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UE Cardiovasculaire – Paul KUENTZ Binôme n°16 – P’tits Loups 02/10/2024 – 9h-10h Embryologie du cœur et des gros vaisseaux I. Introduction Le cœur est le premier organe fonctionnel du fœtus. L’ébauche...

UE Cardiovasculaire – Paul KUENTZ Binôme n°16 – P’tits Loups 02/10/2024 – 9h-10h Embryologie du cœur et des gros vaisseaux I. Introduction Le cœur est le premier organe fonctionnel du fœtus. L’ébauche cardiaque et les premiers battements cardiaques ont lieu en début de 3ème semaine. Sur ce schéma sont représentés les trois feuillets embryonnaires, entoblaste (en rouge), mésoblaste (en bleu), et ectoblaste (en jaune). Sur ces coupes sagittales, on voit que l’ébauche cardiaque dérivant du mésoblaste antérieur, ainsi que les cellules pré-cardiaques, vont se différencier en cardiomyocytes sous l’influence des cellules de l’entoblaste. Sur la coupe transversale, on voit que des cellules du mésoblaste antérieur migrent vers la partie céphalique de l’embryon, en avant de la membrane pharyngienne pour former la plaque cardiogénique (pointillés bleus). Le cœur termine sa formation après le développement des artères coronaires à la 8ème semaine du développement embryonnaire. Comme l’architecture du cœur se fait à la fin du 2ème mois de vie intra-utérine, on comprend que les anomalies du développement cardiaque surviennent de façon précoce au cours du développement embryonnaire. II. Le tube cardiaque primitif 1. Deux régions du cœur Deux régions appelées « champs cardiaques » vont être à l’origine de la formation du cœur. Le premier (en rouge), qui correspond à l’aire cardiaque primitive et à la plaque cardiogénique, a un aspect en croissant avec deux parties asymétriques reliées par un pont antérieur. Les deux parties de ce croissant cardiaque vont migrer au niveau de la partie antérieure pour former le tube cardiaque primitif. Le deuxième champ cardiaque (en bleu), correspond à une population cellulaire se développant en postéro-interne du croissant cardiaque. Il va migrer et fusionner vers la ligne médiane, à la partie dorsale du tube cardiaque primitif (en rouge). Et il sera à l’origine du mésocarde dorsal et de l’aire cardiaque antérieure. Page 1 | 14 UE Cardiovasculaire – Paul KUENTZ Binôme n°16 – P’tits Loups 02/10/2024 – 9h-10h La structure "tube cardiaque primitif + deuxième champ cardiaque" (rouge+bleu) va comporter deux segments : - Segment postérieur et caudal : atrium primitif - Segment antérieur et crânial : ventricule primitif 2. Deux couches cellulaires cardiaques Au niveau de ces deux champs cardiaques, deux couches cellulaires (une interne et une externe) vont se différencier et formeront respectivement l’endocarde (vert) et le myocarde (rouge). Entre ces deux couches cellulaires se trouve la matrice extracellulaire ou gelée cardiaque (rose). 3. Liens entre les champs cardiaques Sur le schéma en A en coupe frontale, on peut voir le croissant cardiaque fait des deux champs cardiaques : en avant le champ cardiaque primaire en rouge et en arrière le champ cardiaque secondaire en orange. Sur le schéma B en coupe sagittale (page suivante), on voit que le champ cardiaque secondaire va s’étirer le long de l’axe cranio-caudal. La structure en C, impliquant le tube cardiaque primitif et le deuxième champ cardiaque, comporte deux segments : un segment postérieur et caudal qui correspond à l’oreillette primitive ; et un segment antérieur et crânial qui correspond au ventricule primitif. Sur le schéma D (coupe frontale en vue antérieure), on peut voir les contributions respectives au niveau du cœur des deux champs cardiaques : - Le ventricule gauche dépend du tube cardiaque primitif (rouge) - Le segment d’éjection correspondant au ventricule droit dépend du deuxième champ cardiaque (orange) Page 2 | 14  UE Cardiovasculaire – KUENTZ Binôme n°16 – P’tits Loups 02/10/2024 – 9h-10h Sur cette coupe on voit uniquement la dépendance des oreillettes au premier champ cardiaque, mais en réalité les oreillettes droite et gauche dépendent des deux champs cardiaques. III. La boucle cardiaque 1. Formation La formation de la boucle cardiaque est due à la transformation