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Access Provided by: Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e CAPÍTULO 339: Hepatitis viral aguda Jules L. Dienstag INTRODUCCIÓN La hepatitis viral aguda es una infección generalizada que afecta sobre todo al hígado. Casi todos los casos de hepatitis viral aguda se producen por uno de estos cinco microorganismos virales: virus de la hepatitis A (HAV, hepatitis A virus), virus de la hepatitis B (HBV, hepatitis B virus), virus de la hepatitis C (HCV, hepatitis C virus), microorganismo delta asociado al HBV o virus de la hepatitis D (HDV, hepatitis D virus) y virus de la hepatitis E (HEV, hepatitis E virus). Todos estos virus de hepatitis humana son virus con RNA, salvo el de hepatitis B, que tiene DNA, pero se replica igual que un retrovirus. Aunque se caracterizan por sus propiedades antigénicas y moleculares, en términos clínicos todos los virus de la hepatitis producen enfermedades similares. Estas oscilan, por una parte, entre la enfermedad asintomática que pasa inadvertida y la infección aguda fulminante y letal en todos los tipos y, por otra, entre las infecciones persistentes subclínicas y la hepatopatía crónica que progresa con rapidez, con cirrosis e incluso carcinoma hepatocelular, frecuente en los tipos transmitidos por vía hematológica (HBV, HCV y HDV). VIROLOGÍA Y ETIOLOGÍA Hepatitis A El HAV es un RNA virus sin envoltura, de 27 nm y resistente al calor, ácido y éter, que se integra dentro del género Hepatovirus de la familia picornavirus (fig. 339–1). Las partículas de virus cuasienvueltos encerrados en vesículas membranosas derivadas de la membrana plasmática hospedadora circulan en el torrente sanguíneo. Su virión contiene cuatro polipéptidos en la cápside, denominados VP1 a VP4, generados por escisión postraduccional a partir del producto poliproteínico de un genoma de 7 500 nucleótidos. La actividad viral se anula por medio de ebullición durante 1 min, por contacto con formaldehído y cloro, o con radiación ultravioleta. A pesar de la variación en la secuencia de nucleótidos de hasta 20% entre los aislados de HAV y a pesar del reconocimiento de seis genotipos (tres de los cuales afectan a los seres humanos), todas las cepas de este virus son indistinguibles, desde el punto de vista inmunológico, y pertenecen a un serotipo. El HAV humano puede infectar y causar hepatitis en chimpancés, tamarinos (monos tití) y varias especies de monos. En fecha reciente se identificó un Hepatovirus hepatotrópico relacionado en varias especies de focas comunes; es muy probable que comparta una línea evolutiva común con el HAV humano, aunque no hay evidencia histológica de lesión o inflamación hepáticas. Los hepatovirus semejantes a HAV también se han identificado en pequeños mamíferos, incluidos murciélagos y roedores. La hepatitis A tiene un periodo de incubación aproximado de tres a cuatro semanas. El virus solo se reproduce en el hígado, pero está presente en el hígado, bilis, heces y sangre durante la fase final del periodo de incubación y en la fase presintomática y preictérica de la enfermedad. A pesar de la persistencia del virus en el hígado, su paso a las heces, la viremia y la infecciosidad disminuyen de manera rápida una vez que la ictericia se hace evidente. Hay informes de que la detección de RNA de HAV mediante pruebas sensibles de reacción en cadena de la polimerasa inversa persiste en niveles bajos en las heces, el hígado y el suero durante varios meses después de la enfermedad aguda; sin embargo, esto no se correlaciona con infectividad persistente, tal vez debido a la presencia de anticuerpos neutralizadores. HAV puede cultivarse de manera reproducible in vitro y en modelos de primates. FIGURA 339–1 Microfotografías electrónicas de partículas de virus de la hepatitis A y suero de un paciente con hepatitis B. Izquierda: partículas de virus de la hepatitis A de 27 nm purificadas de las heces de un paciente con hepatitis A aguda y agregadas por medio de anticuerpos al virus de la hepatitis A. Derecha: suero concentrado de un paciente con hepatitis B, que demuestra los viriones de 42 nm, con formas tubulares y partículas esféricas de 22 nm de antígeno de superficie de la hepatitis B. 132 000×. (La hepatitis D semeja a los viriones de 42 nm de la hepatitis B, pero es más pequeña, 35 a 37 nm; la hepatitis E se asemeja al virus de la hepatitis A, pero es un poco más grande, de 32 a 34 nm; se ha visualizado la hepatitis C como una partícula de 55 nm.) Downloaded 2023­3­8 6:13 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 339: Hepatitis viral aguda, Jules L. Dienstag Page 1 / 42 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility booksmedicos.org virus de la hepatitis A de 27 nm purificadas de las heces de un paciente con hepatitis A aguda y agregadas por medio de anticuerpos al virus de la hepatitis A. Derecha: suero concentrado de un paciente con hepatitis B, que demuestra los viriones de 42 nm, con formas tubulares y partículas esféricas de 22 nm de antígeno de superficie de la hepatitis B. 132 000×. (La hepatitis D semeja a los viriones de 42 nm de la hepatitis B, pero es más Access Provided by: pequeña, 35 a 37 nm; la hepatitis E se asemeja al virus de la hepatitis A, pero es un poco más grande, de 32 a 34 nm; se ha visualizado la hepatitis C como una partícula de 55 nm.) Se pueden detectar anticuerpos contra HAV (anti­HAV) durante la enfermedad aguda, cuando se incrementa la actividad de las aminotransferasas séricas y aún hay virus en las heces. Esta respuesta precoz se debe sobre todo a los anticuerpos de tipo IgM y se mantiene durante varios meses (casi tres) y, raras veces, de seis a 12. Sin embargo, durante la convalecencia los anticuerpos contra HAV que predominan son de tipo IgG (fig. 339–2). Por lo tanto, el diagnóstico de hepatitis A durante la fase aguda de la enfermedad se basa en la demostración de anti­HAV de tipo IgM. Una vez superada la enfermedad aguda, los anti­HAV de tipo IgG se detectan de forma indefinida y los pacientes con anti­HAV son inmunes a la reinfección. La actividad de anticuerpos neutralizantes es paralela a la aparición de anti­HAV; la IgG contra HAV presente en las inmunoglobulinas se encarga de la protección que estas confieren contra la infección por HAV. FIGURA 339–2 Esquema de los datos clínicos y de laboratorio típicos de la hepatitis viral A (HAV). ALT, alanina aminotransferasa. Hepatitis B El HBV es un DNA virus con estructura genómica muy compacta; a pesar de su tamaño pequeño, de 3 200 pares de bases dispuestos de forma circular, el DNA del HBV codifica la síntesis de cuatro grupos de productos virales y tiene una compleja estructura multiparticulada. El HBV consigue su economía genómica gracias a una estrategia eficaz de codificación de proteínas por cuatro genes superpuestos: S, C, P y X (fig. 339–3), como se explicará más adelante. Aunque antes se consideraba que el HBV era un virus singular, ahora se le incluye dentro de una familia de virus de animales, los hepadnavirus (DNA virus hepatotropos) y se clasifica como hepadnavirus tipo 1. Virus similares infectan ciertas especies de marmotas, ardillas de tierra y árbol, además de patos de Pekín, solo por mencionar los animales estudiados con mayor cuidado; se ha encontrado evidencia de virus antiguos similares a HBV en fósiles de aves primitivas; en peces contemporáneos se han identificado virus similares a HBV. Estudios de genomas de HBV antiguos señalan una relación entre HBV y los seres humanos desde hace 21 000 años; los virus de primates semejantes a HBV datan de hace millones de años, lo que sugiere que el HBV antecedió al surgimiento de los seres humanos modernos. Al igual que HBV, todos estos virus muestran las tres variedades morfológicas características, tienen equivalentes de los antígenos de la envoltura y de la nucleocápside del HBV, se multiplican dentro del hígado, pero están presentes fuera de él, contienen su propia DNA polimerasa endógena, tienen genomas que en parte son bicatenarios y en parte monocatenarios, se asocian a hepatitis agudas y crónicas, así como a carcinoma hepatocelular, además de disponer de una estrategia de replicación única entre los2023­3­8 Downloaded DNA virus, pero 6:13 P característica de los retrovirus. La entrada del HBV a los hepatocitos es mediada por la unión a un receptor Your IP is 181.115.232.138 polipeptídico339: CAPÍTULO cotransportador Hepatitis viralde taurocolato aguda, sódico. Jules L. En lugar de reproducir de forma directa su DNA a partir de una plantilla de DNA, los Page 2 / 42 Dienstag ©2023 McGraw hepadnavirus Hill. All Rights dependen de unaReserved. transcripciónTerms of Use inversa Privacy (efectuada porPolicy la DNA polimerasa) Notice Accessibility de una cadena de DNA de polaridad negativa a partir de un RNA pregenómico intermediario. Después, la DNA polimerasa dependiente de DNA transcribe una cadena de DNA de polaridad positiva desde la booksmedicos.org plantilla de polaridad negativa; en el núcleo del hepatocito esa cadena positiva es convertida en DNA circular cerrado por un enlace covalente. A su vez, HBV antiguos señalan una relación entre HBV y los seres humanos desde hace 21 000 años; los virus de primates semejantes a HBV datan de hace millones de años, lo que sugiere que el HBV antecedió al surgimiento de los seres humanos modernos. Al igual que HBV, todos estos virus muestran las tres variedades morfológicas características, tienen equivalentes de los antígenos de la envoltura y de la nucleocápside del HBV, se multiplican dentro Access Provided by: del hígado, pero están presentes fuera de él, contienen su propia DNA polimerasa endógena, tienen genomas que en parte son bicatenarios y en parte monocatenarios, se asocian a hepatitis agudas y crónicas, así como a carcinoma hepatocelular, además de disponer de una estrategia de replicación única entre los DNA virus, pero característica de los retrovirus. La entrada del HBV a los hepatocitos es mediada por la unión a un receptor polipeptídico cotransportador de taurocolato sódico. En lugar de reproducir de forma directa su DNA a partir de una plantilla de DNA, los hepadnavirus dependen de una transcripción inversa (efectuada por la DNA polimerasa) de una cadena de DNA de polaridad negativa a partir