05. Lymphopoïèse et immunorécepteurs.pdf

fLYMPHOPOÏÈSE ET IMMUNORÉCEPTEURS - LABALETTE I - LE TCR DES LT : STRUCTURE ET RÔLE DES MOLÉCULES ASSOCIÉES Rappel : - TCR = fragment d’Ag logé dans une molécule HLA classe I ou II - LT reconnaît des Ag dégradés et apprétés par la CPA - TCR est exclusivement membranaire (con...

fLYMPHOPOÏÈSE ET IMMUNORÉCEPTEURS - LABALETTE I - LE TCR DES LT : STRUCTURE ET RÔLE DES MOLÉCULES ASSOCIÉES Rappel : - TCR = fragment d’Ag logé dans une molécule HLA classe I ou II - LT reconnaît des Ag dégradés et apprétés par la CPA - TCR est exclusivement membranaire (contrairement à un LB) 2 catégories de LT selon la structure de leur TCR : - LT conventionnels : - 90% des LT circulant - TCR hétérodimérique avec 1 chaîne alpha et 1 chaîne beta - TCR = récepteur monovalent - Reconnaît un épitope d’un Ag - Un seul type de TCR par LT, milliers de TCR identiques à la membrane - LT non conventionnels : - 10% des LT circulants - TCR hétérodimérique avec 1 chaîne gamma et 1 chaîne delta TCR divisé en 3 parties : - Domaine constant - Identique chez tous les TCR des LT conventionnels - Domaine variable - Variable d’un LT à l’autre - Partie la + externe - Réagit avec le complexe CMH-peptide (épitope) - Courte partie cytoplasmique - Courte dc empêche une activation de la cellule (transduction du signal) Complexe TCR-CD3 : - Partie cytoplasmique trop courte pour activer la cellule - Dc besoin de complexes accessoires qui sont toutes les chaînes du complexe CD3 - CD3 = complexe présent de façon identique sur tous les LT - TCR tjrs couplé avec le CD3 pour transmettre la reconnaissance - Parties intracytoplasmiques du CD3 identiques pour toutes les chaînes - Autophosphorylation des tyrosines qd elles sont reconnues par le TCR → FdT activés - Signal 1 / signal cognate / signal de reconnaissance = signal transmis à l’intérieur de la cellule qd le complexe TCR-CD3 reconnaît un Ag Interaction LT-CD4 - HLA classe II : - Un LT-CD4 a un TCR et une molécule CD4 qui interagit avec le complexe HLA classe II - Cette interaction sert à stabiliser le contact entre le LT et le complexe HLA - LT-CD4+ interagit avec les CPA professionnelles Interaction LT-CD8 - HLA classe I : - Liaison permet stabilisation de l’interaction et recrutement de kinases - Les molécules HLA classe I sont exprimées sur presque toutes nos cellules et interagissent avec le TCR des LT-CD8+ - Chaîne alpha et chaîne bêta ont des régions de complémentarité avec le TCR - Ces régions sont en interaction avec les berges et les aa du peptide - Ces zones sont les + variables d’un LT à l’autre II - RÉARRANGEMENT DES GÈNES CODANT LE TCR Réarrangement intra-chromosomique : - Permet de coder une infinité de TCR à partir d’un nombre limité de gènes - Réarrangement se fait dans le thymus, après la méiose - Dans le thymus : - Précurseurs de thymocytes reçoivent des signaux pour fabriquer la séquence codant le TCR - Au niveau de chaque thymocyte : - Réarrangement aléatoire entre 2 ou 3 gènes : - 1V + 1J → code partie variable de la chaîne alpha du TCR - 1V + 1J + 1D→ code partie variable de la chaîne bêta du TCR - Association du réarrangement à un gène C → code partie constante Diversités dues au réarrangement : - Configuration germinale sur les thymocytes les + immatures - Segment génique V s’associe au hasard à un segment J sous l’action d’enzymes recombinases RAG1-RAG2 - Séquences de reconnaissance de signaux de recombinaison forment des boucles - Stade double positif DP = qd on se retrouve avec un ADN réarrangé dans les thymocytes - Terminal-Deoxynucleotidyl Transférase TDT : - E qui ajoute/enlève des a. nucléiques