du tube cardiaque primitif rectiligne en une structure asymétrique. - Elle débute au 23ème jour - C’est la première manifestation visible de l’asymétrie droite/gauche au niveau de l’embryon - Le déterminisme droite/gauche est dû à l’expression de gènes de latéralité codant la droite et la gauche - Le tube cardiaque primitif va subir des mouvements d’incurvation et de rotation avec : Une incurvation à convexité droite Un déplacement vers la gauche de l’extrémité caudale Donc l’inflexion cardiaque est en partie le résultat de l’allongement du tube cardiaque à partir du 2ème champ cardiaque. L’incurvation vers la droite s’accompagne d’une rotation. C’est-à-dire que la face antérieure du tube cardiaque primitif devient la face externe convexe de la courbure du cœur. Ces forces contribuent à la formation de l’anneau primitif qui est un repli myocardique en forme d’anneau qui va séparer le ventricule gauche du futur ventricule droit. Page 3 | 14 UE Cardiovasculaire – KUENTZ Binôme n°16 – P’tits Loups 02/10/2024 – 9h-10h 2. Composition Le futur ventricule droit sera en position ventrale droite, tandis que le futur ventricule gauche sera en position dorsale gauche. Après la formation de la boucle cardiaque, le cœur va être composé : - D’un segment d’admission ou pôle veineux qui va comporter l’oreillette primitive reliée au futur ventricule gauche par le canal atrio-ventriculaire - D’un segment d’éjection ou pôle artériel qui va comporter le futur ventricule droit et le conotroncus Ces deux segments initialement distaux (car le pôle veineux était en caudal et le pôle artériel en crânial) vont être rapprochés et séparés par la courbure interne cardiaque. A ce stade de développement nous pouvons décrire 4 zones de transition : - Le sinus veineux entre les veines systémiques et l’oreillette primitive - L’anneau primitif entre les 2 ébauches ventriculaires - Les bourgeons endocardiques du canal atrio-ventriculaire entre l’oreillette commune et le futur ventricule gauche - Les bourgeons endocardiques du conotroncus entre l’ébauche du ventricule droit et le conotroncus. Du 23ème au 28ème jour de développement cardiaque, on va noter : - Le début du développement des ventricules D et G - La mise en place de la circulation sanguine - Le développement des arcs aortiques et des veines systémiques. Du 29ème au 35ème jour, on va noter : - Le début de la septation ventriculaire, soit le cloisonnement inter-atrio-ventriculaire (donc cloison entre oreillettes et ventricules) - Présence de valves atrio-ventriculaires - Séparation de l’aorte et de l’artère pulmonaire - Absorption du conus sous-aortique. IV. Développement cardiaque Entre S6 et S7 : Fin de la septation ventriculaire et du développement des arcs aortiques contemporain à la formation des vaisseaux coronaires. Rappel : Le deuxième champ cardiaque (en bleu) qui se développe à la partie postéro-interne du croissant cardiaque qui migre et fusionne vers la ligne médiane à la partie dorsale du TC primitif est à l’origine de : L’aire cardiaque antérieure : forme la partie postérieure du TC primitif (en arrière du segment rouge) qui joue un rôle dans la formation du VD et du conotroncus. Mésocarde dorsal : relie la partie postérieure du TC primitif à la partie postérieure du thorax et est en contact avec le tube digestif primitif. Page 4 | 14 UE Cardiovasculaire – KUENTZ Binôme n°16 – P’tits Loups 02/10/2024 – 9h-10h Ce mésocarde dorsal va jouer un rôle dans la septation atriale via l’épine vestibulaire. Par ailleurs, les cellules des crêtes neurales (points bleus) vont migrer à la fois au pôle artériel et veineux en passant par les arcs branchiaux. Au pôle artériel : vont contribuer à la formation du septum cono-tronchial Elles vont aussi contribuer à la formation du nœud AV. → Formation du péricarde L’épicarde va être formé par des cellules migrantes dérivées de l’organe pro-épicardique qui va être situé dans la région du sinus veineux. Ces cellules vont venir couvrir la totalité du myocarde et constituer : L’épicarde. Les cellules endothéliales des artères coronaires. V. Septation cardiaque La septation cardiaque va permettre d’aboutir à la formation du cœur à 4 