İmmün Sistem Hastalıklarının Patolojisi PDF

İMMÜN SİSTEM PATOLOJİSİ Prof. Dr. Yeşim Gürbüz Cerrahi Tıp Bilimleri Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı TOPICS Bağışıklık sistemi ile ilgili tanımlar Doğal ve kazanılmış immünite İmmün sistem hücreleri, organları, molekülleri, antikorlar Hipersensitivite reaksiyonları İmmün yetmezlikler Oto...

İMMÜN SİSTEM PATOLOJİSİ Prof. Dr. Yeşim Gürbüz Cerrahi Tıp Bilimleri Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı TOPICS Bağışıklık sistemi ile ilgili tanımlar Doğal ve kazanılmış immünite İmmün sistem hücreleri, organları, molekülleri, antikorlar Hipersensitivite reaksiyonları İmmün yetmezlikler Otoimmün hastalıklar  İMMÜNİTE SİSTEMİ Vücudun bağışıklık sisteminin (immün sistem) görevi organizmaların vücuda girmelerini engellemek ve girerlerse vücuda girdikleri yerde durdurmak, yayılmalarını, çoğalmalarını engellemek ya da geciktirmektir. Bağışıklık sistemi bu görevini yaşam boyu sürdürür. Ancak bazı koşullarda zayıflar, vücudu gereğince savunamaz ve iyileşme süreci uzar. İMMÜNOLOJİ İmmün sistem patojen mikroorganizmalara karşı koruma sağlayan dokular, hücreler, hücre ürünleri ve biyolojik aktif kimyasallardan oluşmuş karmaşık bir sistemdir. Bağışıklık bilimine, immünoloji denir. İmmünoloji, bağışıklık yanıtı ve bununla ilgili klinik, patolojik ve laboratuvar olaylar ile ilgilenir. Kişinin patojenlere ve bunların toksik etkilerine direncine immünite (bağışıklık) denir. BAĞIŞIKLIK İki ana gruba ayrılır: Doğal bağışıklık MEKANİZMA (Özgül olmayan mekanizmalar ) LARI Kazanılmış/edinilmiş bağışıklık (Özgül olan mekanizmalar) BAĞIŞIKLIK MEKANİZMALARI Doğal bağışıklık Kazanılmış bağışıklık - Doğuştan gelir ve ömür boyu sürer – Antijenik uyarı ile başlar – Özgül değildir – Özgüldür – Geneldir – Seçicidir – Erken başlar (0-4 saat) , – Yavaş başlar (4->96 saat) - İlk yanıttır - Sonraki yanıttır - Bellek yoktur Anatomik engeller (Deri, mukoza, silia) Bir antijeni elimine etmek için ona karşı reaksiyon verir Fizyolojik engeller (vücut ısısı, mide asidi, barsak (Özgüllük) hareketleri) Aynı antijenle tekrar karşılaşırsa onu hatırlar ve daha Fagositoz (makrofaj, nötrofil) güçlü reaksiyon verir (Bellek) İnflamasyon (kızarıklık, şişlik, sıcaklık, ağrı) İki şekilde yanıt verir: Hücresel yanıt (T lenfositleri) Hümoral yanıt (B lenfositleri) IMMÜN SİSTEM ELEMANLARI ORGANLAR: PRİMER: Kemik iliği Timus SEKONDER: Lenf nodları, Dalak, Mukoza ile ilişkili lenfoid organlar, Derinin bağışıklık sistemleri, Tonsil  Tonsilla Lenf nodları Dalak Payer plakları Apendiks Deri Kemik iliği Timüs IMMUN Antikor SİSTEM Kompleman ELEMANLARI Sitokinler MOLEKÜLLER İnterlökinler : İnterferonlar Enzimler IMMUN SiSTEM KOMPONENTLERİ HÜCRELER: Makrofajlar, Nötrofil Monosit Bazofil Mast Lenfosit Eozinofiller, hücreleri, BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ HÜCRELERİNİN GELİŞİMİ  Lenfositler kemik iliğinde öncü hücreler olarak oluşur ve kan dolaşımından bağışıklık sisteminin organlarına geçerek farklılaşır. T ve B lenfositler ve farklı işlevler üstlenir. LENFOSİT Kemik iliği lenfoblastları (yani