pour rétablir un cadre de lecture - Diversité jonctionnelle = diversité N - Déficit immunitaire primitif sévère SCID - Nouveau né avec anomalies du fonctionnement des enzymes RAG1/RAG2 - Réarrangement des gènes respecte un ordre selon les chaînes (delta, puis gamma, puis bêta…) - Le thymocyte immature (ni CD4 ni CD8) est dit double négatif - Diversité d’association : une chaîne alpha d’une séquence donnée peut être associée à une chaîne bêta dans un autre LT - Réarrangements séquentiels et exclusion allélique : 1 LT n’exprime qu’1 type de TCR Dcp la diversité du répertoire résulte de 3 mécanismes : - Diversité combinatoire (VDJ ou VJ au hasard) - Diversité jonctionnelle (ajout d’un peptide N aux zones de jonction) - Diversité d’association (association alpha-bêta) 10^15 LT différents (10^8-10^9 chez un individu) III - THYMOPOÏÈSE, ÉDUCATION DES LT ET CONSTRUCTION DU RÉPERTOIRE RÉEL T Le thymus : - Organe lymphoïde primaire - Impair, médian et bilobé - Lieu de production et d’éducation des futurs LT - Cellules épithéliales thymiques expriment les HLA classe II - Syndrome de Di George = enfants qui naissent sans thymus - Thymus très tôt fonctionnel (6e semaine de grossesse) - Vie in utero : on fabrique un max de LT - Fonctionnement réduit après l’adolescence - Stress intense peut provoquer involution du thymus Développement des thymocytes : - Cellules souches lymphoïdes CSL arrivent par la vascu sanguine - CSL s’engagent sous l’influence de l’environnement thymique (IL7) - Thymocytes immatures double négatifs se multiplient dans la partie corticale externe du lobe thymique + enclenchent leur processus de réarrangement chromosomique en même temps - Stade double positif : - Thymocytes expriment à la fois CD4 et CD8 - Possèdent un TCR opérationnel avec complexe CD3 dc peuvent reconnaître - Doubles positifs interagissent avec les cellules épithéliales thymiques TEC corticales - Stade simple positif : - À la jonction cortico-médullaire - CD4 ou CD8 - Interagissent dans la médulla avec les cellules dendritiques, les macrophages, les TEC médullaires - Thymocyte mature et éduqué mais naïf car pas rencontré d’Ag exogène - La sélection thymique se base sur les TCR Éducation des LT aux allèles HLA : - Thymocyte DP interagit avec TEC corticales, qui expriment molécules de classe I et II - Sélection positive = restriction synergique : - Si TCR ne reconnaît ni HLA I ni HLA II → mort par négligence - Si TCR reconnaît berges d’une molécule de classe I → devient SP CD8 - Si TCR reconnaît berges d’une molécule de classe II → devient SP CD4 - Sélection négative = tolérance centrale - Thymocyte simple positif CD4 ou CD8 - Éducation centrale limite les réactions auto-immunes - TCR interagit avec CD, TEC médullaires, macrophages - Si trop forte affinité → mort du thymocyte car trop auto-réactif - Si affinité normale → survie Le tout dure environ 3 semaines Gène codant pour la protéine R-auto-immune-regulator :  - Permet la transcription de pratiquement toutes les protéines du soi - Permet d’éduquer le LT à toutes les protéines Répertoire T d’un individu : - Répertoire amputé, restreint aux molécules HLA de l’individu et spécifique - Pour un LT donné, séquence du TCR ne change jamais +++ Pool des lymphocytes T du compartiment périphérique : - On a 10 000 à 100 000 LT avec un même TCR - LT périphériques - = ens des LT comprenant de nombreuses sous-populations T ayant des fonctions propres et parfois des molécules membranaires caractéristiques - LT conventionnels (TCR alpha beta) - LT CD4 ou CD8 - Majoritaires - CD3 : 60-65% - CD4 : 40-45% - CD8 : 20-25% - Autres LT (TCR gamma delta) - NKT