se sale de la nucleocapside y demás tiene una cubierta externa que esta conformada por diversas proteínas, una de esas proteínas que es muy importante, cuenta con unas subunidades es el Ag de superficie (HBsAg) son los honguitos que recubren por fuera en la imagen. Esos Ag de superficie son diferentes subunidades de esa proteína ⇢ Es importante saber que el HBsAg es todo lo que esta en la estructura externa del virus El virus ingresa al hepatocito, una vez que ingresa se da toda la circulación del genoma y esa circulación del genoma hace que se presente periodos de cronicidad. Se da toda la síntesis de proteínas y demás (no entró en detalle). Se replica y se da la infección generalizada a nivel de hepatocitos La respuesta inmunológica desde el punto de vista innato: § Una acción de las células de Kupffer § De los monocitos que son activados por diferentes receptores, principalmente de tipo toll 2. § Se da la liberación de diferentes interleucinas IL-6, IL-8, TNF, IL-1β. Esto se da por el daño que se está presentando en los hepatocitos, § Reclutamiento de células inmunológicas como Células NK, Macrófagos etc. Que genera una actividad inmunológica importante y va a controlar posteriormente la infección Desde el punto de vista adaptativo: § Células presentadoras de antígenos ⇢ Captan el Ag y son presentadas en MHC II y MHC I por un cross presetation y esto activa células CD4+ y CD8+ que van a generar Ac y memoria inmunológica posteriormente. § Casi siempre se llega a un control del cuadro agudo, sin embargo, recordemos que puede presentar cronicidad.  Con respecto al diagnóstico, al inicio vamos a tener que obviamente va a haber una cantidad de antígeno E, y este antígeno E va a estar en función de la replicación, entre más replicación, infección activa tenemos más antígeno E vamos a tener. § Tenemos antígeno de superficie que es el antígeno que está recubriendo el virus y es el antígeno que también se presenta en infección aguda. § También vamos a tener posteriormente cuando el antígeno E se deja de replicar y se da una fase de curación de la enfermedad, tenemos el anticuerpo contra el antígeno E, y al final vamos a observar la aparición del anticuerpo contra el antígeno de superficie, más adelante veremos otros anticuerpos que son importantes. En este caso es importante un concepto que vamos a analizar de la siguiente forma: § Al inicio hay una elevación, cuando el virus ingresa ese virus esta recubierto de todos los antígenos que el posee y ese virus comienza a hacer detectables en la circulación los antígenos de superficie, que son los antígenos propiamente del virus esos antígenos de superficie son los primeros que se detectan alcanzan un pico bastante importante alrededor del segundo mes, del tercer mes y luego comienzan a descender antígenos de superficie. § Posteriormente también comienza a elevarse el antígeno E, ese antígeno E es un antígeno que es un marcador de replicación viral, cuando ese antígeno aparece sabemos que el virus se está replicando activamente.  § También va a aparecer un anticuerpo contra el CORE, recordando que el CORE era la estructura central que tenía el virus, en el cual estaban concentradas algunas proteínas importantes y también el genoma, entonces hay un anticuerpo tipo IgM contra el CORE que se eleva en los primeros meses, ese anticuerpo cae alrededor del mes 6 (al inicio es IgM) y posteriormente se genera una IgG total contra proteínas del CORE que es detectable durante el resto de la vida. § Después hay un periodo muy importante que se llama el periodo de ventana de Hepatitis B, es un periodo en el cual no se van a determinar ni el antígeno E (marcador de replicación activa), ni antígeno de superficie, ni IgM contra el CORE, lo único que puede determinarse es el CORE total, entonces si uno no hace el CORE total en un diagnóstico de Hepatitis podría ser que este cayendo en un periodo de ventana y por eso no detectaría la infección, por eso el test de tamizaje para Hepatitis B, debe incluir la detección de la IgG contra el CORE total. § Posteriormente luego del periodo de ventana, se eleva el anticuerpo contra el antígeno E y posteriormente el anticuerpo contra el antígeno de superficie. Hepatitis B, Marcadores serologicos y virologicos Repasar los diferentes marcadores, diferentes proteínas, diferentes anticuerpos, y para que sirve cada uno, IMPORTANTE que se considere porque en el examen puede venir un cuadro en el cual se presenten diferentes resultados: § Por ejemplo: ⇢ Paciente con todos los marcadores negativos excepto el anticuerpo contra el antígeno de superficie y hay que dar el diagnóstico de ese paciente. ⇢ Un cuadro en el cual venga antígeno E positivo, antígeno de superficie positivo y anticuerpos negativos, se tiene que saber que es un cuadro de infección aguda. ⇢ También saber cuando se presenta un cuadro de infección pasada y cuando se presenta un cuadro de infección crónica (casi siempre cursa con una ausencia del anticuerpo contra el antígeno de superficie) por lo tanto CORE total positivo, antígeno de superficie positivo (ya que no hay nada que lo pueda aclarar) y anti-HBs o anticuerpo contra el antígeno de superficie negativo. ⇢ Anti-E positivo o negativo dependiendo de si esta replicando el virus o no entonces es importante conocer cada una de las características.  H E P A T I T I S C V I R U S (HCV) Flaviviridae Poblacione s en alto Cronicidad riesgo Contacto con sangre HCC infectada No contacto sexual Recordando que pertenece a la familia Flaviviridae. § Presenta cronicidad. § Asociado con el Hepatocarcinoma Celular. § No se da por contacto sexual, sino que se da por contacto con sangre infectada. § Virus es sujeto a tamizajes desde el punto de vista de medicina transfusional también. § Importante en poblaciones de alto riesgo y desde el punto de vista estructural es: ⇢ Virus de banda sencilla, polaridad positiva (+) ARN. § Tiene una nucleocápside envolviendo el genoma, envoltura y algunas glicoproteínas por ahí además de una membrana externa lipídica por diferentes proteínas como VLDL, LDL y algunas apoproteínas. L A C L Í NI C A En cuanto a la clínica cursa principalmente con Cirrosis, hipertensión de la vena porta, descompensación a nivel hepático, y relacionado con el carcinoma hepatocelular. § Prevalencia muy baja en países como los nuestros, es un poco más alta en países más desarrollados como USA y en Europa, cantidad de personas infectadas es mucho más alta. Desde el punto de vista de la entrada y transcripción y replicación del genoma, no se entra mucho en detalle, más importante las manifestaciones clínicas y demás, referencia del artículo, se puede revisar en el mismo. D I AG NÓ S T IC O H E PA TI T IS C Lo que interesa es la parte del diagnostico desde el punto de vista de laboratorio, el diagnostico se hace principalmente desde el punto de vista serológico como todas las demás Hepatitis, IgG e IgM, algunos antígenos que pueden estar involucrados pero lo principal es la serología. § Inicialmente lo que se hace es determinar anticuerpos totales, principalmente IgG contra el virus de Hepatitis C y también IgM, para determinar si hay infección aguda o infección pasada, si esos anticuerpos son positivos debo también analizar si tiene alguna manifestación o alguna expresión de diferentes antígenos. § Rama de la izquierda con anticuerpos positivos, debemos determinar si tenemos presencia del antígeno del CORE o tenemos que hacer una cuantificación del ARN del virus, si esta es positiva podemos documentar una infección activa y si es negativa repetidamente podemos decir que la infección está resuelta. § Podemos decir que hay pacientes de alto y bajo riesgo, los de bajo riesgo con serología negativa no requieren mayor evaluación, sin embargo los que tienen alto riesgo con serología negativa debe hacérseles la evaluación de la presencia del antígeno del CORE o si se dispone de pruebas moleculares, cuantificar y ver presencia de ARN viral, si no hay presencia de ARN viral o antígeno del CORE, puede considerarse negativa o decidir hacer el análisis 6 meses después, y si es positivo puede ser que presente un periodo de ventana luego de la seroconversión y en un paciente inmunocomprometido puede tratarse de una infección activa o reciente.  HEPATITIS D VIRUS (HDV) Hepatitis D Virus Produce 10-20% Familia hepatitis Deltavirus fulminante Llega 10 veces Viroide, más la hepatitis patógeno fulminante que defectivo HBV Aprovecha las estructuras No sobrevive vacías de por si solo HBsAg § Considerado un patógeno defectivo, es muy similar al virus de la hepatitis B de hecho el virus de la hepatitis D, es un virus que se aprovecha de la estructura externa de la superficie (antígenos de superficie de la cápside) del virus de la hepatitis B. § No sobrevive por el mismo, depende exclusivamente de que la persona este infectada con el virus de la hepatitis B, para aprovechar esas estructuras vacías que se generan durante la replicación antes de insertar o empaquetar el genoma dentro de la estructura del virus de hepatitis B, esa estructura la usan virus de la hepatitis D para lograr meterse y lograr protección y posteriormente infectar otras células. § Bastante complejo desde el punto de vista de los cuadros clínicos ya que produce mucha hepatitis fulminante, mucho más que cualquier otra hepatitis, 10-20% de hepatitis fulminante.  Transmisión igual que el virus de la hepatitis B, de igual manera hay algunas asociaciones con la hepatocarcinoma celular, que es bastante frecuente al igual que el virus de la hepatitis C. § Investigaciones o las estadísticas dejan mucho que desear, la situación es desconocida en más de la mitad de los países, lo celeste. § En Australia, Europa, Estados Unidos y Canadá por ahí Argentina y Chile si tienen buena documentación, mejor que la de nosotros y algunos países donde si se tiene otra documentación. C UAD R O S C L Í NI C O S : Causa diferentes cuadros clínicos, la presencia de este virus esta ligada estrictamente al virus de la hepatitis B, entonces tienen que estar juntos, el virus de la hepatitis D aprovecha las estructuras del virus de hepatitis B para empaquetar su genoma. Característica importante que cuesta ver a nivel de laboratorio, pero se ha descrito a nivel de investigaciones, que es la presencia de una doble elevación de la alanina aminotransferasa obviamente en momentos distintos debido a la viremia inicial por hepatitis B y posteriormente por la viremia de la hepatitis D. Coinfección: § HBV + HDV: Doble pico ALT en momentos diferentes por viremia inicial HBV. § Más severidad que HBV solo, coinfección más severa que el virus solo. § Muchas HBsAg, HDV crónico 95%/HCC alto, el antígeno de superficies de hepatitis B, esta asociada su persistencia con también hepatitis D de manera crónica. § Riesgo de carcinoma hepatocelular es bastante alto cuando se presenta este cuadro de coinfección. Superinfección: § Fulminante, muy severo, del 10-20% fulminante. § Bajo riesgo HCC, debido a que el cuadro es muy severo, muy agresivo.  Acs protectores (Anti-HBsAg) Fisiopatología: No vacuna mediada por por esa el SI protección § Fisiopatología autolimitada, el SI resuelve por sí mismo. § No hay vacuna contra el virus de hepatitis D porque la vacuna contra el virus de hepatitis B protege contra el antígeno de superficie, entonces como es un antígeno que esta ya cubierto, no hay necesidad de hacer una vacuna adicional ya que ya esta protegido contra esa estructura interna, esta protegida la persona vacunada contra hepatitis B tiene anticuerpos contra los antígenos de superficies que tiene el virus de hepatitis B, como esta estructura es usada por este otros virus de hepatitis D, entonces no hay ninguna diferencia en cuanto al contenido entonces hay protección cruzada para este otro virus. D I AG NÓ S T I C O Diagnóstico que se basa principalmente en las serologías. § IgM positivas con IgG negativa se va a tener un cuadro de hepatitis aguda. § IgG positiva IgM negativa, probablemente sea infección pasada. § Se tienen que hacer todas las serologías de hepatitis B para confirmar los resultados, ya que se hace muy poco tratando de diagnosticar hepatitis D solito, y sin hacer nada de hepatitis B, recordando que es imposible que este el virus solo siempre tiene que estar acompañado.