lenfosit öncü hücreleri) timusa gelir ve timus korteks ve medulla bölgesinde farklılık gösterirse, T lenfositlere dönüşür, Fabricius kesesine (yani Bursa Fabricius'a) eşdeğer organlarda farklılık gösterirlerse B lenfosit'e dönerler. B LENFOSİT B lenfositler, insanlarda kuşların Fabricius kesesine eş değer organlar olan mide barsak sisteminin submukozal lenfoid dokularında (yani tonsilla, Peyer plakları, appendiks) ve kemik iliğinde olgunlaşırlar. Bu hücreler, hümoral immün cevaptan sorumludur. B LENFOSİT B lenfositler antijenik olarak uyarıldıklarında plazmosit denen daha büyük hücrelere dönüşerek antikor salgılar. Bu antikorlar antijenler ile birleşip onları etkisiz hale getirir. Bazı B lenfositler uyarıldıklarında, bellek B lenfositlere dönüşürler. Bu hücrelerin hafızası vardır ve vücuda aynı etken birden fazla girdiğinde onu tanıma özelliğine sahiptir. T LENFOSİT Kemik iliğindeki kök hücrelerinden oluşan T hücre öncüleri timusa göç eder ve orada olgunlaşırlar. T lenfosit adı buradan gelir. T lenfositler daha sonra timustan ayrılarak kanda ve lenf sisteminde dolaşmaya başlar. İki tipi var: Helper T lenfosit (CD4+) ve sitotoksik T lenfosit (CD8+) SİTOTOKSİK T LENFOSİTLER Bu lenfositler, direkt olarak veya salgıladıkları lenfokinler aracılığı ile hücresel immün cevapta rol oynar. Vücut savunmasında doğrudan etkilidirler. Etkileri sonucunda içinde virüs, bakteri bulunan hücreleri ve tümör hücreleri öldürülür. HELPER (YARDIMCI) T LENFOSİTLER Çeşitli sitokinler salgılarlar. Bu sayede, fagositleri aktive ederler ve onların mikropları öldürmesini sağlarlar.  B VE T LENFOSİT RESEPTÖRLERİ T hücreleri özgül antijeni tanıyıp yanıt vermeyi sağlayan TCR Ag T cell bir reseptöre sahiptir (T cell receptor, TCR). B hücreleri üzerinde ise BCR bulunur. BCR B cell ANTİKOR (İMMÜNGLOBULİNLER) Canlı insan ve hayvan organizmasında, antijenik maddelere karşı meydana gelen ve onlarla spesifik birleşme özelliği gösteren protein yapısındaki maddelere antikor denir. Hümoral immün yanıtın temel molekülleridir. Protein yapısındadır. Antikorlar belirli bir antijene karşı oluşur ve onunla özgül olarak reaksiyona girer. Antikorlar, antijenle birleştikten sonra birçok fonksiyon göstererek antijenin ortadan kaldırılmasını sağlarlar. Çeşitleri: IgA , IgD , IgE , IgG , IgM IgA Salgılarda bulunur. Mukozal yüzeylerden (üst solunum yolu, gastrointestinal yol, genitoüriner yol) giren antijenlere karşı korunma sağlar. Anne sütünde bulunan IgA, bebeği solunum ve gastrointestinal enfeksiyonlara karşı korur. IgM En büyük antikor molekülüdür. Enfeksiyonlar sırasında ilk oluşur, kısa sürede (3-6 ay) kaybolur. Primer immün yanıtın (antijenle ilk karşılaşma sonucu oluşan yanıt) temel antikorudur. Geçirilmiş enfeksiyonu gösterir.  IgG Serumda en fazla bulunan antikordur (%70-75). Plasentadan geçen tek antikordur. Anneden bebeğe geçen IgG antikorları doğumdan sonra bir süre (6-12 ay) bebeği korur. Sekonder immün yanıtın (aynı antijenle daha sonraki karşılaşmalarda oluşan yanıt) temel antikorudur. *Uzun süre (yıllarca) hatta hayat boyu kalıcıdır. *4 kat artmışsa aktif infeksiyon var demektir. IgE Alerjik reaksiyonların primer antikorudur. Tip I aşırı duyarlılık reaksiyonunda etkilidir. Ayrıca parazit (özellikle helmint) enfeksiyonlarına karşı korumada rol oynar. IgD Serumda çok az miktardadır. B hücrelerinin yüzeyinde bağlı olarak bulunur. B hücre olgunlaşması ve farklılaşmasında rol oynar.  