13.02.2024 Tarihli Ders Notu.pdf

2023-2024 BAHAR DÖNEMİ FARMASÖTİK KİMYA IV Prof. Dr. Seda ÜNSALAN İstanbul Medipol Üniversitesi Eczacılık Fakültesi 13.02.2024 KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR İlk kez Alman bakteriyolog Paul EHRLICH tarafından ortaya atılmış latince kökenli bir kelimedir. Bakteri, protozoa, mantar, kurt (helmint) veya virüsle...

2023-2024 BAHAR DÖNEMİ FARMASÖTİK KİMYA IV Prof. Dr. Seda ÜNSALAN İstanbul Medipol Üniversitesi Eczacılık Fakültesi 13.02.2024 KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR İlk kez Alman bakteriyolog Paul EHRLICH tarafından ortaya atılmış latince kökenli bir kelimedir. Bakteri, protozoa, mantar, kurt (helmint) veya virüslerin meydana getirdiği enfeksiyon veya tümoral (neoplastik) hastalıkların ilaçla tedavisine KEMOTERAPİ denir. Bu amaçla kullanılan kimyasal bileşiklere KEMOTERAPÖTİKLER denir. KEMOTERAPÖTİK İLAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI (1820-1972) 1928 yılında, Alexander Fleming tarafından bulunan “Penisilin” ilaç tedavisinde yeni bir dönem açmıştır. Staphylococcus aureus kültürlerinde çalışırken “Penicillum notatum” adıyla bilinen küfün bulaştığı bölgelerde bakteri üremediğini gözlemlemiş ve kültürden bu küfü izole ederek üretmiştir. Ürettiği küfün, insanda hastalık etkeni olan birçok bakteriyi öldürebilen bir bileşik olduğunu bulmuş ve “penisilin” adını vermiştir. İzole edilen penisilin, saf olmaması ve dayanıksız olması nedeniyle uzun süre kullanılamamıştır. Modern kemoterapi 1932'de Domagk tarafından bir azo boyası olan Prontosil'in Streptokok enfeksiyonlarına karşı etkinliğinin gösterilmesiyle başlamıştır. O NH2 S O N N H2N NH2 Daha sonra ise güçlü sülfonamidlerin klinik kullanımı başlamıştır. 1940 yılında Howard Florey ve Ernst Chain, penisilini saf olarak izole etmiştir ve bu bileşik özellikle 2. Dünya savaşı sırasında tifo ve paratifo hariç hemen hemen bütün gram(+) enfeksiyonlarda yaygın şekilde kullanılmıştır. Penisilinin bulunuşu antibakteriyel kemoterapötide antibiyotik çağının açılmasını sağlamıştır. KEMOTERAPÖTİK İLAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI 1. Mikroorganizma üzerindeki etki mekanizmalarına göre:  Hücre duvarı sentez inhibitörleri (-Laktam antibiyotikleri, glikopeptitler, fosfomisin),  Sitoplazma membran permeabilitesini bozanlar (Polipeptit antibiyotikler),  Protein sentez inhibitörleri (Aminoglikozitler, tetrasiklin, kloramfenikol, makrolitler, linkomisin),  Nükleik asit sentez inhibitörleri (Rifampisin, sülfonamitler) 2. Kullanılışlarına göre:  Antiseptikler,  Sistemik kemoterapötikler (Oral-parenteral) KEMOTERAPÖTİK İLAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI-devamı 3. Kullanma zamanına göre:  Kemoproflaktikler (Koruyucular),  Kemoterapötikler (Tedavi ediciler) 4. Hastalık etkenine göre:  Antibakteriyel ilaçlar,  Antiprotozoal ilaçlar,  Antimikotik ilaçlar,  Antihelmintik ilaçlar,  Antiviral ilaçlar,  Antineoplastik ilaçlar ANTİSEPTİK ve DEZENFEKTANLAR Tıbbi bir ortamda mikroorganizmaların tümünün yok edilmesi işlemine sterilizasyon, sterilizasyonda patojen mikroorganizmaların yok edilmesine dezenfeksiyon işlemi denir. Dezenfeksiyon amacıyla kullanılan bileşikler iki gruba ayrılarak incelenebilirler: Genel dezenfeksiyon amacıyla kullanılanlar: Oda, tuvalet, şehir suyu, kanalizasyon, hastane ve genel kullanım alanlarının dezenfeksiyon işlemine uygun olan maddelerdir. Özel dezenfeksiyon amacıyla kullanılanlar: Çamaşır, tıbbi aletler, el, cilt, mukoza, yara gibi vücutla temas ettirilerek kullanılan maddelerdir. Özel amaçlı dezenfektanlar: Yara, mukoza ve deriye lokal uygulanabilmeli, Vücuttan absorplandığında toksik etki göstermemeli, Antimikrobiyal etki spektrumu geniş olmalı, Kan, serum, iltihap gibi ortamlarda aktivite kaybına uğramamalıdır. Dezenfeksiyon işleminde kullanılan bileşiklere antiseptikler, antiseptik bileşiklerin dahilen veya haricen uygulanması ile yapılan dezenfeksiyon şekline antisepsis denir. Antiseptik bileşikler 1. Harici (topik) antiseptikler 2. Dahili (sistemik) antiseptikler Harici antiseptiklerde aranan özellikler -Antimikrobik etki spektrumu geniş olmalı, -Etkisini kısa sürede göstermeli, -Toksik etkisi olmamalı, -Kokusu hoş olmalı, kalıntı bırakmamalı, doku ve eşyaları boyamamalı, -Kimyasal yapısı dayanıklı olmalı, -Ekonomik olmalı Harici Antiseptikler (Kimyasal yapılarına göre) I. Fenoller II. Aminoakridinler III. 8-Hidroksikinolinler IV. Azotlu değişik bileşikler V. Organik ağır metal bileşikleri VI. Kuaterner onyum bileşikleri VII. Oksidan bileşikler a. Halojenler b. Depo halojenler c. Klor veren organik bileşikler d. Hidrojen peroksit ve aktif oksijen vericiler e. Ozon f. Alkoller ve aldehitler VIII.Kimyasal sterilizasyon ajanları FENOL : Hidroksibenzen Fenoller, antimikrobiyal etkilerini hücre proteinlerini denatüre ederek gösterirler. Düşük konsantrasyonda hücre içine girerek proteinlerle kompleks oluşturur ve hücre içindeki proteinleri çöktürür. Yüksek konsantrasyonda hücre membranında hidrojen bağları yaparak, hücrenin dış ortamla alış-verişini etkiler ve lizis olayına neden olur. Fenol çok toksiktir. Deride nekroz oluşturur. Merkezi sinir sisteminde bozukluk yapar. Nefrotoksik etkilere neden olur. Diş hekimliğinde kanal tedavisinde kullanılır. Timol: 2-İzopropil-5-metilfenol CH3 Fungisit etkili olup uygun tat ve kokusu nedeni ile ağız ve diş antiseptiği olarak kullanılmaktadır. OH CH (CH3)2 Öjenol: 2-metoksi-4-allilfenol HO H C H3C O C H2 CH2 Antimikrobiyal ve lokal anestezik etkisi yanında diş hekimliğinde diş dolgu antiseptiği olarak kullanılmaktadır Diklorofen: 4-kloro-2-[(5-kloro-2-hidroksifenil)metil]fenol Antiseptik-antihelmintik Hekzaklorofen: 3,4,6-trikloro-2-[(2,3,5-trikloro-6-hidroksifenil)metil]fenol Fenolden 100 kat daha etkilidir. Özellikle Gram (+) bakterilere bakterisit etki gösterir. Yüksek konsantrasyonlarda deriden absorbe olur ve nörotoksisite gösterir. Birçok kozmetikte ve özellikle deodoranlarda koruyucu olarak kullanılır. Salisilik asit : 2-Hidroksibenzoik asit Kolbe-Schmitt reaksiyonu Günümüzde keratolitik olarak kullanılmaktadır. Kuvvetli antiseptiktir. p-Hidroksibenzoik asit (PHB) esterleri (Parabenler) Farmasötik preparatlarda koruyucu olarak kullanılır. R HO COOR Bileşik -CH3 Metilparaben -C2H5 Etilparaben -C3H7 Propilparaben Sentezi OH OK KOH OK CO2 P, 250o C R-OH H+ Fenol COOK OH OH COOH COOR AMİNOAKRİDİNLER (Akridin sınıfı boyar maddeler) Antrasen  Trisiklik heteroaromatik yapıda olan akridin, monoazoantrasen olarak tanımlanır.  Düzlemsel geometrik yapısı katyon olarak, DNA çift heliks yapısına bağlanarak, bakteri RNA oluşumunu engeller.  % 0.1’ lik çözeltileri yara ve cilt dezenfeksiyonunda harici antiseptik olarak kullanılır. Etakridin laktat: 2-Etoksi-6,9-diaminoakridinyum laktat (Rivanol) Etakridin ve akriflavin %0.1 lik çözeltileri halinde yara ve cilt dezenfeksiyonunda harici antiseptik olarak kullanılır. Özellikle etakridin klinikte en çok kullanılan antiseptik aminoakridin türevidir. Akriflavin : 3,6-Diamino-10-metilakridinyum klorür ve 3,6-diaminoakridinyum klorür karışımıdır (Parflavin) 8-Hidroksikinolin türevleri Klamoksikin: 5-Kloro-7-[[3-(dimetilamino)propilamino]metil]-kinolin-8-ol Kinolin halkası, başta kinin olmak üzere bir çok kemoterapötik bileşikte bulunmaktadır. Bunlar; 8-aminokinolin, 4-aminokinolin ve kinolon karboksilik asit türevleri sayılabilir (Giraz inhibitörleri) 8-Hidroksikinolin (kinolinol) içerdiği fenol grubu nedeniyle iyi bir antiseptiktir. Kinolinol: 8-Hidroksikinolin Kloksikin: 5-kloro-8-hidroksikinolin Kliokinol: 5-kloro-7-İyodo-8-hidroksikinolin Cl N OH Klorkinaldol: 2-Metil-5,7-dikloro-8-hidroksikinolin Nitroksolin: 5-nitro-8-hidroksikinolin NO2 N OH 8-Hidroksikinolin türevlerinin etki mekanizması 8-Hidroksikinolin türevleri, bakteri metabolizmasında önemli olan ağır metal iyonları ile şelat oluşturur. N N O Me 1/1 Şelat (Me: İki değerli metal) O Me O N 2/1 Şelat  Sülfat tuzları halinde üriner antiseptik olarak kullanılırlar,  Merkezi sinir sistemi yan etkileri nedeniyle sistemik kullanımları sınırlıdır.  Azotlu değişik bileşikler Hekzetidin: 5- Amino-1,3-Bis(2-etilhekzil)-5-metilhekzahidropirimidin Hekzetidin: hekzahidropirimidin yapısında azotlu doymuş heterosiklik bir bileşiktir. Azot atomlarına dallanmış alkil grupları sübstitüe edilmiştir. % 0.1’lik çözeltisi harici antiseptik olarak kullanılır. Klorhekzidin: Biguanidin türevidir. Düşük toksisiteli, hızlı etkili bir antiseptiktir. % 0.2’lik çözeltisi halinde ağız-boğaz antiseptiği (gargara form) olarak kullanılır.  Organik ağır metal bileşikleri 1882 Yılında Robert Koch’un merküri klorürün şarbon sporlarını öldürmesini saptamasından sonra organik ağır metal bileşikleri antiseptik amaçla kullanılmıştır. 1. Gümüş tuz ve kompleksleri: Bakterisit, astrenjan Sülfadiazin ile hazırlanan tuzu yanıklarda enfeksiyona karşı korur. Gümüş nitrat (bakterisit) 2. Civa bileşikleri: Düşük toksisiteli, bakteriyostatik, fungusit. Enzim ve proteinlerin tiyol gruplarına bağlanır. Fenil merküri borat, merbromin, hidrargafen) 3. Antimon bileşikleri Günümüzde kullanılmıyor! 4. Bizmut bileşikleri Günümüzde kullanılmıyor!  En fazla kullanılan kuaterner onyum bileşikleri amonyum bileşikleri olmasına rağmen; arsonyum, fosfonyum, sülfonyum gibi onyum bileşiklerinin de antiseptik kullanılışı vardır. Kuaterner onyum bileşikleri R R R R N+ + As R R R Amonyum (Çok kullanılır) Arsonyum R P + R Fosfonyum R S + R R Sülfonyum Kuaterner amonyum bileşikleri: Klinikte ve günlük yaşamda harici dezenfektan olarak en çok kullanılan kuaterner amonyum bileşikleridir. Lipofilik alkil zinciri 8-10 C’lu ise bakterisit etki gösterirler. Mycobacterium ve sporlara karşı etkisizdirler. Virüslere karşı etkileri sınırlıdır. Ağız, boğaz, yara ve vajinal antiseptik olarak kullanılırlar. Dahili kullanımları yoktur. % 0.05-0.2’lik çözeltileri deri ve el dezenfeksiyonunda, alet sterilizasyonunda kullanılır. Toksisiteleri düşüktür. Sülfonyum ve fosfonyum bileşikleri: Veteriner hekimlikte ve tarımsal mücadelede kullanılırlar. Benzalkonyum klorür: Alkildimetilbenzilamonyum klorür COOR LiAlH4 CH3(CH2)n _Cl CH2OH CH2 CH3 CH2 Bakterisit etkilidir. + (CH2) n CH3 Benzalkonyum klorür Ağız, boğaz, yara antiseptiği ve vajinal antiseptik olarak kullanılır. % 0.05-0.2’lik çözeltileri deri ve el dezenfeksiyonunda kullanılır. Cerrahi aletlerin sterilizasyonunda da