cavités : 2 atriums et 2 ventricules. Elle est due à une suite d’étapes qui se déroule depuis la formation de la boucle cardiaque jusqu’à l’étape de convergence des septums. Elle va se terminer par la réunion et l’alignement des 5 septums pour former le cœur : Le septum inter-atrial primitif : entre les deux atriums. Le septum atrio-ventriculaire : entre les atriums et les ventricules. Le septum interventriculaire primitif : entre les deux ventricules (que l’on voit bien sur cette coupe antérieure). Le septum conal. Le septum aorto-pulmonaire : entre l’aorte et l’artère pulmonaire. Les bourgeons endocardiques et les cellules des crêtes neurales comme vu précédemment vont intervenir dans ce processus de septation cardiaque. Dans un premier temps : Processus de convergence qui va entraîner l’alignement des cavités et ainsi le conotroncus, le canal atrio-ventriculaire et le septum interventriculaire primitif seront alignés selon un même plan sagittal. Dans un plan frontal on peut observer l’alignement du conotroncus et du septum IV primitif, on peut voir que la valve aortique située en arrière de l’origine du tronc pulmonaire va venir se placer entre la tricuspide et la mitrale. Page 5 | 14 UE Cardiovasculaire – KUENTZ Binôme n°16 – P’tits Loups 02/10/2024 – 9h-10h 1. La septation atriale La septation atriale va débuter à la S5. Le septum inter-atrial primitif est situé au niveau du toit de l’oreille primitive. Dans la partie postérieure de cette oreillette on retrouve l’épine vestibulaire. La partie inférieure de ce septum va être recouvert d’une capsule mésenchymateuse qui va être en continuée avec : L’épine vestibulaire Le bourgeon antéro-supérieur du canal atrioventriculaire : délimite le foramen inter-atrial primitif ou ostium primum. → Ces structures vont converger (flèches violettes) et fusionner, provoquant la fermeture de l’ostium primum à S7. 2. La septation ventriculaire La septation ventriculaire va permettre de séparer le VG du VD ; le développement de ces ventricules se fait à partir de deux lignées cellulaires différentes : Le VG dérive du tube cardiaque primitif. Le VD dérive du deuxième champ cardiaque. Lors de l’étape de la boucle cardiaque on a vu que : La surface ventrale du tube cardiaque va donner la courbure externe. La surface dorsale va donner la courbure interne. → C’est cette courbure externe qui va être le site de croissance active des ventricules. Cette septation ventriculaire de la même manière que la septation atriale, on va observer une convergence du septum interventriculaire et du septum du conotroncus. On a aussi le développement des gros vaisseaux avec le troncus qui va se séparer en : Aorte. Artère pulmonaire avec persistance pendant la vie fœtale du canal artériel. Page 6 | 14  UE Cardiovasculaire – KUENTZ Binôme n°16 – P’tits Loups 02/10/2024 – 9h-10h VI. Bourgeons endocardiques Les bourgeons endocardiques jouent un triple rôle : Diviser le segment d’admission (qui correspond au niveau du pôle veineux à l'oreillette primitive à gauche et à droite). La formation des feuillets valvulaires (valves cardiaques). Dans l’induction de la muscularisation qui conduira à la septation du conotroncus et du canal atrio- ventriculaire. On a vu que le tube cardiaque comporte deux populations cellulaires : endocardiques et myocardiques qui sont séparées par la gelée cardiaque aussi appelée matrice extra-cellulaire. Au stade de la boucle cardiaque, la gelée cardiaque va disparaître sauf au niveau de deux segments de transitions : au niveau du canal atrio-ventriculaire et au niveau des voies d'éjection. 