NÖTROFİLLER Lökositlerin en yüksek oranda bulunan (% 60-70) tipidir. Kemik iliği her gün trilyonlarca nötrofil üreterek kan dolaşımına bırakır. Yaşam süreleri 7-8 saattir. Fagositoz yapabilme özelliğine sahiptirler. Bu hücreler, sahip oldukları lizozimleri ile vücudu antijenlere karşı savunurlar. MAST HÜCRELERİ VE BAZOFİL LÖKOSİTLER Bazofiller ve mast hücreleri alerjik reaksiyonlarda sayıları artan ve bu reaksiyonlarda aktif rol oynayan hücrelerdir. Küçük kan damarları çevresi ve bağ doku bu hücreler açısından oldukça zengindir. Bu hücrelerde heparin, histamin gibi maddeler içeren granüller vardır. Bu hücrelerin yüzeyinde IgE tipi antikorların bağlandığı reseptörler vardır. Anafilaktik şok olarak adlandırılan şiddetli alerjik reaksiyonlardan sorumludurlar. EOZİNOFİL LÖKOSİTLER Fagositoz yetenekleri vardır ve antijen- antikor komplekslerini hücre içine alarak yok ederler. Özellikle atopik alerjik reaksiyonlar ve helmintlerin neden olduğu paraziter enfeksiyonlarda sayıları artar. TROMBOSİTLER Trombositler kemik iliğinde büyük megakaryositlerden oluşan granüllü hücrelerdir. Kanın pıhtılaşmasında, inflamasyonda ve immün cevabın oluşmasında görev alırlar. MONONÜKLEER HÜCRELER Monosit – Fasulye şeklinde çekirdeği vardır. – Kan dolaşımındadırlar. – Doku makrofajlarının kökenidirler. Makrofajlar – Dokudaki fagositik hücreler. – Kan monositlerinden oluşurlar. – Doğal ve edinilmiş bağışıklık tepkisinde yer alırlar. Işlev – mikroorganizmaları öldürme ve fagositoz – Antijen sunumu – T hücre aktivasyonu ve immün yanıtın başlatılması DENDRİTİK Yıldız şekilli hücrelerdir. HÜCRELER T lenfositlere antijen sunan hücrelerdir. T hücre aktivasyonu ve kazanılmış bağışık yanıt başlamasında rol alırlar. ANTIJEN SUNUMU İMMÜN SİSTEMİN YANIT TİPLERİ Normal immün yanıt –Doğal –Kazanılmış Anormal immün yanıt –Aşırı duyarlılık –Otoimmünite –İmmün yetmezlik sendromları İmmünolojik tolerans → Yanıtsızlık (immün sistemin antijenlere (kendi/yabancı) karşı cevapsızlık hali) AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONLARI(ADR) Aşırı Duyarlılık (Allerji) İmmün yanıt sırasında ortaya çıkabilen ve vücuda zarar veren reaksiyonlara, aşırı duyarlılık reaksiyonları (ADR) denir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları, ya antikorlar aracılığı ile veya hücresel tepkimeler şeklinde oluşur. Antikorlara bağlı olarak oluşan aşırı duyarlılık reaksiyonlarına, erken tip aşırı duyarlılık reaksiyonları, hücresel olana ise geç tip aşırı duyarlılık reaksiyonları denir. Aşırı duyarlılık reaksiyonlarının hepsi antijen özelliğindeki maddelere karşı oluşur. Aşırı duyarlılık oluşturma yeteneğindeki antijenlere, alerjen adı da verilir. AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONLARI (ADR) Sınıflandırma Tip I: Anafilaktik tip(antikor aracılı) Tip II: Sitotoksik tip (antikor aracılı) Tip III: İmmün kompleks hastalık(antikor aracılı) Tip IV: Gecikmeli tip aşırı duyarlılık (hücre aracılı bağışıklık) AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONLARI (ADR) Tip I, Tip II ve Tip III ADR; hümoral bağışıklık (antikorlar) ile ilgilidir ve kısa sürede gelişir. Tip IV ADR; hücresel bağışıklık (T lenfosit) ile ilgilidir ve daha uzun sürede gelişir.  