kulllanılır. N CH3. Cl SOCl2 N(CH3)2 CH2Cl (CH3)2NH  Oksidan bileşikler Anaerob bakterilerin oksijenli ortamda üreyememesi nedeni ile oksidan bileşikler geliştirilmiştir. Oksidan bileşikler: a. b. c. d. e. Halojenler Depo halojenler Klor veren organik bileşikler Hidrojen peroksit ve aktif oksijen vericiler Alkoller ve aldehitler -Halojenler Çok eskiden beri klor gazı içme suyunun, havuzların ve banyo sularının dezenfeksiyonunda kullanılan önemli germisit maddelerdendir. Klor gibi halojenler doğrudan dezenfektan olarak kullanıldığı gibi iyot çözeltisi ve povidon-iyot gibi depo halojenlerle aktif klor veren organik bileşikler harici ve dezenfektan olarak kullanılırlar. -Depo Halojenler POVİDON İYOT : Cilt, mukoza ve cerrahi aletlerin dezenfeksiyonunda kullanılır. Povidon iyot (iyot-PVP) İyotun, polivinil pirolidonla (PVP) yapılan kompleksidir -Klor veren organik bileşikler (Organik hipokloritler) Ortama hipokloröz asit veren bileşiklerdir: Halazon: 4-(Diklorosulfamoil)benzoik asit İçme sularının dezenfeksiyonunda kullanılır. CH3 CH3 ClSO3H NH3 COOH COOH CH3 KMnO4 Cl2 / NaOH Cl SO2Cl SO2NH2 SO2NH2 SO2N Cl -Hidrojen peroksit ve aktif oksijen vericiler Hidrojen peroksit (H2O2): Bütün canlı hücrelerde bulunan katalaz enzimi tarafından su ve aktif oksijene parçalanır ve bunun sonucunda köpürür. Aktif oksijen oksidan özelliği ile dezenfektan olarak etki eder. Koku giderici ve ağartıcıdır. Etki süresi kısadır. Perhidrol %30 luk çözeltisidir. Oksijenli su % 3’lük sulu çözeltisi olup yara temizliğinde kullanılır. - Alkoller ve Aldehitler Alkoller: Özellikle monohidroksilli alkoller önemli dezenfektanlardır. Alifatik alkollerde zincir uzadıkça, molekül ağırlığı arttıkça aktivite artar. primer > sekonder > tersiyer alkol (en aktif) Etki mekanizmaları: Bakterisit etkileri protein denatürasyonu ile olur. Absolü alkol, seyreltik alkolden daha az etkilidir. Monohidroksilli alkollerde optimum aktivite; % 70-80’lik etanolde, % 50-60’lık propanolde ve % 60-70’lik izopropanolde gözlenir. Bakterisit etkilidirler; derinin operasyona hazırlanmasında kullanılırlar. Formaldehit (Formalin) O H C H Formaldehitin %37 lik çözeltisi veya polimeri paraformaldehit tıpta kullanılan ilk dezenfektanlardandır. Protein denatürasyonu ile bakterisit, fungusit ve virüsit etkilidirler. Gaz halinde eşya ve oda dezenfeksiyonunda kullanılır. Metenamin (Ürotropin): Hekzametilentetramin Ürotropin; Formaldehit veren bir ön ilaç olup, uzun yıllar üriner sistem antiseptiği olarak kullanılmıştır. İn vitro bakteriyostatik etkili değildir. Etkisini in vivo gösterir. Asitlerle hidroliz olarak formaldehit verir. Maksimum antibakteriyel aktivite için idrarın asit olması gereklidir (pH 5.5 veya daha az). https://www.titck.gov.tr/kubkt Kimyasal sterilizasyon Isıya dayanıklı materyal, belli basınç altında otoklavda kuru kuruya ısıtılarak sterilize edilir. Etilen oksit (Oksiran) CH2 CH2 Etilen β-Propiyolakton O2 CH2 CH2 O Etilen oksit - H2O HOCH2CH2OH Etilen glikol Isıya hassas tıbbi ve cerrahi malzemenin sterilizasyonunda kullanılır. Kanserojen etkisi nedeniyle, sterilize edilen malzemenin üzerinde etilen oksit kalıntısı bulunmamalıdır. Dünya Sağlık Teşkilatının izin verdiği etilen oksit kalıntısı 1-250 ppm’dir. Sterilizasyon sonrasında, steril hava akımı uygulanarak etilen oksit kalıntısı giderilmelidir. Etki mekanizması: Etkisini nükleik asit, enzim gibi biyopolimerleri açilleyerek gösterir. Kanserojen etkisi etilen oksitten daha azdır.