🡺 Cette gelée cardiaque sera à ce niveau-là à l’origine des bourgeons endocardiques Sur le schéma C, on a une coupe qui permet de voir ces bourgeons délimitent ces canaux atrio-ventriculaires. < VII. Formation des valves cardiaques Sur le schéma ci-dessous, on voit les trois couches : endocarde, myocarde et épicarde. Pr Kuentz rappelle que la gelée cardiaque va disparaître au stade de la boucle cardiaque sauf au niveau du canal atrio-ventriculaire et au niveau des voies d'éjection ou elle sera à l’origine des bourgeons endocardiques. L’épicarde est formé par des cellules migrantes dérivées de l’organe pro-épicardique situé dans la région du sinus veineux. La majeure partie des cellules des cuspides valvulaires est dérivée du tissu des bourgeons endocardiques (cellules violettes) avec une contribution du tissu conjonctif dérivé de l’épicarde. Les cuspides vont donc se détacher de la paroi myocardique par un processus de modelage et d’érosion de la paroi ventriculaire : on a donc des ébauches valvulaires qui vont se creuser sur leur phase ventriculaire en laissant subsister de fins tractus cellulaires qui forment les cordages tendineux, ainsi que de petits monticules de myocarde qui formeront les muscles papillaires. Page 7 | 14 UE Cardiovasculaire – KUENTZ Binôme n°16 – P’tits Loups 02/10/2024 – 9h-10h 1. Valves tricuspide et mitrale L’établissement de la connexion entre OD et VD va être à l’origine du développement de la valve tricuspide liée au processus de septation. La formation de cet entonnoir tricuspidien est due à une structure musculaire développée à partir de l’expansion postéro- inférieure de l’anneau primitif au 35eme jour. Rappel : l’anneau primitif est un repli myocardique qui va séparer le futur VG du futur VD. De la même manière, on voit que la valve mitrale est entre OG et le VG. 2. Valves sigmoïdes : aortique et pulmonaire La valve aortique et la valve pulmonaire se développent à partir de la partie distale des bourgeons endocardiques du conotroncus. Elles vont se développer lors de la séparation en deux de l’orifice commun. Page 8 | 14 UE Cardiovasculaire – KUENTZ Binôme n°16 – P’tits Loups 02/10/2024 – 9h-10h VIII. Développement des voies de conduction Le gène TBX3 est représenté en vert : ce gène est impliqué dans le développement du nœud sinusal et du système de conduction. Le nœud sinusal est formé à partir du sinus veineux et il est identifiable à partir du 35eme jour à la jonction de l’orifice de la VCS et de la paroi de l'oreillette droite. Le nœud atrio-ventriculaire est formé à partir du sinus veineux mais aussi à partir de l’anneau primitif et des cellules des crêtes neurales. Ce nœud va être identifiable au début de la septation à la 5ème semaine, au-dessus du tissu fibreux qui va séparer les oreillettes des ventricules. 🡺 Ces deux structures nodales vont être fonctionnelles dès la 3ème semaine. On a ensuite le développement du faisceau atrio-ventriculaire de His qui va être étroitement lié au processus de septation ventriculaire. Il va se développer à partir de l’anneau primitif. Ensuite, les cellules des fibres du réseau de Purkinje sont dérivées du myocarde primitif. IX. Développement des vaisseaux coronaires Les vaisseaux coronaires vont se développer à la surface du cœur. C’est la dernière étape de la formation du cœur. On a vu que la formation de l’épicarde faisait intervenir des cellules migrantes qui sont issues de l’organe proépicardique. A partir du 35eme jour, une vasculogenèse (issu de précurseur endothéliale des vaisseaux coronaires) va entraîner la formation au niveau de l’épicarde d'îlots sanguins qui sont des excroissances ou des bourgeons du sinus veineux. 🡺 Ces bourgeons perdront leurs phénotypes veineux et vont migrer au niveau de l’épicarde et vont aussi envahir le myocarde. Ces excroissances invasives forment des cellules endothéliales qui vont exprimer des marqueurs artérielles (spécification artérielle) et finalement devenir l'endothélium des artères coronaires droite et gauche. Les bourgeons superficiels vont former l'endothélium des veines coronaires. 🡺 Pour finir, les vaisseaux coronaires définitifs vont d’abord apparaître au niveau de l’épicarde du sillon atrio- ventriculaire et vont ensuite s’étendre vers l’apex et vers l’origine des gros vaisseaux. Page 9 | 14  UE Cardiovasculaire – KUENTZ Binôme n°16 – P’tits Loups 02/10/2024 – 9h-10h A droite, le schéma montre une artère coronarienne qui passe au niveau de l’épicarde et qui donne une branche perforante au niveau du myocarde, qui donnent des branches longitudinales, des artères myocardiques qui donnent un réseau de capillaires terminal. X. Développement des gros vaisseaux L’aorte, les vaisseaux du cou et les artères pulmonaires dérivent du système initialement pair et symétrique des 6 arcs aortiques qui correspondent aux artères des arcs branchiaux. 🡺 Les arcs aortiques proviennent du sac aortique, qui lui donne une partie de l’aorte. Ces arcs aortiques vont se terminer au niveau des aortes dorsales droite et gauche. A la fin de la 3ème semaine, il existe deux aortes dorsales et deux aortes ventrales qui vont rapidement fusionner au niveau de la ligne médiane. La disposition des arcs aortiques va se modifier et certains vont régresser : Le premier va involuer et sera à l’origine de formation de l'artère maxillaire interne. Le deuxième involue aussi et sera à l'origine des aortes de l’os hyoïde et de l'étrier. Le troisième formera les carotides primitives et la portion proximale des carotides internes. Le quatrième formera à droite la partie proximale de l'artère subclavière D et à gauche la crosse aortique. Le cinquième involue. Le sixième formera la portion proximale des artères pulmonaires et le canal artériel. En ce qui concerne les cellules des crêtes neurales, elles vont migrer au niveau des arcs aortiques, jusqu’au conotroncus avec un rôle dans la septation conotroncale. Ainsi, s’il y a une anomalie de migration des cellules de crêtes neurales, cela peut être associé à une anomalie du développement des gros vaisseaux Page 10 | 14 UE Cardiovasculaire – KUENTZ Binôme n°16 – P’tits Loups 02/10/2024 – 9h-10h XI. Anomalies du développement Anomalie du développement cardiaque assez fréquente : la tétralogie de Fallot. C’est une malformation cardiaque congénitale c’est-à-dire présente dès la naissance, caractérisée par : - Une communication interventriculaire (le sang passe entre les deux ventricules), - Une obstruction de la voie de sortie du ventricule droit liée à une sténose de la valve pulmonaire, - Une racine aortique qui va être à cheval sur le septum interventriculaire, - Une hypertrophie du ventricule droit secondaire à la sténose pulmonaire. 🡺 Cette malformation peut être associée à ce qu’on appelle une micro-délétion 22q11, c’est dû à l’absence sur un des deux chromosomes 22 d’une région chromosomique. (Imagerie FISH) Le fait d’avoir cette absence de matériel génétique au niveau de ce chromosome peut entraîner cette anomalie du développement cardiaque qu’on appelle le syndrome de DiGeorge. XII. Système vasculaire précoce A la fin de la 3ème semaine, le flux sanguin est établi au niveau de l’embryon, du placenta et de la vésicule ombilicale. L’oxygène et les nutriments extraient du sang maternel par le placenta vont pénétrer dans l’embryon par la veine ombilicale. Les artères intra-embryonnaires primordiales sont l’aorte dorsale, les artères intersegmentaires entre les somites et les arcs aortiques artérielles dans les arcs pharyngiens au niveau de la tête et du cou. Le système des veines cardinales va ramener le sang veineux embryonnaire au niveau du cœur où il va se mélanger avec le sang artériel amené par la veine ombilicale. La vésicule ombilicale ne constitue pas une source primaire de nutriments chez l’homme comme c’est le cas chez les vertébrés qui se développe dans un œuf. Mais cela constitue tout de même la première source de cellules sanguines qui va pénétrer dans la circulation embryonnaire via la veine vitelline. Page 11 | 14 UE Cardiovasculaire – KUENTZ Binôme n°16 – P’tits Loups 02/10/2024 – 9h-10h XIII. Circulation fœtale Dans la circulation prénatale, le sang oxygéné au niveau de la veine ombilicale court circuite le foie par le canal veineux Arantius et les poumons par deux chemins : - La majorité du sang issu de la VCI traverse le foramen ovale arrive dans l’AG afin de pénétrer dans le flux systémique gauche du cœur. - La majorité du sang qui provient de la VCS pénètre au niveau du ventricule droit puis le tronc pulmonaire où il va être ramené au niveau de l’aorte où la pression est plus basse via le canal artériel. XIV. Circulation post-natale A la naissance, la première inspiration du bébé va chasser le liquide amniotique des voies aériennes qui va réduire la pression dans les lits vasculaires pulmonaires. Pour finir, on se retrouve avec une pression pulmonaire réduite ce qui fait rentrer le sang au niveau des poumons au lieu du canal artériel. Le sang va s’échapper des poumons, il va arriver au niveau de l’AD où le septum primum va être poussé contre le septum secundum afin de fermer le foramen ovale. Il va y avoir une pression artérielle accrue au niveau des artères ombilicales ce qui va générer un spasme ensuite l’utérus va se contracter propulsant la majorité du sang vers le fœtus. La veine ombilicale va se collaber en l’absence de sang. On voit donc que : - Le canal artériel oblitéré va devenir le ligament artériel. - La veine ombilicale oblitérée va devenir le ligament rond du foie. - L’artère ombilicale oblitérée va devenir les ligaments ombilicaux médians. - Le canal veineux oblitéré va devenir le ligament veineux. Les atriums sont séparés par deux septas : - Un septum primum porteur d’un foramen secundum. - Un septum secundum porteur d’un foramen ovale. Le foramen primum va disparaître progressivement lorsque le septum primum croît vers le bas et fusionne avec les bourgeons endocardiques. Page 12 | 14 UE Cardiovasculaire – KUENTZ Binôme n°16 – P’tits Loups 02/10/2024 – 9h-10h Les deux foramens, secundum et ovale, ne sont pas alignés dans le même plan et les deux septas fonctionnent comme une simple valve permettant un flux sanguin de l’AD vers l’AG. 🡺 Ainsi, le sang qui est en provenance de la VCI arrive au niveau du foramen ovale à travers le septum primum pour passer ensuite dans le septum secundum et dans l’atrium gauche. Lorsque la pression de l’oreillette gauche va s’accroître à la naissance en raison de l’ouverture de la circulation pulmonaire, les septas vont être projetés l’un contre l’autre et donc ce shunt inter atrial va être fermé de manière effective. XV. Formation du sang et des vaisseaux Cette formation commence au début de la 3ème semaine, les cellules hématopoïétiques et les cellules endothéliales vont être parmi les premières cellules (et les plus précoces) à se différencier en phénotypes fonctionnels dans l’embryon. Chez l’homme la première manifestation évidente de la formation du sang et des vaisseaux sanguins est observée dans le mésoderme splanchnique extra-embryonnaire de la vésicule ombilicale sous la forme d’amas de cellules hémangioblastiques qui se développent au contact de l’endoderme. Sur le schéma ci-dessus, on voit la formation d’agrégats d’hémangioblastes au contact de l’endoderme qui vont se différencier progressivement en progéniteurs hématopoïétiques qui sont à l’origine des cellules sanguines (GR, GB) et en précurseurs des cellules endothéliales qui participeront à la formation des parois des vaisseaux sanguins. 🡺 Le tout forme ces îlots sanguins qui vont se différencier progressivement en capillaires. Sur ces coupes histologiques à gauche, on voit des amas de cellules hématopoïétiques au niveau du plancher ventrale de l’aorte dorsale de divers vertébrés. Page 13 | 14 UE Cardiovasculaire – KUENTZ Binôme n°16 – P’tits Loups 02/10/2024 – 9h-10h A droite, on a un modèle de l’établissement de l’identité artérielle et veineuse pour le remaniement qui va conduire à la formation des deux types séparés de vaisseaux artères et veineux. Au niveau des précurseurs cellulaires endothéliaux, si on a une signalisation plutôt de type notch +, on aura une expression de marqueur artériel au niveau de ces cellules. Si à l'inverse, on a une signalisation plutôt de type notch -, on aura une expression de marqueur de type veineux. Au niveau du complexe vasculaire primitif, si on a une spécification artérielle, on aura une expression de l’ephrineB2 alors que si on a une spécification veineuse, on aura une expression de l’éphrineB4. Ensuite la maturation vasculaire va faire intervenir notamment la signalisation de type TEK, puis on aura ces remaniements vasculaires qui permettront de former plutôt des artères ou des veines. XVI. Pathologies En pathologie, si jamais on a des mutations du gène EPHB4, des malformations capillaires de type artérioveineuse multiple vont apparaître essentiellement au niveau de la peau. En cas de mutations du gène TEK, on voit apparaître des malformations veineuses multiples d’une part au niveau de la peau (pied, main, bras) mais également au niveau des viscères : intestins. Page 14 | 14