IgE aracılığıyla olur. Allerjinin oluşabilmesi için gerekli koşullar: Kişinin allerjenle karşılaşması TiP I AŞIRI Spesifik IgE oluşması IgE’nin mast hücreleri ve bazofillere bağlanması DUYARLILIK Allerjenle tekrar karşılaşması REAKSİYONLARI Mast hücrelerine IgE ve antijen-antikor (ADR) bağlanması Mediyatör (histamin, prostaglandinler, lökotrienler , PAF) salınımı Hedef organlarda mediyatör etkilerinin açığa çıkması TiP I AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONLARI (ADR) Anaflaksi ve Atopi temeline dayalı hastalıklar  Allerjik astım  Saman nezlesi  Ürtiker  Atopik dermatit  Serum anaflaksisi  Böcek sokması  İlaç duyarlılığı  Anafilaksi, ani ve sistemik hipersensitivite reaksiyonu olarak da bilinir. TiP I AŞIRI Poliklonal, önceden oluşturulmuş IgE antikoru DUYARLILIK mast hücreleri ve bazofiller üzerindeki reseptörlere bağlanır. REAKSİYONLARI (ADR) Bir antijen (alerjen) IgE molekülüne bağlandığında ve başka bir IgE molekülüyle çapraz bağlandığında, hücre degranüle olur. Mast hücrelerinin degranülasyonunda salınanlar: histamin, proteaz, kemotaktik faktörler Sitokinler sentezlenir (IL-1, 3, 4, 5, 6) Fosfolipaz A2 ile arashidonik asid metabolitleri üretilir (prostaglandinler, lökotrien B4, C4 ve D4 ) Trombosit aktive edici faktör TiP I AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONLARI (ADR) ASTHMA TiP II AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONLARI (ADR) IgM veya IgG alt tipinin sitotoksik antikorları, hücre yüzeyindeki bir antijene karşı veya ekstraselüler matrisin komponentine karşı oluşur. Genel olarak, antikorun hücresel antijenlere bağlanması kompleman fixasyonuna (aktivasyon) neden olur. Tamamlayıcı membran saldırı kompleksi (MAC) hücre ölümüne neden olur. TiP II AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONLARI (ADR) Tip II reaksiyonları, antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisite yoluyla NK hücreleri de aktive olur. Ek olarak, antikorlar reseptörlere bağlanabilir ve miyastenia gravis gibi bloke ederek fonksiyonu bozabilir.  Tip III reaksiyonlar antikor ve antijenin bağışıklık komplekslerini içerir. Antikorlar IgM veya IgG tipinedir, ancak TiP III AŞIRI antijen genellikle çözünür bir antijendir. DUYARLILIK Antikorlar bu antijenlerle bağışıklık REAKSİYONLARI kompleksleri oluşturur ve kompleksler dokuda birikir ve bu da komplemanıaktive (ADR) eder. Böbrekler ve cilt en sık etkilenir.  