de un RNA pregenómico intermediario. Después, la DNA polimerasa dependiente de DNA transcribe una cadena de DNA de polaridad positiva desde la plantilla de polaridad negativa; en el núcleo del hepatocito esa cadena positiva es convertida en DNA circular cerrado por un enlace covalente. A su vez, ese DNA circular sirve de plantilla para el RNA mensajero y el RNA pregenómico. El RNA mensajero traduce las proteínas virales mientras que las proteínas y el genoma son empacados en viriones y secretados fuera del hepatocito. Aunque el HBV es difícil de cultivar in vitro según el procedimiento tradicional a partir de muestras clínicas, se ha conseguido transfectar varias líneas celulares con DNA del virus de la hepatitis B. Estas células transfectadas favorecen la reproducción in vitro del virus completo, así como de sus proteínas constituyentes. FIGURA 339–3 Estructura genómica compacta del virus de la hepatitis B (HBV). Esta estructura, con genes superpuestos, permite al HBV codificar la síntesis de múltiples proteínas. El gen S codifica la proteína “mayor” de la envoltura, HBsAg. Los genes pre­S1 y pre­S2, situados en dirección 5′ del gen S, se combinan con este para codificar dos proteínas muy grandes, la proteína “intermedia”, producto de pre­S2 + S y la proteína “grande”, producto de pre­S1 + pre­S2 + S. El gen de mayor tamaño es el P, que codifica la DNA polimerasa. El gen C codifica dos proteínas de la nucleocápside: HBeAg, una proteína soluble secretada (inicio a partir de la región pre­C del gen) y HBcAg, la proteína intracelular del núcleo (inicio después de pre­C). El gen X codifica la síntesis de HBxAg, que puede transactivar la transcripción de genes virales y celulares; su importancia clínica se desconoce, pero puede contribuir a la carcinogenia al unirse a p53. PROTEÍNAS Y PARTÍCULAS VIRALES De los tres tipos de partículas del HBV (cuadro 339–1), los más abundantes son las partículas de 22 nm, que pueden presentar forma esférica o de filamentos largos; antigénicamente no difieren de la proteína superficial externa o la proteína de la envoltura del HBV, y se considera que representan un exceso de proteína Downloaded 2023­3­8de la envoltura 6:13 P Your IP viral. En una proporción en suero 100 o 1 000 veces menor que las esferas y túbulos, se encuentran unas is 181.115.232.138 partículas más CAPÍTULO 339:grandes Hepatitis(de viral 42 nm), esféricas, aguda, Julescon doble envoltura, que son viriones íntegros del HBV (fig. 339–1). La proteína de la envoltura L. Dienstag expresada Page 3 / 42 ©2023 en McGrawexterna la superficie Hill. Alldel Rights viriónReserved. Terms of tubulares y en las estructuras Use Privacy Policy de y esféricas Notice menor tamaño Accessibility se denomina antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg, hepatitis B surface antigen). La concentración de HBsAg y de partículas virales en la sangre puede alcanzar 500 mcg/ml y 10 trillones de booksmedicos.org partículas/ml, respectivamente. La proteína de la envoltura o HBsAg es el producto del gen S del virus de la hepatitis B. PROTEÍNAS Y PARTÍCULAS VIRALES Access Provided by: De los tres tipos de partículas del HBV (cuadro 339–1), los más abundantes son las partículas de 22 nm, que pueden presentar forma esférica o de filamentos largos; antigénicamente no difieren de la proteína superficial externa o la proteína de la envoltura del HBV, y se considera que representan un exceso de proteína de la envoltura viral. En una proporción en suero 100 o 1 000 veces menor que las esferas y túbulos, se encuentran unas partículas más grandes (de 42 nm), esféricas, con doble envoltura, que son viriones íntegros del HBV (fig. 339–1). La proteína de la envoltura expresada en la superficie externa del virión y en las estructuras tubulares y esféricas de menor tamaño se denomina antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg, hepatitis B surface antigen). La concentración de HBsAg y de partículas virales en la sangre puede alcanzar 500 mcg/ml y 10 trillones de partículas/ml, respectivamente. La proteína de la envoltura o HBsAg es el producto del gen S del virus de la hepatitis B. CUADRO 339–1 Nomenclatura y características de los virus de hepatitis Tipo de Partícula Morfología G e n o m aa Clasificación Antígeno(s) Anticuerpos Observaciones Hepatitis Viral, mn HAV 27 Icosaédrico, sin RNA de 7.5 Hepatovirus HAV Anti­HAV Excreción temprana por las heces envoltura kb, lineal, Diagnóstico: IgM contra HAV ss, + Infección previa: IgG anti­HAV HBV 42 Virión de doble DNA de 3.2 Hepadnavirus HBsAg Anti­HBs Virus transmitido por la sangre; capa (superficie y kb HBcAg Anti­HBc estado de portador núcleo) esférico circular, HBeAg Anti­HBe Diagnóstico fase aguda: HBsAg, IgM ss/ds contra HBc Diagnóstico fase crónica: IgG contra HBc, HBsAg Marcadores de replicación: HBeAg, DNA del HBV Hígado, linfocitos, otros órganos 27 Núcleo y HBcAg Anti­HBc La nucleocápside contiene DNA y nucleocápside HBeAg Anti­HBe DNA polimerasa; presente en el núcleo de los hepatocitos; el HBcAg no circula; el HBeAg (soluble, no forma partículas) y el DNA del HBV circula: correlación con la infectividad y con viriones completos 22 Esférico y HBsAg Anti­HBs HBsAg detectable en > 95% de los filamentoso; pacientes con hepatitis B aguda; se representa observa en suero, líquidos material en corporales y citoplasma de los exceso de la hepatocitos; el anti­HBs aparece envoltura viral después de la infección: anticuerpo protector HCV 55 Con envoltura RNA de 9.4 Hepacivirus HCV Anti­HCV Microorganismo de transmisión kb, lineal, antígeno sanguínea, antes denominado ss, + central virus de la hepatitis no A, no B Diagnóstico fase aguda: anti­HCV, RNA del HCV Diagnóstico fase crónica: anti­HCV, RNA del HCV; localización Downloaded 2023­3­8 6:13 P Your IP is 181.115.232.138 citoplásmica en los hepatocitos CAPÍTULO 339: Hepatitis viral aguda, Jules L. Dienstag Page 4 / 42 ©2023HDV McGraw Hill. All Rights Partícula 35–37 Reserved. TermsRNA híbrida of Use Privacy de 1.7 Policy Se parece NoticeHBsAg a los AccessibilityAnti­HBs Virus RNA defectuoso, necesita la con envoltura de kb, viroides y a los HDAg Anti­HDV función cooperadora del HBV booksmedicos.org HBsAg y centro circular, virus satélites de (hepadnavirus); el antígeno del  kb, lineal, antígeno sanguínea, antes denominado ss, + central virus de la hepatitis no A, no B Diagnóstico fase aguda: anti­HCV, Access Provided by: RNA del HCV Diagnóstico fase crónica: anti­HCV, RNA del HCV; localización citoplásmica en los hepatocitos HDV 35–37 Partícula híbrida RNA de 1.7 Se parece a los HBsAg Anti­HBs Virus RNA defectuoso, necesita la con envoltura de kb, viroides y a los HDAg Anti­HDV función cooperadora del HBV HBsAg y centro circular, virus satélites de (hepadnavirus); el antígeno del del HDV ss, – las plantas HDV está presente en el núcleo de (género los hepatocitos Deltavirus) Diagnóstico: anti­HDV, RNA del HDV; coinfección HBV­HDV; IgM anti­ HBc y anti­HDV; sobreinfección por HDV: IgG anti­HBc y anti­HDV HEV 32–34 Icosaédrico sin RNA de 7.6 Orthohepevirus Antígeno Anti­HEV Microorganismo de hepatitis de envoltura kb, lineal, HEV transmisión entérica; raro en ss, + Estados Unidos; se detecta en Asia, países mediterráneos y Centroamérica Diagnóstico: IgM­IgG anti­HEV (métodos no siempre disponibles); virus en heces, bilis, citoplasma de los hepatocitos ass, monocatenario (single­strand); ss/ds, parcialmente monocatenario, parcialmente bicatenario (single­strand/double strand); –, polaridad negativa; +, polaridad positiva. N o t a: véase texto para abreviaturas. Los subdeterminantes de la envoltura de HBsAg son un antígeno común con grupo reactivo, a, que comparten todas las partículas HBsAg y uno de varios antígenos con especificidad de subtipo (d o y, w o r) y otras especificidades. Los virus de hepatitis B pertenecen por lo menos a uno de ocho subtipos y 10 genotipos (A­J). La distribución geográfica de genotipos y subtipos es variable: los genotipos A (que corresponden al subtipo adw) y D (ayw) predominan en Estados Unidos y Europa, en tanto que los genotipos B (adw) y C (adr) predominan en Asia. Sin embargo, estas distinciones geográficas se han borrado con la migración entre continentes en las décadas recientes. La evolución clínica y el desenlace son independientes del subtipo, pero el genotipo B al parecer ocasiona hepatopatía y cirrosis de evolución menos rápida, y una menor posibilidad de carcinoma hepatocelular, o retraso en su aparición, en comparación con los genotipos C o D. Hay mayor posibilidad de que las personas con el genotipo A eliminen la viremia circulante y alcancen la seroconversión de HBeAg y HBsAg, ambas de manera espontánea y en respuesta a fármacos antivirales. Además, las mutaciones “prenucleares” son favorecidas por determinados genotipos (véase adelante). En dirección 5′ del gen S se encuentran los genes pre­S (fig. 339–3), que codifican los productos génicos pre­S, entre los que figuran los receptores de superficie del HBV para la albúmina sérica humana polimerizada y para las proteínas de la membrana hepatocítica. La región pre­S en realidad está constituida por dos componentes, pre­S1 y pre­ S2. Dependiendo de dónde se inicie el proceso de traducción del gen pueden sintetizarse tres productos diferentes del gen HBsAg. El producto proteínico del gen S es el HBsAg (proteína mayor), el producto de la región S más la región adyacente pre­S2 es la proteína intermedia, y el producto de las regiones pre­S1 más pre­S2 más S es la proteína grande. En comparación con las partículas pequeñas, esféricas y tubulares del HBV, el virión completo de 42 nm contiene una mayor proporción de proteína grande. Durante la infección por el HBV se pueden detectar tanto las proteínas pre­S como sus respectivos anticuerpos, y el periodo de antigenemia pre­S parece coincidir con la síntesis de otros marcadores de replicación viral, como se explica más adelante. Sin embargo, las proteínas pre­S tienen escasa importancia clínica y no se les incluye en los repertorios sistemáticos de pruebas serológicas. El virión intacto de 42 nm contiene una partícula interna de la nucleocápside, de 27 nm. El gen C codifica la síntesis de las proteínas de la nucleocápside. El antígeno que se expresa en la superficie de la nucleocápside se denomina antígeno central del virus de la hepatitis B (HBcAg, hepatitis B core antigen), cuyo anticuerpo correspondiente es el anti­HBc. Un tercer antígeno del HBV es el antígeno e del virus de la hepatitis B (HBeAg, Downloaded 2023­3­8 6:13 P Your IP is 181.115.232.138 hepatitis CAPÍTULO B e 339: antigen ), una proteína Hepatitis soluble viral aguda, de L. Jules la Dienstag nucleocápside que no forma partículas y que difiere en términos inmunitarios del HBcAg, Page aunque 5 / 42 también es un producto del gen C. El gen C tiene dos codones iniciadores, una región precentral ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility y una región central (fig. 339–3). Si la traducción se inicia en la región precentral, el producto proteínico es el HBeAg, con un péptido señalizador que lo fija al retículo endoplásmico liso y permite la secreción del antígeno a la circulación. Si la traducción se inicia enbooksmedicos.org la región central, el producto proteínico es el HBcAg, que carece de péptido de otros marcadores de replicación viral, como se explica más adelante. Sin embargo, las proteínas pre­S tienen escasa importancia clínica y no se les incluye en los repertorios sistemáticos de pruebas serológicas. Access Provided by: El virión intacto de 42 nm contiene una partícula interna de la nucleocápside, de 27 nm. El gen C codifica la síntesis de las proteínas de la nucleocápside. El antígeno que se expresa en la superficie de la nucleocápside se denomina antígeno central del virus de la hepatitis B (HBcAg, hepatitis B core antigen), cuyo anticuerpo correspondiente es el anti­HBc. Un tercer antígeno del HBV es el antígeno e del virus de la hepatitis B (HBeAg, hepatitis B e antigen), una proteína soluble de la nucleocápside que no forma partículas y que difiere en términos inmunitarios del HBcAg, aunque también es un producto del gen C. El gen C tiene dos codones iniciadores, una región precentral y una región central (fig. 339–3). Si la traducción se inicia en la región precentral, el producto proteínico es el HBeAg, con un péptido señalizador que lo fija al retículo endoplásmico liso y permite la secreción del antígeno a la circulación. Si la traducción se inicia en la región central, el producto proteínico es el HBcAg, que carece de péptido señalizador y no se secreta, sino que se ensambla dentro de las partículas de la nucleocápside unidas al RNA, incorporándolo y que, al final, contienen el DNA del HBV. En la nucleocápside también se acomoda una DNA polimerasa que controla la replicación y reparación del DNA del HBV. Cuando se completa el empaque dentro de las proteínas virales, cesa la síntesis de cadena de polaridad positiva incompleta; este hecho explica la zona discontinua monocatenaria y las variaciones en la longitud de esta zona. Las partículas del HBcAg permanecen en el hepatocito, donde con facilidad se identifican por medio de tinciones histoquímicas y son exportadas tras su encapsulamiento por una envoltura de HBsAg. Por tanto, en el suero no circulan partículas centrales desnudas. La proteína de la nucleocápside que sí se secreta, el HBeAg, constituye un marcador cualitativo conveniente y que se detecta con facilidad en la replicación del HBV y del grado de infectividad relativa. Un suero HBsAg­positivo que contenga HBeAg tiene muchas más probabilidades de ser muy infeccioso y de acompañarse de la presencia de viriones de hepatitis B y de DNA del HBV, como se explicará más adelante, que un suero HBeAg­negativo o anti­HBe­positivo. Por ejemplo, las embarazadas portadoras de HBsAg que son HBeAg­positivas transmiten de manera casi invariable (>90%) la infección por el virus de hepatitis B a sus hijos, en tanto que las mujeres portadoras de HBsAg con anti­HBe lo hacen en raras ocasiones (10 a 15%). En los primeros momentos de la evolución de la hepatitis B aguda aparece HBeAg de manera transitoria; su desaparición asegura una mejoría clínica y la resolución de la infección. En una infección aguda, la persistencia del HBeAg en el suero durante >3 meses puede indicar que surgirá una infección crónica, en tanto que su presencia durante la hepatitis B crónica tiende a vincularse con reproducción viral activa, infectividad y lesión hepática inflamatoria (excepto durante las primeras décadas después de la infección por HBV adquirida en la etapa perinatal; véase más adelante). El tercero y más grande de los genes del HBV, el gen P (fig. 339–3), codifica la síntesis de la DNA polimerasa del HBV; como ya se señaló, esta enzima posee actividades de la DNA polimerasa dependiente de DNA y de transcriptasa inversa dependiente del RNA. El cuarto gen es el X, que codifica la síntesis de una proteína pequeña que no forma partículas, antígeno x de hepatitis B (HBxAg, hepatitis B x antigen) y que es capaz de transactivar la transcripción de genes virales y celulares (fig. 339–3). En el citoplasma, el HBxAg efectúa la liberación de calcio (tal vez de la mitocondria), que activa las vías de transducción de señales que estimulan la transcripción inversa del HBV y la replicación del DNA del HBV. Esta transactivación puede intensificar la replicación del HBV, lo cual produce la asociación clínica observada entre la expresión del HBxAg y los anticuerpos contra este antígeno en individuos con hepatitis crónica grave y carcinoma hepatocelular. La actividad transactivadora puede intensificar la transcripción y la replicación de otros virus además del HBV, como el VIH. Los elementos celulares transactivados por X incluyen el gen del interferón γ humano y los genes de histocompatibilidad mayor clase I; es posible que tales efectos contribuyan a la mayor susceptibilidad de los hepatocitos infectados por HBV a la acción de linfocitos T citolíticos. La expresión de X también induce la muerte celular programada (apoptosis). Sin embargo, es escasa la importancia clínica del HBxAg y los estudios de detección no forman parte de la práctica clínica habitual. MARCADORES SEROLÓGICOS Y VIRALES Después de que una persona se infecta con HBV, el primer marcador viral detectable en el suero en las primeras 12 semanas, por lo general entre las ocho y las 12 semanas, es el HBsAg (fig. 339–4). La presencia de HbsAg circulante precede al aumento de la actividad de aminotransferasas séricas y a los síntomas clínicos por dos a seis semanas y se sigue detectando durante toda la fase ictérica o sintomática de la hepatitis B aguda e incluso después. En los casos típicos, el HBsAg deja de detectarse al cabo de uno o dos meses de la aparición de la ictericia y raras veces persiste > 6 meses. Una vez que desaparece el HBsAg, se detecta en el suero el anticuerpo contra HBsAg (anti­HBs), que a partir de entonces persiste de manera indefinida. Ya que HBcAg es intracelular y cuando está en el suero, secuestrado dentro de una cubierta de HBsAg, las partículas centrales desnudas no circulan en el suero, por lo que el HBcAg no es detectable de manera habitual en el suero de pacientes infectados con HBV. Por el contrario, el anti­HBc es fácil de detectar en el suero al cabo de una a dos semanas de la aparición del HBsAg y semanas o meses antes de que existan concentraciones detectables de anti­HBs. Dado que varía el momento de aparición de anti­HBs después de la infección por HBV, en ocasiones hay un espacio de varias semanas o más entre la desaparición del HBsAg y la aparición de anti­HBs. En este intervalo, el anti­HBc puede constituir el único dato serológico de infección actual o reciente por HBV; de hecho, la sangre con anti­HBc en ausencia de HBsAg o de anti­HBs se ha asociado a la aparición de hepatitis B por transfusión. Sin embargo, debido en parte a que la sensibilidad de los inmunoanálisis para HBsAg y anti­HBs ha mejorado, dicho periodo de intervalo es raro en la actualidad. En algunas personas, transcurridos varios años desde la infección por HBV, el anti­HBc puede persistir en la sangre durante más tiempo que el anti­HBs. Por lo tanto, la detección aislada de anti­HBc no indica necesariamente reproducción viral activa; la mayoría de las veces en que se detecta solo anti­HBc, Downloaded 2023­3­8la6:13 infección P YourporIPHBV ocurrió mucho antes. En raras ocasiones, sin embargo, la presencia aislada de anti­HBc es signo de una is 181.115.232.138 CAPÍTULO 339: Hepatitis viral aguda, Jules concentración baja de viremia de hepatitis B en que el HBsAg está por debajo del umbral de detección; a veces el anti­HBc representa unaPage L.elDienstag 6 / 42 reacción ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility inmunitaria cruzada o positiva falsa. Para distinguir entre infección reciente y antigua por HBV, se determina el tipo de inmunoglobulina que constituye el anti­HBc. El anti­HBc tipo IgM (IgM anti­HBc) predomina más o menos los seis primeros meses después de producida la infección aguda, booksmedicos.org anti­HBs. Dado que varía el momento de aparición de anti­HBs después de la infección por HBV, en ocasiones hay un espacio de varias semanas o más entre la desaparición del HBsAg y la aparición de anti­HBs. En este intervalo, el anti­HBc puede constituir el único dato serológico de infección actual o reciente por HBV; de hecho, la sangre con anti­HBc en ausencia de HBsAg o de anti­HBs se ha asociado a la aparición de hepatitis B por transfusión. Sin Access Provided by: embargo, debido en parte a que la sensibilidad de los inmunoanálisis para HBsAg y anti­HBs ha mejorado, dicho periodo de intervalo es raro en la actualidad. En algunas personas, transcurridos varios años desde la infección por HBV, el anti­HBc puede persistir en la sangre durante más tiempo que el anti­HBs. Por lo tanto, la detección aislada de anti­HBc no indica necesariamente reproducción viral activa; la mayoría de las veces en que se detecta solo anti­HBc, la infección por HBV ocurrió mucho antes. En raras ocasiones, sin embargo, la presencia aislada de anti­HBc es signo de una concentración baja de viremia de hepatitis B en el que el HBsAg está por debajo del umbral de detección; a veces el anti­HBc representa una reacción inmunitaria cruzada o positiva falsa. Para distinguir entre infección reciente y antigua por HBV, se determina el tipo de inmunoglobulina que constituye el anti­HBc. El anti­HBc tipo IgM (IgM anti­HBc) predomina más o menos los seis primeros meses después de producida la infección aguda, en tanto que la IgG anti­HBc es el tipo predominante de anti­HBc transcurrido este periodo. Por lo tanto, los pacientes con hepatitis B actual o reciente, incluidos los que están en la fase de intervalo de anti­HBc, tienen IgM anti­HBc en el suero. En los individuos que se recuperaron de hepatitis B con anterioridad y en los portadores de infección crónica por HBV, el anti­HBc es sobre todo de tipo IgG. En raras ocasiones (≤ 1 al 5% de los enfermos con infección aguda por HBV), la concentración de HBsAg resulta demasiado baja para detectarse; en estos casos, la presencia de IgM anti­HBc sirve para establecer el diagnóstico de hepatitis B aguda. En los pocos enfermos con hepatitis B crónica en los que aparece anti­HBc de forma aislada porque la concentración de HBsAg está por debajo del umbral de sensibilidad de los inmunoanálisis disponibles (portadores de baja concentración), el anti­HBc es de tipo IgG. Por lo general, en las personas que se han recuperado de hepatitis B persiste la positividad de anti­HBs y anti­HBc de forma indefinida. FIGURA 339–4 Esquema de las características clínicas y de laboratorio de la hepatitis B aguda. ALT, alanina aminotransferasa. La relación temporal entre la aparición de anti­HBs y la resolución de la infección por HBV, junto con la observación de que las personas con anti­HBs en el suero están protegidas contra la reinfección por HBV, sugiere que el anticuerpo protector es el anti­HBs. Por lo tanto, las estrategias de prevención de la infección por HBV se basan en dotar a las personas vulnerables de anti­HBs circulante (véase más adelante). En ocasiones, en casi 10% de los pacientes con hepatitis B crónica se detectan anti­HBs de baja afinidad en concentraciones bajas. Este anticuerpo está dirigido contra un determinante de subtipo diferente del que representa el HbsAg del paciente; se considera que su presencia refleja el estímulo de un clon relacionado de células productoras de anticuerpos, pero carece de importancia clínica y no es un signo de resolución inminente de la hepatitis B. Estos individuos con HbsAg y dichos anti­HBs no neutralizantes se deben clasificar como portadores de una infección de HBV crónica. El otro marcador serológico fácilmente detectable de la infección por HBV, HBeAg, aparece de forma simultánea con HBsAg o poco después. Su aparición coincide de manera temporal con los altos grados de replicación del virus y refleja la presencia de viriones intactos en la circulación y DNA de HBV detectable (con la notable excepción de pacientes con mutaciones prenucleares que no pueden sintetizar HBeAg [véase más adelante “Variantes moleculares”]). Durante los periodos de máxima replicación también se expresan las proteínas pre­S1 y pre­S2, pero los métodos de detección de estos productos génicos no están disponibles de manera sistemática. En las infecciones por HBV que se resuelven de forma espontánea, el HBeAg deja de detectarse poco tiempo después de que el aumento de la actividad de aminotransferasas alcanza el máximo y antes de que desaparezca el HBsAg; a continuación aparece el anti­HBe, lo que coincide con un periodo de infectividad relativamente más bajo (fig. 339–4). Dado que los marcadores de replicación del HBV aparecen de manera transitoria durante la infección aguda, la determinación de estos marcadores tiene poca utilidad en los casos típicos de infección aguda por HBV. Por el contrario, los marcadores de replicación viral ofrecen información valiosa en los pacientes con infecciones crónicas. Downloaded 2023­3­8 6:13 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 339: Hepatitis viral aguda, Jules L. Dienstag Page 7 / 42 Si se toma como punto de partida el perfil típico de marcadores de las infecciones agudas por HBV, en la infección crónica el HBsAg continúa ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility detectándose >6 meses, el anti­HBc es sobre todo del tipo IgG y el anti­HBs no se detecta o solo en concentraciones bajas (véase “Datos de laboratorio”) (fig. 339–5). Durante el periodo inicial de la infección crónica por HBV, se puede observar DNA de HBV tanto en el suero como en los booksmedicos.org estos productos génicos no están disponibles de manera sistemática. En las infecciones por HBV que se resuelven de forma espontánea, el HBeAg deja de detectarse poco tiempo después de que el aumento de la actividad de aminotransferasas alcanza el máximo y antes de que desaparezca el HBsAg; a continuación aparece el anti­HBe, lo que coincide con un periodo de infectividad relativamente más bajo (fig. 339–4). Dado que los marcadores de replicación del HBV aparecen de manera transitoria durante la infección aguda, la determinación de estos marcadores tiene poca utilidadAccess en losProvided by: casos típicos de infección aguda por HBV. Por el contrario, los marcadores de replicación viral ofrecen información valiosa en los pacientes con infecciones crónicas. Si se toma como punto de partida el perfil típico de marcadores de las infecciones agudas por HBV, en la infección crónica el HBsAg continúa detectándose >6 meses, el anti­HBc es sobre todo del tipo IgG y el anti­HBs no se detecta o solo en concentraciones bajas (véase “Datos de laboratorio”) (fig. 339–5). Durante el periodo inicial de la infección crónica por HBV, se puede observar DNA de HBV tanto en el suero como en los núcleos de los hepatocitos, donde está presente de forma libre o episómica. Esta fase de replicación relativamente alta de la infección por HBV corresponde al periodo de mayor infectividad y de máxima lesión hepática; el HBeAg es un marcador cualitativo y el DNA del HBV un marcador cuantitativo de esta fase de replicación, durante la cual circulan las tres formas de HBV, incluidos los viriones íntegros. Con el tiempo, dicha fase de replicación de la infección crónica por HBV da cabida a una fase relativamente sin replicación. Esto ocurre a una velocidad cercana al 10% anual; se acompaña de seroconversión del HBeAg­positivo a anti­HBe­positivo. En la mayor parte de los casos, esta seroconversión coincide con un aumento agudo, transitorio y por lo general leve, similar a una hepatitis aguda, de la actividad de las aminotransferasas, atribuidas a la eliminación regulada por inmunidad celular de los hepatocitos infectados por el virus. En la fase sin replicación de la infección crónica, si se detecta el DNA del HBV en el núcleo de los hepatocitos, suele estar integrado en el genoma del hospedador. En esta fase, solo circulan formas esféricas y tubulares de HBV, pero no viriones íntegros, y el daño hepático remite. Muchos de estos pacientes serían clasificados como portadores asintomáticos de HBV. En realidad, las designaciones con replicación y sin replicación son relativas; aun en la fase sin replicación, puede detectarse replicación del HBV a concentraciones de cerca ≤ 103 viriones con sondas de amplificación muy sensibles, como la reacción en cadena de polimerasa (PCR, polymerase chain reaction); por debajo de este umbral de replicación, la lesión hepática y la infectividad del HBV se limitan a un grado insignificante. Aun así, las distinciones son considerables en términos fisiopatológicos y clínicos. En ocasiones, la infección sin replicación por HBV se convierte de nuevo en infección con replicación. Tales reactivaciones espontáneas se acompañan de la reexpresión del HBeAg y el DNA de HBV, y en ocasiones IgM anti­HBc, lo mismo que por exacerbaciones de la lesión hepática. Debido a que pueden reaparecer altos valores de IgM anti­HBc durante las exacerbaciones agudas de la hepatitis crónica B, no siempre es confiable basarse en la IgM anti­HBc por contraposición a la IgG anti­HBc para distinguir entre la infección por hepatitis B aguda y crónica, de forma respectiva; en tales casos, es muy útil la anamnesis del paciente y vigilancia adicional con el paso del tiempo para ayudar a distinguir entre la hepatitis B aguda de novo y la exacerbación aguda de una infección por hepatitis B crónica. FIGURA 339–5 Esquema de las características de laboratorio típicas de la hepatitis viral B crónica. El HBeAg y el DNA del HBV se pueden detectar en el suero durante la fase de reproducción de la infección crónica, que se acompaña de infectividad y lesión hepática. La seroconversión de la fase de replicación a la fase sin replicación se produce a una velocidad aproximada de 10% al año y va precedida de un aumento de la actividad de ALT similar a la de la hepatitis aguda; durante la fase sin replicación, la infectividad y el daño hepático son limitados. En la hepatitis B crónica, negativa para HBeAg y asociada a mutaciones en la región precentral del genoma del HBV, la hepatitis B crónica con replicación ocurre sin que haya antígeno e de hepatitis B (HBeAg). VARIANTES MOLECULARES Downloaded 2023­3­8 6:13 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 339: Hepatitis viral aguda, Jules L. Dienstag Page 8 / 42 Ocurren variaciones ©2023 McGraw Hill.en Alltodo el genoma Rights del HBV Reserved. y las Terms ofvariantes del HBV Use Privacy aisladas Policy en casos Notice clínicos en que no se expresan proteínas virales típicas y se Accessibility han atribuido a mutaciones únicas o múltiples de diversas locaciones génicas. Por ejemplo, se han identificado variantes que carecen de proteínas de booksmedicos.org la nucleocápside (por lo general), de la envoltura (muy raro) o ambos tipos. Hay dos tipos de mutaciones del HBV que han merecido una atención  Access Provided by: VARIANTES MOLECULARES Ocurren variaciones en todo el genoma del HBV y las variantes del HBV aisladas en casos clínicos en que no se expresan proteínas virales típicas y se han atribuido a mutaciones únicas o múltiples de diversas locaciones génicas. Por ejemplo, se han identificado variantes que carecen de proteínas de la nucleocápside (por lo general), de la envoltura (muy raro) o ambos tipos. Hay dos tipos de mutaciones del HBV que han merecido una atención especial. Una de ellas se identificó por primera vez en los países mediterráneos, en pacientes con una infección crónica grave por HBV y el DNA del virus era detectable, pero tenían anti­HBe en lugar de HBeAg. Se comprobó que estos individuos estaban infectados por un HBV mutado que albergaba una mutación en la región pre­C que hacía que el virus fuera incapaz de codificar la síntesis de HBeAg. Aunque se conocen varios sitios de posible mutación en la región pre­C, la región del gen C necesaria para que se exprese el HBeAg (véase antes “Virología y etiología”), la más frecuente en estos enfermos es una sustitución de una única base, G por A, en el nucleótido 1 896 del antepenúltimo codón del gen pre­C. Esta sustitución origina el cambio de codón TGG para el triptófano por el codón de detención (TAG), que impide la traducción del HBeAg. Otra mutación en la región promotora central impide que se transcriba la región que codifica la síntesis del HBeAg y da lugar a un fenotipo negativo para el HBeAg. Los pacientes con estas mutaciones en la región precentral y que no pueden secretar HBeAg tienden a padecer una hepatopatía grave que progresa con más rapidez a cirrosis; también pueden identificarse en una fase más tardía de la evolución natural de la hepatitis B crónica, cuando la enfermedad está más avanzada. En un mismo individuo pueden coexistir un HBV “tipo natural” con un HBV con mutaciones en la región precentral o puede emerger un HBV mutado durante la infección por el HBV normal. Además, en Israel y Japón se han producido brotes epidémicos de hepatitis B fulminante atribuidos a una fuente común de infección por un mutante precentral. Sin embargo, en Norteamérica y Europa occidental la hepatitis B fulminante se produce en pacientes infectados por el tipo normal de HBV, sin que haya mutantes precentrales, y tanto estos como otros virus con mutaciones en otras regiones del genoma del HBV aparecen con cierta frecuencia en los enfermos con formas más leves, típicas y de resolución espontánea de infección por HBV. La hepatitis crónica negativa para HBeAg con mutaciones en la región precentral es en la actualidad la forma de hepatitis B más frecuente en países del Mediterráneo y Europa. En Estados Unidos, donde prevalece el genotipo A del HBV (menos propenso a la mutación G1896A), el HBV mutante precentral es mucho menos frecuente; sin embargo, como resultado de la inmigración de Asia y Europa, la proporción de individuos infectados con hepatitis B negativos para HBeAg ha aumentado en Estados Unidos y hoy en día representan alrededor de 30% a 40% de los pacientes con hepatitis B crónica. Es característico de la hepatitis B crónica negativa para HBeAg la menor concentración de DNA de HBV (por lo general ≤ 105 copias/ml) y uno de varios tipos de actividad de aminotransferasa (incrementos persistentes, fluctuaciones periódicas por arriba del límite normal y fluctuaciones periódicas entre el límite normal y el alto). La segunda variedad importante de mutantes del HBV son los mutantes de escape, en los que ocurre la sustitución de un solo aminoácido, glicina por arginina, en la posición 145 del determinante inmunodominante a, compartido por todos los subtipos de HBsAg. Esta alteración del HBsAg tiene como consecuencia un cambio crucial en la conformación, que da lugar a la pérdida de la actividad neutralizante del anti­HBs. Este mutante específico HBV/a se ha observado en dos situaciones, de inmunización activa y pasiva, en las que la presión inmunitaria humoral puede favorecer una modificación evolutiva (“escape”) en el virus en un pequeño número de receptores de vacuna de la hepatitis B que adquieren la infección por HBV a pesar de la aparición previa de anti­HBs neutralizante y en receptores de un trasplante de hígado infectado por HBV tratados con una preparación muy potente de anti­HBs monoclonal humano. Aunque estas mutaciones no se han observado con frecuencia, el que ocurran hace temer que puedan complicar las estrategias de vacunación y el diagnóstico serológico. Diferentes tipos de mutaciones surgen durante el tratamiento antiviral de la hepatitis B crónica con análogos nucleosídicos; tal “YMDD” y otras mutaciones similares en el motivo de polimerasa de HBV se describen en el capítulo 341. LOCALIZACIONES EXTRAHEPÁTICAS Los antígenos de la hepatitis B y el DNA de HBV se han identificado fuera del hígado, en sitios como ganglios linfáticos, médula ósea, linfocitos circulantes, bazo y páncreas. Aunque el virus no parece asociarse a lesión hística en ninguna de estas localizaciones extrahepáticas, se ha aducido su presencia en estos reservorios “remotos” para explicar (pero no es necesario) la recurrencia de la infección por HBV después de un trasplante hepático ortotópico. La importancia clínica de este HBV extrahepático es limitada. Hepatitis D El microorganismo de la hepatitis delta, o HDV, es el único miembro del género Deltavirus; es un RNA virus defectuoso que infecta de forma simultánea con HBV y necesita la función cooperadora de este virus (u otro hepadnavirus) para replicarse y expresarse. Un poco más pequeño que el HBV, el HDV es un virus sensible al formol, de 35 a 37 nm y tiene estructura híbrida. Su nucleocápside expresa el antígeno de HDV (HDAg), que no muestra analogía con ninguno de Downloaded los antígenos 2023­3­8 6:13 Pdel HBVIP Your y contiene el genoma viral. El núcleo del HDV está “encapsulado” dentro de una envoltura externa del HBsAg que is 181.115.232.138 no se diferencia CAPÍTULO 339:del de HBV,viral Hepatitis salvo por la Jules aguda, proporción de las proteínas mayor, intermedia y grande del HBsAg. El genoma es un RNA pequeño,Page 9 / 42 L. Dienstag ©2023 McGraw circular, monocatenario, Hill. All Rights Reserved. con 1 700 Terms nucleótidos of Use negativa y polaridad Privacy Policy que no es Notice Accessibility homólogo con el DNA del HBV (salvo por una pequeña región del gen de la polimerasa), pero que tiene características y el modelo de círculo giratorio de replicación común a los genomas de los virus satélite vegetales o los booksmedicos.org viroides. El RNA de HDV contiene muchas áreas de complementariedad interna; por lo tanto, puede plegarse sobre sí mismo mediante pareamiento de Hepatitis D El microorganismo de la hepatitis delta, o HDV, es el único miembro del género Deltavirus; es un RNA virus defectuoso que infecta de forma simultánea Access Provided by: con HBV y necesita la función cooperadora de este virus (u otro hepadnavirus) para replicarse y expresarse. Un poco más pequeño que el HBV, el HDV es un virus sensible al formol, de 35 a 37 nm y tiene estructura híbrida. Su nucleocápside expresa el antígeno de HDV (HDAg), que no muestra analogía con ninguno de los antígenos del HBV y contiene el genoma viral. El núcleo del HDV está “encapsulado” dentro de una envoltura externa del HBsAg que no se diferencia del de HBV, salvo por la proporción de las proteínas mayor, intermedia y grande del HBsAg. El genoma es un RNA pequeño, monocatenario, circular, con 1 700 nucleótidos y polaridad negativa que no es homólogo con el DNA del HBV (salvo por una pequeña región del gen de la polimerasa), pero que tiene características y el modelo de círculo giratorio de replicación común a los genomas de los virus satélite vegetales o los viroides. El RNA de HDV contiene muchas áreas de complementariedad interna; por lo tanto, puede plegarse sobre sí mismo mediante pareamiento de bases internas para formar una estructura cilíndrica, inusual y muy estable que contiene una ribozima muy estable que se divide y liga a sí misma. El RNA del HDV necesita la RNA polimerasa II del hospedador para replicarse en el núcleo del hepatocito, vía la síntesis de RNA dirigida por RNA, por transcripción del RNA genómico en un RNA antigenómico complementario (cadena positiva); a su vez, el RNA antigenómico sirve de plantilla para la síntesis ulterior del RNA genómico. El RNA de HDV solo tiene un marco de lectura abierto y el HDAg, un producto de la cadena antigenómica, es la única proteína conocida de HDV. El HDAg existe en dos formas: una especie pequeña de 195 aminoácidos que facilita la replicación del RNA del HDV, y una especie grande de 214 aminoácidos que parece suprimir la replicación, pero que es necesaria para el ensamble del antígeno en viriones. Se ha demostrado que los antígenos de HDV se unen de forma directa a la RNA polimerasa II, lo que resulta en estimulación de la la transcripción. El ensamble viral requiere farnesilación del HDAg grande para la fijación de la ribonucleoproteína con el HBsAg. Tanto el HBV como el HDV entran a los hepatocitos a través del receptor polipeptídico cotransportador de taurocolato de sodio. Aunque el apoyo funcional del HBV resulta esencial para que se originen los viriones completos de hepatitis D y se produzca el daño hepático, la replicación intracelular del RNA del HDV es posible sin que haya HBV. Se ha descrito la existencia de heterogeneidad genómica en muestras de HDV. Aunque no se han definido por completo las consecuencias fisiopatológicas y clínicas de esta diversidad genética, de manera preliminar se ha vinculado el genotipo 2 con enfermedad más leve y el genotipo 3 con enfermedad aguda grave. El espectro clínico de la hepatitis D es el mismo de los ocho genotipos identificados, de entre los que predomina el genotipo 1. El HDV puede infectar a una persona de forma simultánea con HBV (coinfección) o sobreinfectar a un individuo que ya está infectado por HBV (sobreinfección); cuando la infección por HDV es transmitida por un individuo con un subtipo HBsAg determinado a un receptor positivo para HBsAg que tiene un subtipo diferente, el HDV asume el subtipo de HBsAg del receptor y no el del donador. Dado que el HDV depende por completo del HBV, la duración de la infección por HDV depende de la duración de la infección por HBV (y no puede rebasarla). La replicación de HDV tiende a suprimir la de HBV; en consecuencia, los individuos con hepatitis D muestran menores niveles de replicación de HBV. El antígeno del HDV se expresa sobre todo en los núcleos de los hepatocitos y a veces aparece en el suero. Durante la fase aguda de la infección por HDV predomina el anti­HDV de tipo IgM y pueden transcurrir 30 a 40 días entre la aparición de los síntomas y la detección de anti­HDV. En la infección de curación espontánea, el anti­HDV está presente en títulos bajos y de manera transitoria; raras veces continúa tras la desaparición del HBsAg y del antígeno del HDV. En la infección crónica por HDV, el anti­HDV circula en concentraciones altas y se detectan anti­HDV de tipo IgM e IgG. Durante la replicación del HDV se pueden detectar antígeno del HDV en el hígado y RNA del HDV en el suero y el hígado. El informe reciente de que, in vitro, HDV puede ensamblar partículas virales infecciosas con glucoproteínas de envoltura de otros virus, hepatotrópicos o no, genera la posibilidad de que HDV pueda replicarse sin hepadnavirus. Sin embargo, hasta ahora no se han observado infecciones concurrentes con otros virus en la naturaleza. Hepatitis C El virus de hepatitis C, que antes de ser identificado se denominaba “de la hepatitis no A, no B”, es un RNA virus de 9 600 nucleótidos, con sentido positivo, monocatenario y lineal, cuyo genoma es semejante en organización al de los flavivirus y pestivirus; el HCV es el único integrante del género Hepacivirus en la familia Flaviviridae. El genoma del HCV contiene un solo marco de lectura abierto de gran tamaño (ORF, oper Reading framing) (gen) que codifica una poliproteína viral de unos 3 000 aminoácidos, la cual es desdoblada después de la traducción para generar 10 proteínas virales. El extremo 5′ del genoma consiste en una región no traducida (que contiene un sitio de entrada en el ribosoma interno [IRES, internal ribosomal entry site]) adyacente a los genes para cuatro proteínas estructurales, la proteína central de la nucleocápside, C, y dos envolturas glucoproteínicas, E1 y E2. La región 5′ no traducida y el gen central se conservan en alto grado entre los genotipos, pero las proteínas de membrana son codificadas por la región hipervariable, que varía de una cepa a otra y que permite al virus evadir la contención inmunitaria del hospedador dirigida a las envolturas proteínicas del virus que son accesibles. El extremo 3′ del genoma también incluye una región no traducida y contiene los genes de siete proteínas no estructurales (NS, nonstructural): p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B. La p7 es una proteína del conducto iónico en la membrana, necesaria para el ensamblado eficaz y la liberación de HCV. La cisteína proteasa NS2 desdobla NS3 y lo separa de NS2, y la serina proteasa de NS3­4A desdobla todas las proteínas en dirección 3’ a partir de la poliproteína. Entre las proteínas NS que son importantes en la replicación viral están la NS3 helicasa, la serina proteasa NS3­4A, la fosfoproteína NS5A, multifuncional y presente en la membrana, que es un componente esencial de la red membranosa de la replicación viral (junto con NS4B) y la RNA polimerasa que depende de RNA NS5B (fig. 339–6). Debido a que HCV no se replica por medio de un Downloaded 2023­3­8 6:13 P Your IP is 181.115.232.138 producto intermediario de RNA, no se incorpora al genoma del hospedador. HCV tiende a circular en títulos relativamente bajos de 103­10Page 7 CAPÍTULO 339: Hepatitis viral aguda, Jules L. Dienstag 10 / 42 ©2023 McGraw viriones/ml, Hill. por lo que Allsigue Rights Reserved. siendo Terms oflas difícil visualizar Use Privacy partículas Policy virales de 50 Notice Aun así, la velocidad de replicación de HCV es muy alta, de 1012 Accessibility a 80 nm. viriones al día con una semivida de 2.7 h. El chimpancé es un animal modelo útil, pero difícil de tratar. Si bien no se cuenta con un modelo animal pequeño, reproducible y consistente, se ha documentado la replicación booksmedicos.org de HCV en un modelo murino inmunodeprimido que contiene trasplantes de proteínicas del virus que son accesibles. El extremo 3′ del genoma también incluye una región no traducida y contiene los genes de siete proteínas no estructurales (NS, nonstructural): p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B. La p7 es una proteína del conducto iónico en la membrana, necesaria para el ensamblado eficaz y la liberación de HCV. La cisteína proteasa NS2 desdobla NS3 y lo separa de NS2, y la serina proteasa de NS3­4A desdobla todas Access Provided by: las proteínas en dirección 3’ a partir de la poliproteína. Entre las proteínas NS que son importantes en la replicación viral están la NS3 helicasa, la serina proteasa NS3­4A, la fosfoproteína NS5A, multifuncional y presente en la membrana, que es un componente esencial de la red membranosa de la replicación viral (junto con NS4B) y la RNA polimerasa que depende de RNA NS5B (fig. 339–6). Debido a que HCV no se replica por medio de un producto intermediario de RNA, no se incorpora al genoma del hospedador. HCV tiende a circular en títulos relativamente bajos de 103­107 viriones/ml, por lo que sigue siendo difícil visualizar las partículas virales de 50 a 80 nm. Aun así, la velocidad de replicación de HCV es muy alta, de 1012 viriones al día con una semivida de 2.7 h. El chimpancé es un animal modelo útil, pero difícil de tratar. Si bien no se cuenta con un modelo animal pequeño, reproducible y consistente, se ha documentado la replicación de HCV en un modelo murino inmunodeprimido que contiene trasplantes de hígado humano y en modelos transgénicos de un ratón y una rata. Además, se informó que un Hepacivirus de rata relacionado con HCV es un modelo sustituto útil. Si bien es difícil la replicación in vitro, los replicones de líneas celulares derivadas del carcinoma hepatocelular sustentan la replicación de RNA de HCV íntegro, truncado o genéticamente manipulado (pero no viriones intactos); se ha demostrado que las partículas retrovirales de HCV pseudotipificadas e infecciosas generan proteínas funcionales de cubierta. En 2005, se describió en sistemas de cultivo celular la replicación completa de HCV y viriones intactos de 55 nm. La entrada de HCV en el interior del hepatocito se hace por un receptor que no es específico de hígado (CD81) y la claudina­1, proteína hepatoespecífica de unión firme. Una lista cada vez mayor de otros receptores del hospedador a los cuales se fija HCV al penetrar en la célula comprende ocludina, receptores de lipoproteína de baja densidad, glucosaminoglucanos, el receptor B1 con función fagocítica y el receptor del factor de crecimiento epidérmico, entre otros. El HCV, al provenir del mismo mecanismo de ensamblado y secreción de las lipoproteínas de baja densidad y muy baja densidad, es una lipoviropartícula y se disimula como lipoproteína, lo cual puede limitar su visibilidad para el sistema inmunitario adaptativo y explicar su facultad de evadir la contención y eliminación inmunitaria. Después de la penetración del virus y el desprendimiento de su cubierta, comienza la traducción por parte de IRES en la membrana del retículo endoplásmico, y la poliproteína HCV es desdoblada durante la traducción y después de esta por proteasas celulares del hospedador, así como proteasas NS2–3 y NS3­4A de HCV. Entre los cofactores del hospedador que participan en la replicación de HCV están la ciclofilina A que se liga a NS5A y origina cambios de conformación necesarios para la replicación viral, y miR­122 microRNA hepatoespecífico del hospedador. FIGURA 339–6 Organización del genoma del virus de hepatitis C y sus proteínas de 3 000 aminoácidos (AA). Los tres genes estructurales en el extremo 5’ se sitúan en la región central, C, que codifica la nucleocápside y las regiones de la cubierta, E1 y E2, que codifican las glucoproteínas de la cubierta. La región 5’ sin traducir y la región C se conservan de un modo notable entre los microorganismos aislados, en tanto que el dominio E2 de la cubierta contiene la región hipervariable. En el extremo 3’ se observan siete regiones no estructurales (NS): p7, proteína de membrana vecina a las proteínas estructurales que al parecer actúa como conducto iónico; NS2 que codifica una cisteína proteasa; NS3 que codifica una serina proteasa y una RNA helicasa; NS4 y NS4B; NS5A, con su proteína propia de la membrana multifuncional, componente esencial de la red membranosa de replicación viral, y NS5B que codifica una RNA polimerasa que depende de RNA. Después de la traducción de la poliproteína en su totalidad, proteasas del hospedador y virales desdoblan proteínas individuales. Por medio de secuenciación de nucleótidos se han identificado al menos seis genotipos diferentes del HCV (y genotipo 7 menor), y > 50 subtipos. Los genotipos difieren uno de otro en su homología de secuencia en ≥ 30% y los subtipos lo hacen en cerca del 20%. Como las divergencias entre las cepas del HCV pertenecientes a un genotipo o un subtipo y aislados en un mismo hospedador pueden no ser suficientes para definir un genotipo diferente, estas diferencias intragenotípicas se denominan cuasiespecies y difieren en su homología de secuencia tan solo en un pequeño porcentaje. La diversidad de genotipos y cuasiespecies del HCV, debida a su tasa alta de mutación, interfiere en una inmunidad humoral eficaz. Se ha demostrado la existencia de anticuerpos neutralizantes contra el HCV, pero suelen ser de corta duración y no se ha probado que la infección por HCV induzca inmunidad prolongada contra la reinfección por diferentes especímenes virales o incluso por el mismo espécimen. Por lo tanto, tras la infección aguda por HCV no parece que surja inmunidad heteróloga ni homóloga. Algunos genotipos del HCV están presentes en todo el mundo, en tanto que otros muestran una mayor limitación geográfica (véase más adelante “Epidemiología y manifestaciones mundiales”). Además, hay diferencias en los genotipos en cuanto a su capacidad de reacción a los antivirales, pero no en su patogenicidad o evolución clínica (excepto el genotipo 3, en el cual la esteatosis hepática y la evolución clínica son más parecidas). Downloaded 2023­3­8 6:13 P Your IP is 181.115.232.138 Los inmunoanálisis de tercera generación disponibles en la actualidad, que incorporan proteínas del núcleo, NS3 y regiones NS5, detectan CAPÍTULO 339: Hepatitis viral aguda, Jules L. Dienstag Page 11 / 42 anticuerpos ©2023 McGraw contra HCV Hill. All durante la infección Terms Rights Reserved. aguda.of ElUse indicador másPolicy Privacy sensible de la infección Notice por HCV es la presencia de RNA del HCV, para el que se Accessibility necesita amplificación molecular por medio de PCR o amplificación mediada por transcripción (TMA, transcription mediated amplification) (fig. 339– booksmedicos.org 7). Para estandarizar la cuantificación de RNA del HCV en los análisis de laboratorio y comerciales, el RNA del HCV se informa en unidades inmunidad prolongada contra la reinfección por diferentes especímenes virales o incluso por el mismo espécimen. Por lo tanto, tras la infección aguda por HCV no parece que surja inmunidad heteróloga ni homóloga. Algunos genotipos del HCV están presentes en todo el mundo, en tanto que otros muestran una mayor limitación geográfica (véase más adelante “Epidemiología y manifestaciones mundiales”). Además, hay diferencias en los Access Provided by: genotipos en cuanto a su capacidad de reacción a los antivirales, pero no en su patogenicidad o evolución clínica (excepto el genotipo 3, en el cual la esteatosis hepática y la evolución clínica son más parecidas). Los inmunoanálisis de tercera generación disponibles en la actualidad, que incorporan proteínas del núcleo, NS3 y regiones NS5, detectan anticuerpos contra HCV durante la infección aguda. El indicador más sensible de la infección por HCV es la presencia de RNA del HCV, para el que se necesita amplificación molecular por medio de PCR o amplificación mediada por transcripción (TMA, transcription mediated amplification) (fig. 339– 7). Para estandarizar la cuantificación de RNA del HCV en los análisis de laboratorio y comerciales, el RNA del HCV se informa en unidades internacionales (IU) por mililitro; se dispone de análisis cuantitativos con un espectro dinámico amplio que permiten detectar RNA de HCV con una sensibilidad de hasta 5 IU/ml. El RNA de HCV se puede detectar al cabo de pocos días de haber sufrido la exposición al virus, mucho antes de que aparezca el anti­HCV; tiende a persistir mientras dure la infección por HCV. La utilización de sondas moleculares sensibles para el RNA de HCV ha puesto de manifiesto la existencia del HCV con actividad de replicación en los linfocitos de la sangre periférica de personas infectadas; sin embargo, igual que ocurre con la presencia del HBV en los linfocitos, se ignora la trascendencia clínica de la infección linfocítica por el HCV. FIGURA 339–7 Esquema de los datos de laboratorio característicos de la hepatitis C aguda que progresa hacia la cronicidad. El RNA del virus de la hepatitis C (HCV) es el dato inicial, que precede al incremento de la alanina aminotransferasa (ALT) y a la aparición de antígeno de anti­HCV. Hepatitis E La hepatitis por HEV, que antes se denominaba no A, no B, epidémica o de transmisión entérica, es una enfermedad infecciosa transmitida por vía entérica que causa hepatitis primaria con manifestaciones clínicas, sobre todo en India, Asia, África y Centroamérica; en estas zonas geográficas, el HEV es la causa más frecuente de hepatitis aguda; al parecer, 33% de la población mundial se ha infectado. Este microorganismo, con características epidemiológicas semejantes a las de la hepatitis A, es un virus similar al HAV de 27 a 34 nm, sin envoltura, termoestable, con un genoma de 7 200 nucleótidos, RNA monocatenario, de sentido positivo. Como el HAV, HEV también existe en una forma cuasienvuelta rodeada por membranas derivadas de la célula hospedadora. HEV tiene tres ORF superpuestos (genes), el más grande de los cuales, ORF1, codifica proteínas no estructurales implicadas en la replicación del virus (la replicasa viral, que incluye una proteasa, polimerasa y helicasa). Un gen de tamaño mediano, ORF2, codifica la proteína de la nucleocápside, la principal proteína no estructural, y el gen más pequeño, ORF3, codifica una proteína estructural que participa en la secreción de partículas virales. Todos los aislados de HEV parecen pertenecer a un solo serotipo, a pesar de la heterogeneidad genómica de hasta 25% y la existencia de cuatro especies (A–D) y ocho genotipos, solo cuatro de los cuales, todos de la especie A, se han detectado en humanos. Los genotipos 1 y 2 (frecuentes en países en desarrollo) parecen ser variantes antrotrópicas más virulentas, mientras que los genotipos 3 (el más frecuente en Estados Unidos y Europa) y 4 (observado en China), endémicos en especies animales (variantes enzoóticas), son más atenuadas, causan infecciones subclínicas, representan un reservorio zoonótico para las infecciones humanas y pueden causar infección crónica en hospedadores inmunodeprimidos. La contribución a la perpetuación de este virus está representada por reservorios animales, sobre todo cerdos, pero también se encuentran en camellos, ciervos, ratas y conejos, entre otros. Sin embargo, existe homología genómica o antigénica entre HEV y HAV u otros picornavirus; y aunque HEV se asemeja a los calicivirus, es lo bastante diferente de cualquier agente conocido para ameritar su propia clasificación como un género único, Orthohepevirus, dentro de la familia Hepeviridae (que incluye virus similares que infectan mamíferos, aves y peces). El virus se ha detectado en heces, bilis e hígado y se excreta en las heces durante la etapa final del periodo de incubación. Es posible detectar tanto IgM anti­HEV durante los comienzos de la infección aguda e IgG anti­HEV predominantemente durante los primeros tres meses. La infección aguda se acompaña de la presencia de RNA de HEV en suero y heces; la viremia se resuelve conforme sobreviene la recuperación clínica y bioquímica, mientras que la Downloaded 2023­3­8 6:13 P Your IP is 181.115.232.138 presencia CAPÍTULO de339: RNA Hepatitis de HEV enviral heces puedeJules aguda, persistir después de la viremia por varias semanas. En la actualidad, es poca la disponibilidad y confiabilidad L. Dienstag Page 12 / 42 de los estudios ©2023 McGrawserológicos/virológicos por infección Hill. All Rights Reserved. Terms ofde HEV; Use todavíaPolicy Privacy no reciben autorización Notice o aprobación por parte de la FDA, pero se realizan en Accessibility laboratorios especializados, (p. ej., en Estados Unidos, en los Centers for Disease Control and Prevention) y en algunos laboratorios comerciales. booksmedicos.org encuentran en camellos, ciervos, ratas y conejos, entre otros. Sin embargo, existe homología genómica o antigénica entre HEV y HAV u otros picornavirus; y aunque HEV se asemeja a los calicivirus, es lo bastante diferente de cualquier agente conocido para ameritar su propia clasificación como un género único, Orthohepevirus, dentro de la familia Hepeviridae (que incluye virus similares que infectan mamíferos, aves y peces). El virus se Access Provided by: ha detectado en heces, bilis e hígado y se excreta en las heces durante la etapa final del periodo de incubación. Es posible detectar tanto IgM anti­HEV durante los comienzos de la infección aguda e IgG anti­HEV predominantemente durante los primeros tres meses. La infección aguda se acompaña de la presencia de RNA de HEV en suero y heces; la viremia se resuelve conforme sobreviene la recuperación clínica y bioquímica, mientras que la presencia de RNA de HEV en heces puede persistir después de la viremia por varias semanas. En la actualidad, es poca la disponibilidad y confiabilidad de los estudios serológicos/virológicos por infección de HEV; todavía no reciben autorización o aprobación por parte de la FDA, pero se realizan en laboratorios especializados, (p. ej., en Estados Unidos, en los Centers for Disease Control and Prevention) y en algunos laboratorios comerciales. PATOGENIA En circunstancias normales, no hay constancia de que ninguno de los virus de la hepatitis sea directamente citopático para los hepatocitos. Los datos disponibles sugieren que las manifestaciones clínicas y la evolución que siguen a la lesión hepática aguda propia de una hepatitis viral son determinadas por las respuestas inmunitarias del hospedador. De las hepatitis virales se ha estudiado de forma más amplia la inmunopatogénesis de las hepatitis B y C. Hepatitis B En el caso del HBV, la existencia de portadores de hepatitis B inactivos con características histológicas y función hepáticas normales sugiere que el virus no es directamente citopático. El hecho de que pacientes con deficiencias en la inmunocompetencia celular sean más proclives a permanecer infectados de forma crónica que a eliminar el virus, respalda la importancia de las respuestas inmunitarias celulares en la patogenia de la lesión hepática secundaria al HBV. El modelo con mayor base experimental está constituido por linfocitos T citolíticos sensibilizados de forma específica para reconocer antígenos del hospedador y del HBV en la superficie de las células hepáticas. Algunos datos de laboratorio hacen pensar que son proteínas de la nucleocápside (HBcAg y tal vez, HBeAg), presentes en la membrana celular en mínimas cantidades, los antígenos virales blanco que, junto con antígenos del hospedador, inducen a los linfocitos T citolíticos a destruir los hepatocitos infectados por el HBV. Se han invocado diferencias en la intensidad de la respuesta de los linfocitos T citolíticos CD8+; en la concentración de linfocitos T CD4+ cooperadores con especificidad de HBV; en la atenuación, depleción y agotamiento de linfocitos T específicos de virus; en las mutaciones de escape de epitopo de linfocitos T virales que permiten al virus evadir la contención de los linfocitos T, y en la elaboración de las citocinas antivirales por los linfocitos T, para explicar las diferencias en los desenlaces entre los pacientes que se recuperan tras sufrir una hepatitis aguda y aquellos que progresan hacia una hepatitis crónica, así como las existentes entre los que sufren una hepatitis leve y los afectados por una forma grave (fulminante) de infección aguda por el virus de hepatitis B. Si bien durante la hepatitis B aguda se produce una intensa reacción de los linfocitos T citolíticos que elimina los hepatocitos infectados por el virus, en chimpancés infectados de manera experimental se ha observado que > 90% del DNA de HBV desaparece del hígado y de la sangre antes de producirse la infiltración máxima del hígado por los linfocitos T y antes de que aparezcan la mayor parte de los indicios bioquímicos e histológicos de lesión hepática. Esta observación sugiere que las citocinas inflamatorias, sin importar los mecanismos antivirales citopáticos, participan en la respuesta inmunitaria temprana a la infección por HBV; se ha demostrado que este efecto representa la eliminación de los productos intermedios de la replicación del HBV del citoplasma y del DNA viral circular (cerrado por enlace covalente) del núcleo de los hepatocitos infectados. A su vez, la respuesta inmunitaria innata a la infección por HBV es mediada en gran medida por la citotoxicidad de los linfocitos citolíticos naturales (NK, natural killer) activados por citocinas inmunodepresoras, (como interleucinas [IL] 10 y el factor transformador del crecimiento [TGF, transforming growth factor] ß), señales reducidas que provienen de la expresión de un receptor inhibidor (p. ej., complejo de histocompatibilidad mayor) o incremento de señales por la activación de la expresión de receptores en los hepatocitos infectados. Además, los linfocitos NK disminuyen el número de linfocitos CD4+ cooperadores, con lo cual se reduce el número de linfocitos CD8+ y hay agotamiento de la respuesta de linfocitos T con especificidad de virus, contra la infección por HBV. Como adición a la evidencia que sustenta la función de estas alteraciones inmunitarias en la patogenia de la lesión hepática relacionada con HBV están las observaciones de que muchas de estas desviaciones de la función inmunitaria normal se normalizan después del tratamiento antiviral exitoso. Por último, se considera que las respuestas de linfocitos T citolíticos específicos de HBV­antígeno leucocítico humano (HLA, human leukocyte antigen) del sistema inmunitario adaptativo son las que intervienen en la recuperación después de la infección por HBV. Continúa el debate sobre la importancia relativa de los factores virales y del hospedador en la patogenia de la lesión hepática asociada al HBV y su evolución. Como ya se mencionó, las mutaciones genéticas del HBV en la región precentral se han vinculado con los desenlaces más graves de la infección por HBV (hepatitis crónica grave y hepatitis fulminante), lo que sugiere que, en determinadas circunstancias, el grado de capacidad patógena depende del virus, no del hospedador. El hecho de que la infección concomitante por HDV y HBV se asocie a una lesión hepática más grave que la infección aislada por el HBV y que las células transfectadas in vitro con el gen del antígeno del HDV expresen el antígeno del HDV y a continuación sufran necrosis en ausencia de cualquier influencia inmunitaria, son argumentos a favor de un efecto viral sobre la capacidad patógena. Del mismo modo, en los pacientes sometidos a trasplante hepático por infección crónica por HBV en fase terminal, a veces se produce una lesión hepática que progresa con rapidez en el nuevo hígado. Esta evolución clínica se asocia a un aspecto histológico poco habitual del nuevo hígado, la hepatitis Downloaded 2023­3­8que, colestática fibrosante 6:13desde P Your IP is 181.115.232.138 el punto de vista ultraestructural, representa un rebosamiento celular por cantidades abrumadoras de HBsAg. Esta CAPÍTULO 339: Hepatitis viral aguda, Jules L. Dienstag Page 13 / 42 observación sugiere que, bajo la influencia de los potentes fármacos inmunodepresores necesarios para impedir el rechazo del injerto, el HBV puede ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility tener un efecto citopático directo sobre los hepatocitos, independiente del sistema inmunitario. booksmedicos.org Aunque no se conoce todavía el mecanismo exacto de la lesión hepática en la infección por HBV, los estudios sobre las proteínas de la nucleocápside infección por HBV (hepatitis crónica grave y hepatitis fulminante), lo que sugiere que, en determinadas circunstancias, el grado de capacidad patógena depende del virus, no del hospedador. El hecho de que la infección concomitante por HDV y HBV se asocie a una lesión hepática más grave que la infección aislada por el HBV y que las células transfectadas in vitro con el gen del antígeno del HDV expresen el antígeno del HDV y a continuación Access Provided by: sufran necrosis en ausencia de cualquier influencia inmunitaria, son argumentos a favor de un efecto viral sobre la capacidad patógena. Del mismo modo, en los pacientes sometidos a trasplante hepático por infección crónica por HBV en fase terminal, a veces se produce una lesión hepática que progresa con rapidez en el nuevo hígado. Esta evolución clínica se asocia a un aspecto histológico poco habitual del nuevo hígado, la hepatitis colestática fibrosante que, desde el punto de vista ultraestructural, representa un rebosamiento celular por cantidades abrumadoras de HBsAg. Esta observación sugiere que, bajo la influencia de los potentes fármacos inmunodepresores necesarios para impedir el rechazo del injerto, el HBV puede tener un efecto citopático directo sobre los hepatocitos, independiente del sistema inmunitario. Aunque no se conoce todavía el mecanismo exacto de la lesión hepática en la infección por HBV, los estudios sobre las proteínas de la nucleocápside han arrojado cierta luz sobre la profunda tolerancia inmunitaria al HBV en los niños nacidos de madres con infección crónica por HBV con tasa alta de replicación (positivas para HBeAg). En ratones transgénicos que expresan el HBeAg, la exposición intrauterina al HBeAg, que es lo suficientemente pequeña como para cruzar la placenta, induce tolerancia en los linfocitos T a las dos proteínas de la nucleocápside. A su vez, esto puede explicar por qué, cuando la infección se produce a una edad temprana de la vida, no tiene lugar la eliminación inmunitaria y se origina una infección larvada o indefinida. Una explicación alternativa de por qué el daño hepático intenso no acompaña a la infección neonatal por HBV, pero predispone a la infección crónica, es un funcionamiento defectuoso en los linfocitos T específicos contra HBV durante la exposición in utero al HBV. HEPATITIS B CRÓNICA “INMUNOTOLERANTE” FRENTE A “INMUNORREACTIVA” Es preciso establecer una distinción importante entre la infección por HBV adquirida al nacimiento, común en zonas endémicas, como el Lejano Oriente, y la infección adquirida en la vida adulta, común en Occidente. La infección en el periodo neonatal tiene relación con la adquisición de tolerancia inmunitaria al HBV y la falta de presentación de una hepatitis aguda, pero el establecimiento casi invariable de infección crónica a menudo de por vida. La infección por HBV adquirida durante el periodo neonatal puede culminar décadas más tarde en cirrosis y carcinoma hepatocelular (véase más adelante “Complicaciones y secuelas”). Por el contrario, cuando la infección por HBV se adquiere durante la adolescencia o las primeras etapas de la vida adulta, la respuesta inmunitaria del hospedador a los hepatocitos infectados por HBV tiende a ser intensa, una enfermedad semejante a la hepatitis aguda es la regla y la falta de recuperación es la excepción. Después de la infección adquirida en la vida adulta, es rara la cronicidad y el riesgo de carcinoma hepatocelular es muy bajo. Con base en estas observaciones, algunos expertos clasifican la infección por HBV en una fase “inmunotolerante”, una fase “inmunorreactiva” y una fase inactiva. Esta formulación un poco simplista no es aplicable del todo al adulto típico en Occidente con la hepatitis B aguda que se resuelve de forma espontánea, en quien no ocurre un periodo de tolerancia inmunitaria. Incluso entre individuos con infección neonatal adquirida por HBV, en quienes la tolerancia inmunitaria parece establecerse de forma definitiva, se han demostrado respuestas inmunológicas a la infección por HBV, además de brotes intermitentes de actividad proinflamatoria hepática señalan las primeras décadas de la vida durante las cuales la lesión hepática parece inactiva (señalado por algunos autores como fase de “tolerancia inmunitaria”; sin embargo, de forma más precisa, es un periodo de disociación entre la replicación de alta intensidad de HBV y la ausencia de lesión hepática inflamatoria). Además, aun cuando en las décadas posteriores surja lesión hepática clínicamente manifiesta y fibrosis progresiva (la llamada fase inmunorreactiva o de inmunotolerancia), sigue siendo importante el grado de tolerancia inmunitaria al HBV. Con más exactitud, en los pacientes con infección por HBV adquirida durante la fase neonatal, hay un equilibrio dinámico entre la tolerancia y la intolerancia, cuyo desenlace determina la expresión clínica de la infección crónica. Las personas infectadas en la etapa neonatal tienden a tener un nivel relativamente más alto de tolerancia inmunitaria (alta replicación, baja actividad necroinflamatoria) durante las primeras décadas de vida y un nivel más bajo (aunque solo raras veces una pérdida) de tolerancia (y actividad necroinflamatoria que refleja el grado de replicación viral) en las décadas más tardías de la vida. Hepatitis C Las respuestas inmunitarias mediadas por células y la producción de citocinas antivirales por parte de los linfocitos T contribuyen a las respuestas inmunitarias multicelulares innata y adaptativa implicadas en la contención de la infección y en la patogenia de la lesión hepática relacionada con la hepatitis C. El hecho de que HCV tenga tanta eficiencia para evadir tales mecanismos inmunitarios es una demostración de su capacidad tan evolucionada para transgredir las respuestas inmunitarias del hospedador y perturbarlas en múltiples niveles. Después de la exposición a HCV, las células de los hospedadores identifican los motivos de productos virales (receptores de reconocimientos de patrones) que diferencian al virus de “elementos autógenos”, con lo cual se pueden elaborar interferones y otras citocinas que activan las respuestas inmunitarias innata y adaptativa. En los pacientes con hepatitis C crónica se ha demostrado la presencia intrahepática de linfocitos T citolíticos restringidos al HLA de clase I dirigidos contra los antígenos de la nucleocápside, la envoltura y la proteína viral no estructural. Sin embargo, estas respuestas de los linfocitos T citolíticos específicas contra el virus no se relacionan con el grado de lesión hepática o con la recuperación. Aun así, ha surgido un consenso que respalda la participación en la patogenia de la lesión de hígado vinculada con HCV, de los linfocitos T cooperadores CD4+ activados por virus, que a través de las citocinas que elaboran, estimulan a los linfocitos T citotóxicos CD8+ específicos de HCV. Estas respuestas al parecer son más fuertes (mayor en número, más diversas en especificidad de antígenos virales, más efectivas en términos funcionales y más durad