Genellikle hafif antijen artışı ile oluşan bağışıklık kompleksleri. Büyük kompleksler mononükleer fagositoz sistemi tarafından fagosite edilir. Daha küçük kompleksler, polimorflar üzerindeki Fc veya C3b reseptörlerine bağlanarak daha fazla PMN'ye davet eden sitokinlerin salınımını tetikleyerek ve daha fazla kompleman fiksasyonuna ve aşırı duyarlılığa neden olabilir. TiP III AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONLARI (ADR) GLOMERULONEFRIT TiP VI AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONLARI (ADR) Tip IV veya gecikmiş-hipersensitivite reaksiyonu (GHR) antikor gerektirmez. Makrofajlar (epitelioid histiositler) T hücrelerine antijen sunar. Hücre proliferasyona neden olan active T hücreleri sitokinler (IL-12)salgılar bölgeye ek enflamatuar hücreler davet eder. TiP VI AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONLARI (ADR)-TÜBERKÜLOZ TiP VI AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONLA RI (ADR)– KONTAKT DERMATIT  Tip II Tür III Tip IV Tip I IgG/IgM IgG Aracılı T hücresi ve IgE Aracılı Aracılı İmmün makrofaj Klasik alerji Kan nakline kompleks Gecikmiş aşırı bağlı hemoliz hastalığı duyarlılık Kontakt dermatit Rh uyuşmazlığı Multipl skleroz Romatoid artrit Tip 1 diyabet PRIMER İMMÜN YETMEZLİKLER PRIMER İMMÜN YETMEZLIKLER ANTIKOR ÜRETEN HÜCRELERIN EKSIKLIKLERI (B HÜCRELERI) Konjenital X bağlantılı agammaglobülinemi (Bruton) Ortak değişken immün yetmezlik (1:50.000 ila 1.200.000) Seçici IgA eksikliği (yaygın – 1:700)  PRIMER İMMÜN YETMEZLİKLER HÜCRE ARACILI IMMÜN YETMEZLİK (T HÜCRE) DiGeorge sendromu Kronik mukokutanaeöz kandidiyazis  PRIMER İMMÜN YETMEZLİKLER KOMBİNE B VE T HÜCRE EKSİKLİKLERİ Kombine immün yetmezlik (KIY) Wiscott-Aldrich sendromu (kemik iliği nakli her iki durumda da başarıyla uygulanır) Wiscott-Aldrich sendromu Nadir, X ile ilişkili hastalık, X kromozomunda WASP geninde mutasyon vardır. Tekrarlayan enfeksiyonlar Trombositopeni nedeniyle sekonder kanamalar Egzama Polisakkaritlere karşı antikor üretememe, bu da hastaları polisakkarit kapsüllülü olan organizmalara karşı duyarlı hale getirir EDİNİLMİŞ (AKKİZ) İMMÜN YETERSİZLİKLER EDİNİLMİŞ HIV enfeksiyonu: 25-44 yaş arası kişilerde en sık (AKKİZ) görülen ölüm nedenlerinden biri Iatrojenik immünosupresyon: Sıklığı artıyor, İMMÜN ABD'de yılda 20.000'den fazla organ nakli YETERSİZLİKLER gerçekleştirilmekte.  Retroviral enfeksiyon, HIV, CD4 yüzey belirteçleri (yardımcı T hücreleri, makrofajlar, mikroglia) olan hücreleri etkiler Başlangıçta belirli yüksek risk gruplarında HIV tanımlanmıştır: ENFEKSİYONu Erkek homoseksüeller, hemofili hastaları, Iv uyuşturucu kullanıcıları. Salgın artık bu yüksek risk grubundakilerin heteroseksüel partnerleri da kapsayacak şekilde genişlemiştir.  HIV'den sağlık çalışanları için risk göreceli olarak düşüktür (kontamine bir iğne ile temasta, serokonversiyon riski yaklaşık% 0.1 -% 0.4'tür); HIV ile ilişkili hastalıklar, multidrug dirençli tüberküloz (MDTB) ve hepatit C riski önemlidir. HIV PATOLOJiSi VE KLiNiK ÖZELLiKLERi Akut HIV – mononükleoz tipi hastalık, maruziyetten 2-3 hafta sonra. Antikor negatif, ancak PCR genellikle (+) Kalıcı yaygın lenfadenopati Fırsatçı enfeksiyonlar – doğrudan CD4 sayısıyla ilişkili  Kandidiyazis (oral, yaygın) Sitomegalovirüs pnömonisi Histoplazmoz (yaygın) HIV iLiŞKiLi Pnömozistis karinii pnömonisi HASTALIKLAR Mikobakteri tüberküloz enf. Toksoplazmoz Kaposi sarkomu Mikobakteriler avium intrasellülare (MAI)  Oral Kandidiazis - pamukcuk Pnömosistis karinii pnömonisi Histoplazma kapsulatum Toksoplasmozis HIV- Mycobbakterium avium intraselülere HIV : Kaposi sarcoma HIV : Kaposi sarcoma OTOİMMÜN HASTALIKLAR İMMÜNOLOJIK TOLERANS İmmünolojik (immün) tolerans, organizmanın kendi antijenine reaksiyon vermemesi durumudur. 1) Kendinden olanı tanıyarak bunlara karşı reaksiyon vermemesi. Bu sayede immün hücreler vücudun kendi hücreleri tanır ve onlarla savaşmazlar. Aksi halde otoimmün hastalıklar gelişir. 2) Yabancı antijenlere cevap vermemesi sağlanırsa bazı hastalıklar tedavi edilir = İmmün tolerans indüksiyonu (RA vs.)  Organizmanın kendi doku antijenlerine karşı bağışıklık yanıtı oluşumu olan hastalıklar otoimmün hastalıkları oluşturur. OTOİMMÜNİTE Otoimmün hastalıklar 2 gruba ayrılır Organa özgü otoimmün hastalıklar: Hastalığın bir organda ortaya çıkmasıdır. Organa özgü olmayan veya sistemik otoimmün hastalıklar: Çoklu organ tutulumlarının ortaya çıkması  Klonal Anerji: Antijene karşı yanıt verme yeteneği olan immün hücrelerin bu İMMÜNOLOJIK yeteneklerini geçici veya TOLERANS sürekli olarak kaybetmesi OLUŞUMU teorisidir. MEKANİZMASI T Hücre Baskılanması: T hücrelerinin TGF-β1 salgılayarak immün sistemi bir süreliğine baskıladığı düşünülmektedir. OTOİMMÜN İmmünolojik faktörler HASTALIKLARI Genetik Faktörler TETİKLEYEN Enfeksiyon ajanları MEKANİZMALAR Çevresel faktörler  Ailesel yatkınlık Kadın olmak Bazı HLA antijenleri ile kombinasyon GENETİK FAKTÖRLER Ankilozan Spondilit (HLA-B27) Addison hastalığı (HLA-B8) Romatoid artrit (HLA-DR4) ENFEKSİYON AJANLARI Ebstein-Barr virüsü Kızamık virüsü – T hücreleri (T hücre fonksiyonunda azalma) Organizmanın kendi antijenlerine veya HLA antijenleri ile moleküler benzerlik Klebsiella ile HLA-B27 β- hemolitik streptokoklar - myokard dokusu bazal gangliyon Koksaki B virüsü -Kalp kası ÇEVRESEL FAKTÖRLER X ve UV ışınları Aşırı soğuk Basınç sonucu vücut antijenlerindeki değişiklikler İlaç TERİMLER Organizmanın kendi antijenlerine reaksiyon vermesine Otoimmünite Oluşan Antikora Otoantikor Oluşan hastalığa Otoimmün hastalık denir. OTOİMMÜN DOKU HASARI Otoimmün Doku Hasarı Tip 2 HR Tip 3 HR 1-Kompleman aracılı immümkompleks birikimi 2-Antikor bağımlı birikim Sitotoksisite TEK ORGAN TİPİ OTOİMMÜN HASTALIK Hashimoto tiroiditİ Otoimmün hemolitik anemi Otoimmün atrofik gastrit Otoimmün ensefalit Goodpasture sendromu Otoimmün trombositopeni Myastenia Gravis Graves Hastalığı İnsüline bağımlı Diabetes mellitus SISTEMIK OTOIMMÜN HASTALIKLAR Sistemik Lupus Eritematozus Romatoid artrit Sjögren Hastalığı Reiter Sendromu Sistemik skleroz Poliarteritis Nodosa Polimiyozit-Dermatomiyoz  Bağışıklık tanımları Doğal ve kazanılmış bağışıklık farklılıkları Bağışıklık sistemi hücreleri, organları, molekülleri NE B ve T lenfositlerinin özellikleri GÖRDÜK? Antikorlar ve türleri nelerdir Aşırı duyarlılık reaksiyonu nedir? Tipler, farklılıklar? immünolojik tolerans nedir Otoimmün hastalıklar nelerdir SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER